BRUKINSA 80 MG KEMÉNY KAPSZULA

zanubrutinib

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Interakciók listája

271

Felvétel az interakciók közé

Kölcsönhatások a következőkkel

Élelmiszer

Növények

Étrend-kiegészítők

Szokások

Korlátozások

Vese

Hepatikus

Terhesség

Szoptatás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

BRUKINSA 80 MG KEMÉNY KAPSZULA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

BeOne Medicines Ireland Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 11. 24.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - BRUKINSA 80 MG

Javallatok

A BRUKINSA monoterápiában Waldenström-féle macroglobulinaemiában (WM) szenvedő, legalább egy korábbi kezelésen átesett felnőtt betegek kezelésére, vagy kemoimmunterápiára alkalmatlan betegek első vonalbeli kezelésére javallt.

A BRUKINSA monoterápiaként marginális zóna lymphomában (MZL) szenvedő, legalább egy korábbi anti-CD20-alapú kezelésen átesett felnőtt betegek kezelésére szolgál.

A BRUKINSA monoterápiaként krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt.

A BRUKINSA obinutuzumabbal kombinációban olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik refrakter vagy relabáló follicularis lymphomában (FL) szenvednek, és legalább két korábbi szisztémás terápiában részesültek.

Adagolás

Az ezzel a gyógyszerrel történő kezelést egy olyan orvosnak kell elindítania és felügyelnie, aki jártas a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.

Adagolás

A zanubrutinib ajánlott napi teljes adagja 320 mg. A napi dózist vagy napi egyszer kell bevenni

(négy 80 mg-os kapszula), vagy két 160 mg-os dózisra elosztva, napi kétszer (két 80 mg-os kapszula). A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

BRUKINSA obinutuzumabbal kombinálva

A zanubrutinibet az obinutuzumab infúzió előtt kell alkalmazni. Az ajánlott adag 1000 mg obinutuzumab intravénásan az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján, valamint a 2–6. ciklustól kezdve minden 28 napos ciklus 1. napján. Az orvos megítélése szerint az obinutuzumab az 1. ciklus 1. napján adott 1000 mg helyett adható úgy, hogy 100 mg az 1. ciklus 1. napján és 900 mg az 1. ciklus 2. napján. Az obinutuzumab fenntartó kezelés (egy infúzió kéthavonta legfeljebb két éven keresztül) írható elő.

További adagolási információkért, beleértve az egyes infúziók előtti premedikációt, olvassa el az obinutuzumab alkalmazási előírását.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatás esetén a zanubrutinib adagjának javasolt módosítását az 1. táblázat tartalmazza.

táblázat: Javasolt dózismódosítás mellékhatások esetén

Mellékhatás	Mellékhatáselőfordulása	A dózis módosítása(kezdő adag: naponta egyszer 320 mg vagynaponta kétszer 160 mg)
≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás≥3. fokozatú lázas neutropenia3. fokozatú thrombocytopenia jelentős vérzéssel4. fokozatú neutropenia (amely több mint 10 egymást követő napon át tart)4. fokozatú thrombocytopenia (amely több mint 10 egymást követő napon át tart)	Első	Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi egyszeri 320 mg-os adaggal vagy napi kétszeri 160 mg-os adaggal.
	Második	Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi egyszeri 160 mg-os adaggal vagy napikétszeri 80 mg-os adaggal.
	Harmadik	Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napiegyszeri 80 mg-os adaggal
	Negyedik	Állítsa le a BRUKINSA-kezelést.

Az aszimptomatikus lymphocytosis nem tekintendő mellékhatásnak: ezek a betegek folytassák a BRUKINSA szedését.

Az obinutuzumab mellékhatások miatti dózismódosításával kapcsolatban lásd az obinutuzumab alkalmazási előírását.

Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott kezelések esetén

A CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó dózismódosítást a 2. táblázat mutatja (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont):

táblázat: Ajánlott dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

CYP3A	Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer	Ajánlott adag
Inhibíció	Erős CYP3A-inhibitor (például pozakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin,indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir)	80 mg naponta egyszer

CYP3A	Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer	Ajánlott adag
	Közepesen erős CYP3A-inhibitor (például eritromicin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron,flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grépfrútlé, keserűnarancs)	160 mg naponta egyszer vagy 80 mg naponta kétszer
Indukció	Erős CYP3A-induktor (például karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű)Közepesen erős CYP3A-induktor (például bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin)	Kerülje az együttes alkalmazást. Fontolja meg más gyógyszer alkalmazását, amely kevésbé indukálja aCYP3A enzimet.

Kihagyott dózis:

Kétszeres adagot nem szabad bevenni egy kihagyott adag pótlására. Ha egy adott időpontra kijelölt adag kimarad, a következő adagot a következő előírt időpontban kell bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél (≥65 év) nincs szükség speciális dózismódosításra.

Vesekárosodás

Enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥30 ml/perc, Cockcroft–Gault-féle becslés szerint) nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegekről (n=12) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl <30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket kezeltek a BRUKINSA klinikai vizsgálataiban. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) betegek számára a BRUKINSA ajánlott dózisa naponta kétszer 80 mg szájon át. A BRUKINSA biztonságosságát súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezeket a betegeket szorosan kell monitorozni a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A BRUKINSA biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

A BRUKINSA-t szájon át kell bevenni. A kemény kapszulát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kapszulát egészben, vízzel kell bevenniük, és azt nem szabad kinyitni, eltörni, illetve összerágni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Haemorrhagia

Súlyos és halálos kimenetelű vérzéses események fordultak elő olyan betegeknél, akiket BRUKINSA-val kezeltek. A betegeknél 3. vagy annál súlyosabb fokozatú vérzéses eseményekről számoltak be, ideértve az intracranialis és gastrointestinalis vérzést, haematuriát és haemothoraxot is (lásd 4.8 pont). A hematológiai rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegeknél bármely fokozatú vérzés előfordult, beleértve a purpurát és a petechiát is. A vérzéses események mechanizmusa nem teljesen ismert.

A BRUKINSA növelheti a vérzés kockázatát azoknál a betegeknél, akik thrombocytagátló vagy antikoaguláns kezelést kapnak, így ezeket a betegeket monitorozni kell a vérzés jeleinek észlelése érdekében. A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások esetén dózismódosításra lehet szükség az ajánlott módon (lásd 4.2 pont). Warfarin vagy más K-vitamin-antagonista nem alkalmazható együtt a BRUKINSA-val. A betegeket monitorozni kell a vérzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, valamint a teljes vérképet is ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a BRUKINSA-val együtt alkalmazott antikoaguláns vagy thrombocytagátló kezelés előnyeit és kockázatait. Mérlegelni kell a zanubrutinib 3-7 napig tartó felfüggesztésének előny/kockázat arányát a műtét előtt és után, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően.

Fertőzések

Halálos és nem halálos kimenetelű fertőzések (ideértve a bakteriális, vírusos, gombás fertőzéseket vagy a szepszist), opportunista fertőzések (pl. herpeszvírus-, cryptococcus-, aspergillus- és Pneumocystis jiroveci fertőzés) fordultak elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél. A betegeknél 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzések fordultak elő (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzés a pneumonia volt. Előfordultak a hepatitisz-B-vírus (HBV) reaktivációja miatti fertőzések is. A BRUKINSA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a betegek szerológiai HBV-státuszát. A pozitív HBV-teszteredménnyel vagy pozitív hepatitisz-B-szerológiával rendelkező betegeknek a kezelés elkezdése előtt hepatológus szakorvos felkeresése ajánlott. A betegeket az egészségügyi irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni a hepatitisz-B-reaktiváció megelőzése érdekében. A szakmai irányelveknek megfelelően meg kell fontolni a profilaxist azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a fertőzés kockázata. A betegeket monitorozni kell a fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő kezelésben kell őket részesíteni.

Cytopenia

Laboratóriumi mérések alapján meghatározott 3. vagy 4. fokozatú cytopeniát, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és az anaemiát, jelentettek a BRUKINSA-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt havonta ellenőrizni kell a teljes vérképet (lásd 4.2 pont).

Második primer malignus daganat

Második primer malignus daganat, ideértve a nem bőreredetű karcinómát is, fordult elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél. A leggyakoribb második primer malignus daganat a bőrrák (bazálsejtes karcinóma és a bőr laphámsejtes karcinómája) volt. Javasolni kell a betegeknek a nap elleni védekezést.

Pitvarfibrilláció és pitvarlebegés

Pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél, különösen cardialis kockázati tényezőkkel rendelkező, hipertóniában, akut fertőzésben szenvedő és idős (≥65 éves) betegeknél. A betegnél figyelni kell a pitvarfibrilláció és a pitvarlebegés esetleges jeleit és tüneteit, és szükség szerint kezelni kell azokat.

Tumorlízis-szindróma

A zanubrutinib-monoterápia kapcsán nem gyakran számoltak be tumorlízis-szindrómáról különösen olyan betegeknél jelentették, akiket krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) miatt kezeltek (lásd

4.8 pont). Értékelni kell a releváns kockázatokat (pl. nagy tumorterhelés vagy a vér húgysavszintje), és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. A betegeket szorosan monitorozni kell, és megfelelő módon kell kezelni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BRUKINSA-kezelés alatt (lásd 4.6 pont).

A BRUKINSA nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

271

Felvétel az interakciók közé

A zanubrutinibet elsősorban a citokróm P450 3A (CYP3A) enzim metabolizálja. A zanubrutinib plazmakoncentrációját esetlegesen növelő szerek

A BRUKINSA és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek erősen vagy közepes mértékben gátolják a CYP3A enzimet, növelheti a zanubrutinib-expozíciót.

Erős CYP3A-inhibitorok

Egészséges önkénteseknél az itrakonazol (erős CYP3A-inhibitor) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-értékét 2,6-szeresére, az AUC-t pedig 3,8-szeresére növelte. A vorikonazol és a klaritromicin (erős CYP3A-inhibitorok) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedők esetében 3,30-szorosára, illetve 1,92-szorosára növelte a zanubrutinib-expozíciót a dózisnormalizált AUC0-24h tükrében, illetve 3,29-szorosára, illetve 2,01-szorosára a Cmax tükrében.

Ha erős CYP3A-inhibitort (például vorikonazolt, ketokonazolt, itrakonazolt, klaritromicint, indinavirt, lopinavirt, ritonavirt, telaprevirt) kell alkalmazni, az inhibitor alkalmazásának időtartamára csökkentse a BRUKINSA adagját 80 mg-ra (egy kapszula). Szorosan monitorozni kell a beteget a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást

(lásd 4.2 pont).

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok

A flukonazol és a diltiazem (közepesen erős CYP3A-inhibitorok) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedők esetében 1,88-szorosára, illetve 1,62-szorosára növelte a zanubrutinib-expozíciót a dózisnormalizált AUC0-24h tükrében, illetve 1,81-szorosára, illetve 1,62-szorosára a Cmax tükrében.

Ha közepesen erős CYP3A-inhibitor (például eritromicin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grépfrútlé, keserűnarancs) alkalmazása szükséges, az inhibitor alkalmazásának időtartamára csökkenteni kell a BRUKINSA adagját 160 mg-ra

(két kapszula). Szorosan monitorozni kell a beteget a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást (lásd 4.2 pont).

Gyenge CYP3A-inhibitorok

Az éhomi szimulációk azt jelzik, hogy a gyenge CYP3A-inhibitorok (például ciklosporin és fluvoxamin) <1,5-szeresére növelhetik a zanubrutinib AUC-értékét. Gyenge inhibitorral való együttes alkalmazáskor nincs szükség dózismódosításra. Szorosan monitorozni kell a betegeket a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást.

A zanubrutinib plazmakoncentrációját esetlegesen csökkentő szerek

A zanubrutinib és erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása csökkentheti a zanubrutinib plazmakoncentrációját.

CYP3A-induktorok

A rifampicin (erős CYP3A-induktor) többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-értékét 92%-kal, az AUC-t pedig 93%-kal csökkentette egészséges alanyoknál. A rifabutin (közepesen erős CYP3A-induktor) többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-

értékét 48%-kal, az AUC-t pedig 44%-kal csökkentette egészséges alanyoknál. A zanubrutinib és az erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2. pont). A gyenge CYP3A-induktorok elővigyázatossággal alkalmazhatók a BRUKINSA-kezelés alatt.

Gyomorsavcsökkentő szerek

Gyomorsavcsökkentő szerekkel (protonpumpagátlók, H2-receptor-antagonisták) történő egyidejű alkalmazás esetén nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanubrutinib farmakokinetikájában.

Gyógyszerek, amelyeknek a plazmakoncentrációját a zanubrutinib megváltoztathatja

A zanubrutinib a CYP3A és CYP2C19 gyenge induktora. A zanubrutinib egyidejű alkalmazása csökkentheti ezeknek a szubsztrát gyógyszereknek a plazmakoncentrációját.

CYP3A-szubsztrátok

A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a midazolám (CYP3A-szubsztrát)

Cmax-értékét 30%-kal, az AUC-t pedig 47%-kal csökkentette. Azokat a szűk terápiás indexű gyógyszereket, amelyeket a CYP3A metabolizál (például alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a zanubrutinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaexpozícióját.

CYP2C19-szubsztrátok

A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát)

Cmax-értékét 20%-kal, az AUC-t pedig 36%-kal csökkentette. Azokat a szűk terápiás indexű gyógyszereket, amelyeket a CYP2C19 metabolizál (például az S-mefenitoin), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a zanubrutinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaexpozícióját.

Egyidejű alkalmazás más transzporter-szubsztrátokkal/-inhibitorokkal

A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a digoxin (P-gp-szubsztrát)

Cmax-értékét 34%-kal, az AUC-t pedig 11%-kal növelte. Klinikailag szignifikáns különbséget nem figyeltek meg a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) farmakokinetikájában a zanubrutinibbel történő egyidejű alkalmazás esetén.

A szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok (például digoxin) szájon át történő egyidejű alkalmazását elővigyázatosan kell végezni, mivel a zanubrutinib növelheti ezek koncentrációját.

Terhesség

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél

Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a BRUKINSA magzati károsodást okozhat terhes nőknél történő alkalmazás esetén (lásd 5.3 pont). A BRUKINSA szedése alatt, valamint a kezelés befejezése után 1 hónapig a nőknek kerülniük kell a teherbe esést. Ezért a fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BRUKINSA-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után 1 hónapig. Jelenleg nem ismert, hogy a zanubrutinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek barrier típusú fogamzásgátlást is alkalmazniuk kell. Terhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nők esetében a terápia megkezdése előtt.

Terhesség

A BRUKINSA-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni. A zanubrutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a zanubrutinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe; nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A BRUKINSA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Patkányoknál nem figyeltek meg sem a hím, sem a nőstény termékenységre gyakorolt hatást, de megfigyelték a sperma morfológiai rendellenességeit és a posztimplantációs veszteség növekedését 300 mg/ttkg/nap adagnál (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A BRUKINSA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A BRUKINSA-kezelésben részesülő betegek némelyikénél fáradtságról, szédülésről és astheniáról számoltak be, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Zanubrutinib-monoterápia

A zanubrutinib-monoterápia leggyakrabban előforduló mellékhatásai (≥20%) a következők voltak: felső légúti fertőzés^§ (36%), véraláfutás^§ (32%)^§, haemorrhagia/haematoma^§ (30%), neutropenia^§ (30%), csont- és izomrendszeri fájdalom^§ (27%), bőrkiütés^§ (25%), pneumonia^§ (24%), hasmenés

(21%) és köhögés^§ (21%) (3. táblázat).

A zanubrutinib-monoterápia leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatásai (>3%) a következők voltak: neutropenia^§ (21%), pneumonia^§ (14%), hypertensio^§ (8%),thrombocytopenia^§ (6%), anaemia (6%) és haemorhagia/hematoma^§ (4%).

Az 1550, zanubrutinibbel kezelt beteg 4,8%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia^§ (2,6%) volt. A betegek 5,0%-ánál merült fel dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás.

Zanubrutinib obinutuzumabbal kombinálva

Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib leggyakrabban előforduló mellékhatásai (≥20%) a thrombocytopenia^§ (37%), a neutropenia^§ (31%) és a fáradtság^§ (27%) voltak (4. táblázat).

Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú (>3%) mellékhatásai a neutropenia^§ (25%), a thrombocytopenia^§ (16%), a pneumonia^§ (15%) és az anaemia (5%) voltak.

Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-kezelésben részesült 143 beteg közül a betegek 4,9%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia^§ (4,2%) volt. A dózis csökkentéséhez vezető mellékhatások a betegek 7,0%-ánál fordultak elő.

A vérlemezkeszám csökkenését^† (laboratóriumi értékek alapján) a zanubrutinibot obinutuzumabbal kombinációban kapó betegek 65%-ánál (bármely fokozat) és 12%-ánál (3. vagy 4. fokozat) figyelték meg, szemben az obinutuzumabbal kezelt betegek 43%-ával (bármely fokozat) és 11%-ával (3. vagy 4. fokozat). A zanubrutinib-monoterápiában részesülő betegek 39%-ánál jelentettek bármely fokozatú, 7,8%-ánál pedig 3. vagy 4. fokozatú vérlemezkeszám-csökkenést.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A zanubrutinib-monoterápia biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban – 34,41 hónap medián expozíciós idő mellett – BRUKINSA-val kezelt 1550, B-sejtes rosszindulatú daganatos betegségben, többek között krónikus lymphocytás leukaemiában (n=938), Waldenström-macroglobulinaemiában (n=249), köpenysejtes lymphomában (n=140), marginális zóna lymphomában (n=93), follicularis lymphomában (n=59) és más típusú B-sejtes rosszindulatú daganatos betegségben (n=71) szenvedő beteg összesített adatain alapul.

Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-alkalmazás biztonságossági profilja 143, obinutuzumab–BRUKINSA kombinációval kezelt, FL-ben szenvedő beteg vizsgálati adatain (ROSEWOOD vizsgálat) alapul, az expozíció medián időtartama 12,35 hónap volt.

A B-sejtes malignus daganat miatt BRUKINSA-monoterápiával vagy BRUKINSA–obinutuzumab kombinációval kezelt betegeknél előforduló mellékhatások felsorolása a 3., illetve 4. táblázatban található, szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.

táblázat: B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások zanubrutinib-monoterápia esetében (n=1550)

MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA kifejezés	Minden súlyossági fokozat*(%)	3.súlyossági fokozatú vagy súlyosabb(%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés^§	nagyon gyakori (36)	2
	pneumonia^§#	nagyon gyakori (24)	14
	pneumonia	nagyon gyakori (15)	8
	alsó légúti fertőzés	gyakori (5)	<1
	húgyúti fertőzés	nagyon gyakori (14)	2
	bronchitis	gyakori (4)	<1
	hepatitisz-B-reaktiváció	nem gyakori (<1)	<1

MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA kifejezés	Minden súlyossági fokozat*(%)	3.súlyossági fokozatú vagy súlyosabb(%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	neutropenia^§	nagyon gyakori (30)	21
	lázas neutropenia	gyakori (2)	2
	thrombocytopenia^§	nagyon gyakori (18)	6
	anaemia^§	nagyon gyakori (16)	6
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	tumorlízis-szindróma^§#	nem gyakori (<1)	<1
Idegrendszeribetegségek és tünetek	szédülés^§	nagyon gyakori (12)	<1
Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek	pitvarfibrilláció és pitvarlebegés	gyakori (5)	2
Érbetegségek éstünetek	véraláfutás^§	nagyon gyakori (32)	<1
	zúzódás	nagyon gyakori (20)	0
	petechia	gyakori (7)	<1
	purpura	gyakori (5)	<1
	ecchymosis	gyakori (3)	<1
	haemorrhagia/haematoma^§ #	nagyon gyakori (30)	4
	haematuria	nagyon gyakori (11)	<1
	orrvérzés	gyakori (8)	<1
	gastrointestinalis haemorrhagia	nem gyakori (<1)	<1
	hypertensio^§	nagyon gyakori (17)	8
Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalisbetegségek és tünetek	köhögés^§	nagyon gyakori (21)	<1
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés	nagyon gyakori (21)	2
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés	nagyon gyakori (14)	<1
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés^§	nagyon gyakori (25)	<1
	pruritus	gyakori (8)	<1
	generalizált exfoliativ dermatitis	nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei	csont- és izomrendszeri fájdalom^§	nagyon gyakori (27)	2
	arthralgia	nagyon gyakori (15)	<1
	hátfájás	nagyon gyakori (12)	<1
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság^§	nagyon gyakori (18)	1
	fáradtság	nagyon gyakori (14)	1
	asthenia	gyakori (4)	<1
	perifériás ödéma	gyakori (9)	<1
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei†	csökkent neutrofilszám ^†±	nagyon gyakori (52)	22
	csökkent thrombocytaszám ^†±	nagyon gyakori (39)	8
	csökkent hemoglobinszint ^†±	nagyon gyakori (26)	4

* A besorolást az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján értékelték.

† Laboratóriumi mérések alapján.

± A százalékos értékek azon betegek számán alapulnak, akiknél mind a kiindulási, mind pedig legalább egy kiindulás utáni értékelés rendelkezésre áll.

§ Több mellékhatás-megnevezést is tartalmaz

# Halálos kimenetelű eseményeket is magában foglal.

táblázat: A zanubrutinib és obinutuzumab kombináció mellékhatásai, amelyekről a ROSEWOOD vizsgálatban (BGB-3111-212), follicularis lymphomában szenvedő betegeknél (n=143) számoltak be

MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA kifejezés
MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA kifejezés	Minden súlyossági fokozat*(%)	3.súlyossági fokozatú vagy súlyosabb(%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés^§	nagyon gyakori (14)	<1
	pneumonia^§#	nagyon gyakori (20)	15
	pneumonia	nagyon gyakori (13)	11
	alsó légúti fertőzés	gyakori (4)	<1
	húgyúti fertőzés	gyakori (10)	2
	bronchitis	gyakori (2)	0
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	thrombocytopenia^§	nagyon gyakori (37)	16
	neutropenia^§	nagyon gyakori (31)	25
	anaemia^§	nagyon gyakori (12)	5
Idegrendszeri betegségekés tünetek	szédülés^§	gyakori (4)	0
Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek	pitvarfibrilláció és pitvarlebegés^§	gyakori (3)	1
Érbetegségek és tünetek	haemorrhagia/haematoma^§	nagyon gyakori (16)	<1
	orrvérzés	gyakori (5)	0
	haematuria	gyakori (<1)	0
	véraláfutás^§	nagyon gyakori (15)	0
	zúzódás	nagyon gyakori (8)	0
	petechia	gyakori (6)	0
	purpura	gyakori (2)	0
	ecchymosis	gyakori (1)	0
	hypertensio^§	gyakori (4)	<1
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés	nagyon gyakori (19)	3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés	nagyon gyakori (13)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	köhögés^§	nagyon gyakori (13)	0
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés^§	nagyon gyakori (10)	0
	pruritus	gyakori (7)	0
	generalizált exfoliativ dermatitis	nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	csont- és izomrendszeri fájdalom^§	nagyon gyakori (18)	2
	hátfájás	nagyon gyakori (11)	<1
	arthralgia	gyakori (4)	0
	fáradtság^§	nagyon gyakori (27)	1

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	nagyon gyakori (15)	0
	asthenia	gyakori (12)	<1
	perifériás ödéma	gyakori (2)	0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei†±	csökkent thrombocytaszám ^†±	nagyon gyakori (65)	12
	csökkent neutrofilszám ^†±	nagyon gyakori (48)	18
	csökkent hemoglobinszint†±	nagyon gyakori (31)	<1

† Laboratóriumi mérések alapján.

§ Több mellékhatás-megnevezést is tartalmaz

# Halálos kimenetelű eseményeket is magában foglal.

± A százalékos értékek azon betegek számán alapulnak, akiknél mind a kiindulási, mind pedig legalább egy kiindulás utáni értékelés rendelkezésre áll.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A BRUKINSA-monoterápiával kezelt 1550 beteg 61,3%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága kicsit magasabb volt az idős, zanubrutinib-kezelésben részesülő betegek körében (a 65 éves vagy annál idősebb betegek 69,6%-a, szemben a 65 év alatti betegek 62,7%-ával). Nem figyeltek meg klinikailag fontos biztonságossági különbséget a 65 évnél idősebb és fiatalabb betegek között.

Az obinutuzumabbal kombinált BRUKINSA-val kezelt 143 beteg 42,0%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások előfordulása kissé magasabb volt az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-kezelésben részesülő idős betegek körében (a ≥65 éves betegek 70,0%-a, szemben a <65 éves betegek 62,7%-ával). A ≥65 éves és a fiatalabb betegek között nem észleltek klinikailag releváns biztonságossági különbséget.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A BRUKINSA-nak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akiknél túladagolás jelentkezik, szoros megfigyelés alá kell vonni, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani.

Farmakológiai tulajdonságok - BRUKINSA 80 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Bruton-féle tirozin-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL03.

Hatásmechanizmus

A zanubrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) inhibitora. A zanubrutinib kovalens kötést képez a BTK aktív helyén lévő ciszteinmaradvánnyal, ami gátolja a BTK aktivitását. A BTK a B-sejt-antigén-receptor (B-cell antigen receptor, BCR) és a citokinreceptor útvonal jelátviteli molekulája. A B-

sejtekben a BTK-jelátvitel eredményeként aktiválódnak a B-sejtek proliferációjához, cseréjéhez, kemotaxisához és adhéziójához szükséges útvonalak.

Farmakodinámiás hatások

BTK-okkupancia a PBMC-kben és a nyirokcsomó-biopsziákban

A perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) a medián BTK-okkupancia dinamikus egyensúlyi állapotban 100%-os volt 24 óra alatt, 320 mg-os teljes napi adag mellett, B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedő betegek esetén. A nyirokcsomókban a medián BTK-okkupancia dinamikus egyensúlyi állapotban 94–100%-os volt az ajánlott adag alkalmazását követően.

A QT/QTc-intervallumra és a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás

Az ajánlott adagok mellett (napi egyszer 320 mg vagy napi kétszer 160 mg) a QTc-intervallumra nézve nem volt klinikailag jelentős hatás. Az ajánlott maximális zanubrutinib-dózis 1,5-szeresének (480 mg) egyszeri adagja nem növelte meg a QT-intervallumot klinikai szempontból releváns mértékben (azaz ≥10 ms-mal).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Waldenström-macroglobulinaemiában (WM) szenvedő betegek

A BRUKINSA biztonságosságát és hatásosságát WM-ben egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték, összehasonlítva a zanubrutinibet és az ibrutinibet (ASPEN-vizsgálat, BGB-3111-302) olyan betegeknél, akik még nem kaptak BTK-inhibitort. A részvételre alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak; relabáló/refrakter WM klinikai és egyértelmű szövettani diagnózisával rendelkeztek, vagy terápianaivak voltak, amikor kezelőorvosuk úgy ítélte meg, hogy nem alkalmasak a standard kemoimmunterápiás kezelésekre. A betegeknek legalább egy kezelési kritériumnak meg kellett felelniük a Waldenström-macroglobulinaemiáról szóló hetedik nemzetközi workshop (International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) konszenzus kritériumaiból, és betegségük felmérhető kellett legyen, ami definíció szerint 0,5 g/dl-nél nagyobb szérum-IgM-szintet jelentett. A MYD88 mutációval rendelkező betegeket (MYD88^MUT)

az 1. kohorszba (N = 201) sorolták, és 1:1 arányban randomizálták, hogy napi kétszer 160 mg zanubrutinibet (A kar) vagy napi egyszer 420 mg ibrutinibet (B kar) kapjanak a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A génszekvenálás során kimutatott, MYD88 vad típusú mutációval (MYD88 wildtype, MYD88^WT) rendelkező alanyok (a bevont alanyok körülbelül 10%-ánál fordul elő), a 2. kohorszba (N = 28) kerültek, és napi kétszer 160 mg zanubrutinibet kaptak egy harmadik, nem randomizált vizsgálati karon (C kar).

Az 1. kohorszban (MYD88^MUT) a medián életkor 70 év (tartomány: 38–90 év) volt, az ibrutinibbal kezelt betegek 71%-a, a zanubrutinibbal kezelt betegeknek pedig a 60%-a 65 évnél idősebb volt. A betegek 33%-a a zanubrutinib-karon és 22%-a az ibrutinib-karon >75 éves volt, 67%-uk férfi és 91%-uk fehér bőrű. A vizsgálatba való belépéskor az ibrutinib-karon lévő betegek 44%-a és a zanubrutinib-karon lévő betegek 46%-a a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerint magas pontszámmal rendelkezett. Százhatvannégy betegnél relabáló vagy refrakter betegség állt fenn; a korábbi terápiák medián száma 1 (tartomány: 1–8) volt.

Az elsődleges végpont a komplett válasz (complete response, CR) vagy a nagyon jó részleges válasz (very good partial response, VGPR) aránya volt, amelyet egy független vizsgálóbizottság (independent review committee, IRC) értékelt, a válaszkritériumok adaptálásával, amelyeket a hatodik IWWM-en frissítettek. Az 1. kohorsz másodlagos végpontjai tartalmazzák az erős választ mutatók arányát (major response rate, MRR), a válasz időtartamát, a CR vagy VGPR arányát a vizsgáló meghatározása szerint, és a progressziómentes túlélést (progression free survival, PFS).

A VGPR vagy CR arány mint elsődleges végpont szuperioritását először a relabáló/refrakter elemzési halmazban kellett megvizsgálni, és csak azután az ITT elemzési halmazban. Az utánkövetés medián időtartama 19,4 hónap volt. A relabáló/refrakter betegeknél 19,8% ért el VGPR-t vagy CR-t az ibrutinib-karon, és 28,9% a zanubrutinib-karon. Az elsődleges hatásossági végpont a relabáló/refrakter elemzési halmazban nem volt szignifikáns (kétoldalas p = 0,1160). Az 5. táblázat összefoglalja az IRC által kiértékelt válaszokat a relabáló/refrakter és az ITT elemzési halmazban. Válaszokat a zanubrutinib esetében alcsoporttól függetlenül megfigyeltek, ideértve az MYD88^WT betegeket is

(2. kohorsz), akiknél a VGPR vagy CR arány 26,9% volt, az MRR pedig 50%.

táblázat: A kezelésre adott válasz elsődleges elemzése a független vizsgálóbizottság által (ASPEN-vizsgálat)

Válasz	Relabáló/refrakter		ITT
Válasz	Ibrutinibn = 81	Zanubrutinibn = 83	Ibrutinibn = 99	Zanubrutinibn = 102
Medián utánkövetési idő, hónap (tartomány)	18,79(0,5–30,0)	18,73(0,4–28,7)	19,38(0,5–31,1)	19,47(0,4–31,2)
CR	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
VGPR	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
PR	49 (60,5)	41 (49,4)	58 (58,6)	50 (49,0)
VGPR vagy CR arány, n(%)	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
95%-os CI ^a	(11,7–30,1)	(19,5–39,9)	(12,0–28,3)	(19,9–38,2)
Kockázati különbség (%) ^b	10,7		10,2
95%-os CI ^a	(-2,5–23,9)		(-1,5–22,0)
p-érték^c	0,1160
MRR (részleges válasz[partial response, PR] vagy jobb), n (%)	65 (80,2)	65 (78,3)	77 (77,8)	79 (77,5)
95%-os CI ^a	(69,9–88,3)	(67,9–86,6)	(68,3–85,5)	(68,1–85,1)
Kockázati különbség (%) ^b	-3,5		-0,5
95%-os CI	(-16,0–9,0)		(-12,2–11,1)
Erős válasz időtartama
Eseménymentesség aránya % (95%-os CI)^d18 hónapnál	85,6(73,1–92,6)	87,0(72,5–94,1)	87,9(77,0–93,8)	85,2(71,7–92,6)

A százalékok az n-en alapulnak.

a Kétoldalas Clopper–Pearson-féle 95%-os konfidenciaintervallum.

b A Mantel–Haenszel-féle gyakori kockázati különbség a – normál közelítés és a Sato-féle standard hiba alapján – kiszámított 95%-os konfidenciaintervallummal. A számításhoz a rétegzést IRT (a CXCR4 WT és ismeretlen [unknown, UNK] rétegek együttesen) és korcsoport (≤65 és> 65) szerint végezték. Az ibrutinib a referenciacsoport.

c Az IRT (a CXCR4 WT és UNK rétegek kombinációja) és korcsoport (≤65 és> 65) rétegző tényezők alapján stratifikált CMH-teszt alapján

dAz eseménymentességi arányt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, Greenwood-képlet segítségével becsült 95%-os konfidenciaintervallummal.

A frissített adatzárási adatok alapján a progressziómentes túlélés eseménymentességi aránya a vizsgáló értékelése szerint 30 hónapnál: ibrutinib 77,6% vs. zanubrutinib 84,9%, a becsült teljes relatív hazárd (HR) értéke 0,734 (95%-os CI: 0,380–1,415) volt.

Marginális zóna lymphomában (MZL) szenvedő betegek

A zanubrutinib hatásosságát egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú vizsgálatban értékelték 68, MZL-ben szenvedő betegnél, akik legalább egy korábbi anti-CD20-alapú kezelést kaptak (MAGNOLIA vizsgálat, BGB-3111-214). Huszonhat (38,2%) betegnek extranodalis MZL-je, 26-nak (38,2%) nodalis MZL-je, 12-nek (17,6%) splenicus MZL-je volt, és 4 (6%) betegnél az altípus ismeretlen volt. A zanubrutinibet szájon át adták naponta kétszer 160 mg-os dózisban a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A betegek medián életkora 70 év

(tartomány: 37–95 év) volt, és 53%-uk férfi volt. A kezdeti diagnózis óta eltelt medián időtartam 61,5 hónap (tartomány: 2,0 és 353,6 között) volt. A korábbi kezelések medián száma 2 (tartomány: 1 és 6 között) volt: a betegek 27,9%-a legalább 3 szisztémás terápiás vonalban részesült; a betegek 98,5%-a (n=67) kapott korábban rituximab-alapú kemoterápiát, és 85,3%-a (n=58) kapott korábban

alkilezőszerrel végzett kezelést; a betegek 5,9%-a (n=4) részesült korábban őssejt-transzplantációban. Hatvanhárom (92,6%) beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Huszonkét (32,4%) betegnek a vizsgálatba való belépésekor refrakter betegsége volt. A tumorválasz megfelelt a 2014-es Lugano-osztályozásnak, és az elsődleges hatásossági végpont a független vizsgálóbizottság (IRC) által értékelt teljes válaszarány volt (6. táblázat).

táblázat: A független vizsgálóbizottság által értékelt hatásossági eredmények MZL-ben szenvedő betegeknél (MAGNOLIA vizsgálat)

	BGB-3111-214-es vizsgálat (n=66)a
ORR (95%-os CI)	68% (55,6; 79,1)
CR	26%
PR	42%
Medián DoR, hónap (95%-os CI)	NE (25,0, NE)
DoR, eseménymentesség aránya^b 24 hónap múlva,% (95%-os CI)	72,9 (54,4, 84,9)
A vizsgálat utánkövetésének medián időtartama, hónap (min, max)	28,04 (1,64, 32,89)

aA BGB-3111-214-es vizsgálatban két beteg nem volt értékelhető hatásosság tekintetében, mivel az MZL diffúz nagy B-sejtes lymphomává alakulását központilag megerősítették.

bAz eseménymentességi arányt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, Greenwood-képlet segítségével becsült 95%-os konfidenciaintervallummal.

ORR: teljes válaszarány, CR: teljes válasz, PR: részleges válasz, DoR: válasz időtartama, CI: konfidenciaintervallum, NE: nem becsülhető.

A BGB-3111-214-es vizsgálatban a válaszadásig eltelt medián idő 2,79 hónap (tartomány: 1,7 és 11,1 hónap között) volt. A vizsgálat 28,04 hónapos medián utánkövetési ideje után (tartomány: 1,64–32,89 hónap) az IRC értékelése szerint a válasz medián időtartamát (DoR) nem érték el (95% CI 25,0 hónap – NE), és a kezdeti válasz után 24 hónappal a válaszadók becsült 72,9%-a (95% CI 54,4–84,9) volt eseménymentes.

A megfigyelt teljes válaszarányok hasonlóak voltak az egyes MZL-altípusokban (extranodalis, nodalis és splenicus).

Krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő betegek

A BRUKINSA hatásosságát CLL-ben szenvedő betegeknél két randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték.

SEQUOIA vizsgálat (BGB-3111-304): Egy nemzetközi, III fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat a zanubrutinib és a bendamusztin–rituximab (BR) összehasonlítására, előzetesen nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek körében

A SEQUOIA vizsgálat (BGB-3111-304) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat, amely a zanubrutinib-monoterápiát és a bendamusztin–rituximab kombinációt vizsgálja 479, korábban kezeletlen, 17p deléció (del(17p)) nélküli CLL-ben szenvedő betegnél (A és B kar; 1. kohorsz). A C kar (2. kohorsz) a zanubrutinib-monoterápia egykarú, multicentrikus vizsgálata 110, korábban kezeletlen, központilag igazolt del(17p)-vel rendelkező CLL-es betegnél.

Mindkét kohorszba 65 éves vagy idősebb, valamint 18 és 65 év közötti betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak a fludarabin–ciklofoszfamid–rituximab (FCR) kemoimmunterápiára.

Az 1. kohorsz A (zanubrutinib) és B (BR) karja között a demográfiai és kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak. Mindkét karon a medián életkor 70,0 év volt, a ≥75 éves betegek aránya az A karon valamivel magasabb volt (26,1%), mint a B karon (22,3%), és az A karon valamivel alacsonyabb volt a 65–75 éves betegek aránya (55,2%), mint a B karon (58,4%). Az 1. kohorszban a betegek 92,7%-ának volt 0 vagy 1 ECOG-teljesítménystátusza (93,7% az A karon és 91,6% a B karon) a kiinduláskor. A 2. kohorszban (C kar, zanubrutinib) a betegek 87,3%-ának volt 0 vagy 1 az ECOG-teljesítménystátusza a kiindulásnál.

A demográfiai és kiindulási jellemzők általában hasonlóak voltak az 1. kohorszban az A kar (zanubrutinib) és a 2. kohorszban a C kar (zanubrutinib) között.

Az 1. kohorszban a randomizálást életkor (<65 év vs. ≥65 év), Binet-stádium (C versus A vagy B), immunglobulin variábilis régió nehézlánc (IGHV) mutációs státusz (mutált vs. nem mutált) és földrajzi régió (Észak-Amerika versus Európa versus Ázsia és a Csendes-óceáni térség) szerint rétegezték. Összesen 479 beteget randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] elemzési halmaz): 241-et folyamatos zanubrutinib-monoterápiára, 238-at pedig 6 ciklus bendamusztin–rituximabbal (BR) végzett terápiára.

Az 1. kohorszban a zanubrutinib A karján a betegek naponta kétszer 160 mg-ot kaptak a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A B karon a betegek 6 cikluson keresztül minden ciklus első 2 napján 90 mg/m²/nap dózisban bendamusztint kaptak, valamint az

1. ciklusban 375 mg/m², a 2–6. ciklusban pedig 500 mg/m² dózisban rituximabot. Minden egyes kezelési ciklus körülbelül 28 napból állt. A 2. kohorszban (C kar) a betegek a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig naponta kétszer 160 mg zanubrutinibot kaptak.

Az 1. kohorsz esetében az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet egy független központi vizsgálóbizottság (IRC) értékelt. A másodlagos végpontok közé tartozott az IRC-értékelésen alapuló teljes válaszarány.

Az 1. kohorszban a PFS-re nézve az utánkövetés medián időtartama 25,0 hónap volt (tartomány: 0,0–41,4). A 24 hónapos PFS arány 85,5% (95% CI: 80,1, 89,6) volt a zanubrutinib esetében, és 69,5% (95% CI: 62,4, 75,5) a BR esetében. A 2. kohorszban a PFS-utánkövetés medián időtartama

27,9 hónap (tartomány: 1,0–38,8), a 24 hónapos PFS aránya pedig 88,9% (95% CI: 81,3, 93,6) volt. Az IRC által értékelt ORR a 2. kohorszban 90,0% volt (95% CI: 82,8, 94,9). Az IRC értékelése szerint a részleges vagy jobb válaszig eltelt medián idő 2,89 hónap (tartomány: 1,8–14,2) volt az 1. kohorsz és 2,86 hónap (tartomány: 1,9, 13,9) volt a 2. kohorsz zanubrutinib-karán.

Az 1. kohorszra vonatkozó hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be. Az 1. kohorszban a PFS Kaplan–Meier-görbéi mindkét karra vonatkozóan az 1. ábrán láthatók.

táblázat: Hatásossági eredmények a SEQUOIA vizsgálatban

	1. kohorsz*betegek del(17p) nélkül
Végpont	Zanubrutinib(n=241)	Bendamusztin–rituximab(n=238)
Progressziómentes túlélés^†
Események száma, n (%)	36 (14,9)	71 (29,8)
Betegségprogresszió, n (%)	27 (11,2)	59 (24,8)
Halálozás, n (%)	9 (3,7)	12 (5,0)
Medián (95%-os CI), hónap^a	NE (NE, NE)	33,7 (28,1; NE)
Relatív hazárd (95%-os CI)^b	0,42 (0,28; 0,63)
p-érték^c	<0,0001
Teljes válaszarány^† % (95%-os CI)	94,6%(91,0; 97,1)	85.3%(80,1, 89,5)

Teljes válaszarány: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: komplett válasz, CRi: komplett válasz nem teljes vérképzőszervi felépüléssel, nPR: nodularis részleges válasz, PR: részleges válasz, PR-L: részleges válasz lymphocytomával, CI: konfidenciaintervallum, NE: nem becsülhető, a PFS-re nézve a medián utánkövetési idő 25,0 hónap volt (95% CI: 24,6, 25,2).

*ITT elemzési halmaz

†Független központi vizsgálóbizottság által értékelve.

aKaplan–Meier-becslés alapján.

bRétegzett Cox-féle regressziós modell alapján, bendamusztin + rituximab mint referenciacsoport.

cRétegzett log-rank próba alapján.

A PFS 33,5 hónapos medián utánkövetési idővel végzett frissített ad hoc elemzésénél a vizsgáló által értékelt PFS összhangban maradt az elsődleges elemzéssel: a zanubrutinib-karon a BR-karral szemben 0,33 (95% CI: 0,22–0,48, leíró p<0,0001) volt a HR-érték. A medián PFS-t nem érték el a zanubrutinib-karon, míg az 39,2 hónap volt a BR-karon. A randomizálás után 36 hónappal a zanubrutinibbal kezelt betegek 83,6%-át és a BR-rel kezelt betegek 55,1%-át becsülték progressziómentesnek és életben lévőnek. A 35,8 hónapos medián utánkövetési idő mellett a medián OS-t nem érték el egyik kar esetében sem; a 36 hónapos OS-arány becsült értéke 90,9% (95% CI: 86,3–94,0) volt a zanubrutinib-karon, illetve 89,5% (95% CI: 84,2–93,1) a BR-karon.

ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje a SEQUOIA vizsgálat
1. kohorszában (ITT populáció)
  
  ALPINE vizsgálat (BGB-3111-305): A zanubrutinib és az ibrutinib összehasonlító, III fázisú,
  
  randomizált vizsgálata relabáló/refrakter (R/R) CLL-ben szenvedő betegek körében
  
  Az ALPINE vizsgálat (BGB-3111-305) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III fázisú, aktív kontrollos vizsgálat. A vizsgálatba 652, legalább egy korábbi szisztémás terápiát követően relabáló vagy refrakter CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A betegeket randomizálták: vagy
  
  160 mg zanubrutinibet kaptak szájon át naponta kétszer, vagy 420 mg ibrutinibet szájon át naponta egyszer, amit a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytattak.
  
  A randomizálást életkor (<65 év versus ≥65 év), földrajzi régió (Kína versus nem Kína), refrakter státusz (igen vagy nem) és del(17p)/TP53 mutációs státusz (jelen van vagy nincs) szerint rétegezték.
  
  A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között az ITT elemzési halmazban és az első 415 randomizált betegnél.
  
  Az ITT elemzési halmazban a medián életkor 67,0 év volt a zanubrutinib-karon, és 68,0 év volt az ibrutinib-karon. A betegek többségének az ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt mindkét karon (97,9% a zanubrutinib-karon és 96,0% az ibrutinib-karon). Hasonló demográfiai adatokat és kiindulási jellemzőket figyeltek meg az első 415 randomizált betegnél. A korábbi szisztémás kezelési vonalak
  
  medián száma 1,0 a zanubrutinib-karon (tartomány: 1–6) és 1,0 az ibrutinib-karon (tartomány: 1–8) mind az ITT elemzési halmazban, mind az első 415 betegnél. A korábban BTK-gátlóval kezelt betegeket kizárták a 305-ös vizsgálatból: a zanubrutinib korábbi BCL-2-gátló kezelés utáni alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
  
  Az összesen 652 betegből 327-et zanubrutinib-monoterápiára, 325-öt ibrutinib-monoterápiára jelöltek ki. A hatásosság értékelése az ITT populáció első 415 randomizált betegének előre meghatározott időközi elemzésén alapul. Közülük 207-et zanubrutinib-monoterápiára, 208-at ibrutinib-monoterápiára randomizáltak. A hatásossági eredmények a 8. táblázatban szerepelnek.
  
  Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (ORR, definíció szerint részleges vagy annál jobb válasz) volt.
  
  Az ORR előre meghatározott, az első 415 randomizált betegnél végzett időközi elemzésekor a zanubrutinib a protokoll által meghatározott elsődleges végpontban – a vizsgáló által értékelt ORR tekintetében – noninferioritást (egyoldalas p <0,0001) és szuperioritást (kétoldalas p = 0,0006) mutatott az ibrutinibhez képest. Az IRC által meghatározott válasz szintén a zanubrutinib noninferioritását mutatta az ibrutinibhez képest (egyoldalas p <0,0001). Az ORR végső elemzésénél a vizsgáló által értékelt ORR továbbra is magasabb (79,5% versus 71,1%) a zanubrutinib-karon az ibrutinib-karhoz képest (leíró p = 0,0133); az IRC által meghatározott ORR szintén szignifikánsan magasabb volt a zanubrutinib-karon az ibrutinib-karhoz képest, ami szuperioritást bizonyít (80,4% versus 72,9%, illetve kétoldalas p = 0,0264).

táblázat: Az ALPINE vizsgálat hatásossági eredményei (az első 415 randomizált beteg előre meghatározott időközi elemzése) a vizsgáló értékelése szerint (a protokollban meghatározott elsődleges végpont) és az IRC értékelése szerint

	Vizsgáló értékelése szerint (protokoll meghatározása szerinti elsődleges végpont)		IRC értékelése szerint
Végpont	Zanubrutinib(n=207)	Ibrutinib(n=208)	Zanubrutinib(n=207)	Ibrutinib(n=208)
Teljes válaszarány (%)^§ n (%)	162 (78,3)	130 (62,5)	158 (76,3)	134 (64,4)
(95%-os CI)	(72,0, 83,7)	(55,5, 69,1)	(69,9, 81,9)	(57,5, 70,9)
Válaszarány-hányados^a (95%-os CI)	1,25 (1,10, 1,41)		1,17 (1,04, 1,33)
Noninferioritás^b	1 oldalas p-érték <0,0001		1 oldalas p-érték <0,0001
Szuperioritás^c	2 oldalas p-érték 0,0006		2 oldalas p-érték 0,0121
Válasz időtartama^d:12 havi eseménymentesség aránya, % (95%-os CI)	89,8(78,1, 95,4)	77,9(64,7, 86,7)	90,3(82,3, 94,8)	78,0(66,1, 86,2)

Teljes válaszarány: CR + CRi + nPR + PR, CR: komplett válasz, CRi: komplett válasz nem teljes vérképzőszervi felépüléssel, nPR: nodularis részleges válasz, PR: részleges válasz, CI: konfidenciaintervallum.

A válasz medián időtartamát a vizsgáló értékelése szerint a zanubrutinib-karon nem érték el a végső elemzéskor; a vizsgálat medián utánkövetési ideje 15,31 hónap (tartomány: 0,1–23,1) volt a zanubrutinib-karon és 15,43 hónap (tartomány: 0,1–26,0) az ibrutinib-karon.

§ Az időközi elemzésnél az ORR noninferioritásának hipotézisvizsgálata csak 415 betegen alapul, egyoldalas 0,005 értékű szignifikanciaszint mellett.

aVálaszarány-hányados: a zanubrutinib-karon elért teljes válaszarány osztva az ibrutinib-karon elérttel (becsült arány).

bRétegzett teszt a nulla, 0,8558 értékű válaszarány-hányadoshoz képest.

cRétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-teszt.

dKaplan–Meier-becslés.

Az ORR időközi elemzése során az első 415 randomizált betegnél a válaszig eltelt idő mediánja – a vizsgáló értékelése szerint – 5,59 hónap (tartomány: 2,7–14,1) volt a zanubrutinib-karon és 5,65 hónap (tartomány: 2,8–16,7) az ibrutinib-karon. Az IRC által értékelt eredmények ezzel konzisztensek voltak (5,55 hónap vs. 5,63 hónap a zanubrutinib- és az ibrutinib-karon). Az ORR végső elemzésénél mind a 652 randomizált beteg esetében a válaszig eltelt idő mediánja változatlan maradt (5,59 hónap vs.

5,65 hónap a vizsgáló által értékelve, illetve 5,52 hónap vs. 5,62 hónap az IRC által értékelve a zanubrutinib- és az ibrutinib-karon).

A del(17p) mutációval rendelkező betegeknél az első 415 randomizált betegnél a vizsgáló által értékelt ORR 83,3% (95% CI 62,5–95,3; 20/24 beteg) volt a zanubrutinib-karon és 53,8% (95% CI 33,4–73,4; 14/26 beteg) az ibrutinib-karon. Az IRC értékelése alapján az ORR 79,2% (95% CI 57,8–92,9;

19/24 beteg) volt a zanubrutinib-karon és 61,5% (95% CI 40,6–79,8; 16/26 beteg) az ibrutinib-karon. Az ORR végső elemzésénél az összes 652 randomizált beteg esetében a vizsgáló által értékelt ORR 86,7% (95% CI 73,2–94,9; 39/45 del(17p) mutációval rendelkező beteg) volt a zanubrutinib-karon és 56,0% (95% CI 41,3–70,0; 28/50 del(17p) mutációval rendelkező beteg) az ibrutinib-karon. Az IRC értékelése alapján az ORR 86,7% (95% CI 73,2–94,9; 39/45 del(17p) mutációval rendelkező beteg) volt a zanubrutinib-karon és 64,0% (95% CI 49,2–77,1; 32/50 del(17p) mutációval rendelkező beteg) az ibrutinib-karon.

Összesen 652 beteg volt a vizsgálatba bevonva a végső PFS-analízis előre meghatározott időpontjában (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 8.). A PFS tekintetében a medián utánkövetési idő 28,1 hónap volt a vizsgáló értékelése szerint, és 30,7 hónap az IRC értékelése szerint. A zanubrutinib mind a vizsgáló, mind az IRC értékelése szerint a PFS-tekintetében szuperiornak bizonyult az ibrutinibhoz képest. A PFS hatásossági eredményeket a 9. táblázat mutatja be, az IRC által értékelt PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét pedig a 2. ábra mutatja be.

táblázat: Az ALPINE vizsgálat hatásossági eredményei (mind a 652 randomizált beteg előre meghatározott végső PFS-elemzése) a vizsgáló és az IRC értékelése szerint (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 8.)

Végpont	Vizsgáló által értékelve		Független értékelés*
	Zanubrutinib(n=327)	Ibrutinib(n=325)	Zanubrutinib(n=327)	Ibrutinib(n=325)
Progressziómentes túlélés
Események, n (%)	87 (26,6)	118 (36,3)	88 (26,9)	120 (36,9)
Relatív hazárd^a (95% CI)	0,65 (0,49, 0,86)		0,65 (0,49, 0,86)
Kétoldalas p-érték^b	0,0024		0,0024

* Független központi vizsgálóbizottság által értékelve.

a Rétegzett Cox-regressziós modell alapján, referenciacsoportként ibrutinibbel.

b Rétegzett log-rank próba alapján.

ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a független központi értékelés

szerint (ITT) (adatzárás dátuma: 2022. augusztus 8.)

cenzorált

Kockázatnak kitett alanyok száma

Hónapok száma a randomizációtól

Progressziómentes túlélés valószínűsége

A del(17p)/TP53 mutációval rendelkező betegeknél a progressziómentes túlélés relatív hazárdja a vizsgáló értékelése szerint 0,53 volt (95% CI 0,31–0,88). Független értékelés alapján a relatív hazárd 0,52 (95% CI 0,30–0,88) (3. ábra).

cenzorált

Kockázatnak kitettt alanyok száma

Hónapok száma a randomizációtól

Progressziómentes túlélés valószínűsége

ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a független központi értékelés szerint del(17p)-vel vagy TP53-mal rendelkező betegeknél (ITT) (adatzárás dátuma: 2022. augusztus 8.)

A 32,8 hónapos becsült medián utánkövetés mellett a medián teljes túlélést egyik karon sem érték el, a betegek 17%-a tapasztalt valamilyen eseményt.

Follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek

A zanubrutinib és obinutuzumab kombináció hatásosságát az obinutuzumabbal szemben a ROSEWOOD vizsgálatban (BGB-3111-212), egy II. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Összesen 217, relabáló (definíció szerint a betegség progressziója a legutóbbi terápia befejezése után) vagy refrakter (definíció szerint a CR vagy PR elérésének sikertelensége a legutóbbi terápia során), 1–3a fokozatú follicularis lymphomában (FL) szenvedő beteget vontak be, akik legalább két korábbi szisztémás terápiában – köztük egy anti-CD20 antitestkezelésben és egy megfelelő alkilezőszer-alapú kombinációs terápiában – részesültek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy 160 mg zanubrutinibot kapjanak szájon át naponta

kétszer – a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig – 1000 mg intravénás obinutuzumabbal kombinálva (A kar) vagy obinutuzumabot önmagában (B kar). Az obinutuzumabot az első ciklus 1., 8. és 15. napján, majd a 2–6. ciklus 1. napján adták. Minden ciklus 28 napos volt. A betegek opcionális obinutuzumab fenntartó kezelést kaptak, minden második ciklusban egy infúziót, legfeljebb 20 adagig.

Az obinutuzumab-karra randomizált betegek kezelést válthattak (cross-over), és kaphatták a zanubrutinib és obinutuzumab kombinációját, amennyiben a betegség progresszív volt, vagy 12 ciklus után nem volt válasz (meghatározás szerint: ha a legjobb válasz a betegség stabilizálódása volt).

A randomizációt a korábbi terápiás vonalak száma (2–3 versus >3), a rituximab-refrakter státusz (igen

versus nem) és a földrajzi régió (Kína versus más országok/régiók) alapján rétegezték.

A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a zanubrutinib kombinációs kar és az obinutuzumab monoterápiás kar között a 217 randomizált beteg esetében. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 31–88 év), 49,8% volt férfi és 64,1% fehér bőrű. A betegek többségének (97,2%) kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt.

Szűréskor a legtöbb beteg az Ann Arbor III. vagy IV. stádiumban volt (179 beteg [82,5%]). Nyolcvannyolc beteg (40,6%) esetében a betegség nagy tumortömegű volt (a meghatározás szerint >1 kiindulási céllaesió volt, amelynek átmérője >5 cm). Százhuszonhárom beteg (56,7%) felelt meg a GELF-kritériumoknak.

A korábbi daganatellenes terápiák medián száma 3 vonal volt (tartomány: 2–11). Mind a 217 beteg részesült >2 korábbi terápiás vonalban, amely tartalmazott rituximab-terápiát (monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva), és a 217 beteg közül 59 beteg (27,2%) részesült >3 korábbi terápiás vonalban. A 217 beteg közül 114 (52,5%) rituximabra refrakter volt (definíció szerint a rituximabra adott válasz elmaradása, vagy progresszió bármely korábbi rituximabot tartalmazó kezelés [monoterápia vagy kemoterápiával kombinált kezelés] során, vagy progresszió az utolsó rituximab-adagot követő 6 hónapon belül, indukciós vagy fenntartó kezelésben). Tizenkét beteg (5,5%) kapott korábban obinutuzumabot.

Az összesen 217 betegből 145 beteget randomizáltak a zanubrutinib kombinációs karra, 72 beteget pedig az obinutuzumab monoterápiás karra. A medián követési időt a 10. táblázat mutatja. A zanubrutinib-expozíció medián időtartama 12,4 hónap volt az adatzárás időpontjában,

2024. december 31-én.

Az obinutuzumab monoterápiás karra randomizált 72 beteg közül 36 beteg tért át (cross-over) a kombinációs kezelésre.

Az elsődleges hatásossági végpont az – NHL Luganói osztályozása alapján a független központi értékelés által meghatározott – teljes válaszarány (definíció szerint részleges válasz vagy teljes válasz) volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (DOR), a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS).

A hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 4. ábra foglalja össze.

táblázat: Hatásossági eredmények a független központi értékelés szerint (ITT) (ROSEWOOD vizsgálat)

	Zanubrutinib + obinutuzumab (N=145)n (%)	Obinutuzumab (N=72)n (%)	Zanubrutinib + obinutuzumab (N=145)n (%)	Obinutuzumab (N=72)n (%)
Adatzárás dátuma	2024. dec. 31.		2022. jún. 25.
Medián utánkövetésiidő (hónap)	36,83	31,52	20,21	20,40
Teljes válaszarány n (%)(95% CI^a)	102 (70,3)(62,2, 77,6)	32 (44,4)(32,7, 56,6)	100 (69,0)(60,8, 76,4)	33 (45,8)(34,0, 58,0)
P-érték^b	0,0003		0,0012
CR	61 (42,1)	14 (19,4)	57 (39,3)	14 (19,4)
PR	41 (28,3)	18 (25,0)	43 (29,7)	19 (26,4)
Válasz időtartama(hónap)
Medián (95% CI)^c	32,9 (19,6, 43,1)	14,0 (9,2, 26,5)	NE (25,3, NE)	14,0 (9,2, 25,1)
Progressziómentestúlélés (hónap)
Medián (95% CI)^c	22,1 (16,1, 34,0)	10,3 (6,5, 13,8)	28,0 (16,1, NE)	10,4 (6,5, 13,8)

Teljes válaszarány: CR + PR, CR: teljes válasz, PR: részleges válasz

a Clopper–Pearson-módszerrel becsült érték.

b Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; rituximab-refrakter státusz, korábbi terápiás vonalak száma és földrajzi régió szerint rétegezve IRT szerint.

c Kaplan–Meier-módszerrel becsült medián érték; Brookmeyer és Crowley módszerével becsült 95%-os CI-k.

d DOR arányok Kaplan–Meier-módszerrel becsülve; 95%-os CI-k a Greenwood-képlettel becsülve. A DOR-t nem ellenőrizték I. típusú hibára, és a CI-k nominális jellegűek.

ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-diagramja a független központi értékelés

[Grab your reader’s attention with a

great quote from the document or use this space to emphasize a key point. To place this text box anywhere on the page, just drag it.]

szerint (ITT)

A kar: Zanubrutinib + obinutuzumab; B kar: Obinutuzumab

Teljes túlélés

2024. december 31-i adatok szerint a kombinációs karon 51 beteg (35,2%), az obinutuzumab monoterápiás karon 33 beteg (45,8%) halt meg. A 18 hónapos teljes túlélési arány 84,1% (95% CI:

76,6–89,3) volt a kombinációs karon és 71,5% (95% CI: 59,0–80,8) az obinutuzumab monoterápiás karon. Az OS-elemzést zavarhatja az a 36 beteg (50,0%), aki az obinutuzumab monoterápiás karról a kombinációs karra került át (cross-over).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BRUKINSA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől lymphoplasmacyticus lymphoma és az érett B-sejtes neoplasmák kezelési indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A zanubrutinib maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazma-gyógyszerkoncentráció–idő görbe alatti terület (area under curve, AUC) arányosan növekszik a 40 mg-tól 320 mg-ig terjedő dózistartományban (az ajánlott teljes napi dózis 0,13-szorosa és 1-szerese között). Az egy hétig tartó ismétlődő alkalmazás után a zanubrutinib korlátozott szisztémás felhalmozódását figyelték meg.

A zanubrutinib napi dinamikus egyensúlyi AUC-jának mértani átlaga (%CV) 2,099 (42%) ng×óra/ml napi kétszer 160 mg-ot követően, és 1,917 (59%) ng×óra/ml napi egyszeri 320 mg-os adagot követően. A zanubrutinib dinamikus egyensúlyi Cmax értékének mértani átlaga

(%CV) 299 (56%) ng/ml napi kétszer 160 mg-ot követően, és 533 (55%) ng/ml napi egyszeri 320 mg-

os adagot követően.

Felszívódás

A zanubrutinib medián tmax értéke 2 óra. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanubrutinib AUC- vagy Cmax-értékében egészséges alanyoknál magas zsírtartalmú étkezés (körülbelül 1000 kalória, a teljes kalóriatartalom 50%-a zsír) után.

Eloszlás

A zanubrutinib látszólagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogatának mértani átlaga (%CV) a terminális fázisban (Vz/F) 522 l (71%) volt. A zanubrutinib plazmafehérje-kötődése körülbelül 94%, a vér/plazma arány pedig 0,7–0,8 volt.

Metabolizmus

A zanubrutinibot elsősorban a citokróm P450(CYP)3A metabolizálja. Elimináció

A zanubrutinib átlagos felezési ideje (t½) az egyszeri 160 mg vagy 320 mg szájon át adott zanubrutinib-adag után körülbelül 2-4 óra. A zanubrutinib látszólagos orális clearance-ének (CL/F) mértani átlaga (%CV) a terminális fázisban 128 (61%) l/óra volt. Egyszeri, radioaktív jelöléssel ellátott, 320 mg-os zanubrutinib-adag egészséges alanyoknak történő beadását követően az adag körülbelül 87%-a széklettel (38% változatlanul) és 8%-a vizelettel (kevesebb mint 1% változatlanul) távozott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az életkor (19–90 év, átlagos életkor 65±12,5) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján (n=1291).

Nem

A nem (872 férfi és 419 nő) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján.

Rasszbéli hovatartozás

A rasszbéli hovatartozás (964 fehér bőrű, 237 ázsiai, 30 fekete bőrű és 25 egyéb) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján.

Testtömeg

A testtömeg (36–149 kg, átlagos testtömeg 76,5±16,9 kg) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján (n=1291).

Vesekárosodás

A zanubrutinib vesén keresztüli kiválasztása minimális. A populációs PK elemzés alapján az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance [CrCl] ≥30 ml/perc, a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján becsülve) nem befolyásolta a zanubrutinib expozícióját. Az elemzés 362 normál veseműködésű, 523 enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő, 303 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és 11 súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint egy ESRD-es beteg adatain

alapul. A súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30 ml/perc) és a dialízis hatása a zanubrutinib farmakokinetikájára nem ismert.

Májkárosodás

Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a zanubrutinib teljes AUC-je 11%-kal, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh

B stádium) 21%-kal, és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh

C stádium) 60%-kal nőtt a normál májműködésű betegekhez viszonyítva. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a zanubrutinib nem kötött AUC-je 23%-kal, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh

B stádium) 43%-kal, és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh

C stádium) 194%-kal nőtt a normál májműködésű betegekhez viszonyítva. A Child–Pugh-pontszám, a kiindulási szérumalbumin, a kiindulási szérumbilirubin és a kiindulási protrombinidő az eredmények szerint jelentősen összefügg a nem kötött zanubrutinib AUC értékével.

In vitro vizsgálatok

CYP-enzimek

A zanubrutinib a CYP2B6 és CYP2C8 gyenge induktora. A zanubrutinib nem induktora a CYP1A2-nek.

Egyidejű alkalmazás transzporter-szubsztrátokkal/inhibitorokkal

A zanubrutinib valószínűleg a P-gp szubsztrátja. A zanubrutinib nem szubsztrátja és nem inhibitora az OAT1-nek, OAT3-nak, OCT2-nek, OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zanubrutinib és a rituximab közötti potenciális farmakodinámiás kölcsönhatás kismértékű, és a zanubrutinib nem valószínű, hogy akadályozza az anti-CD20 antitest által kiváltott, ellenanyagtól függő sejtpusztító (antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC) hatást.

In vitro, ex vivo és állatokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a zanubrutinibnak nincs hatása vagy minimális hatása van a vérlemezke-aktiválásra, a glikoprotein-expresszióra és a vérrögök kialakulására.