CALQUENCE 100 MG FILMTABLETTA
- acalabrutinib
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CALQUENCE 100 MG
A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinálva a korábban nem kezelt krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.
A Calquence venetoklaxszal kombinálva, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adva a korábban nem kezelt krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.
A Calquence monoterápiában olyan krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak.
A Calquence bendamusztinnal és rituximabbal (BR) kombinációban olyan, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak autológ őssejtátültetésre (ASCT).
A Calquence monoterápiában olyan kiújult vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek BTK-inhibitorral.
Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A Calquence javasolt dózisa monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinációban naponta kétszer 100 mg akalabrutinib (ami 200 mg-os napi összdózisnak felel meg).
A Calquence dózisintervalluma megközelítőleg 12 óra.
Kombinált sémák esetén az egyes gyógyszerek adagolását illetően lásd a felírásukra vonatkozó információt (a kombinált sémák részletes leírását lásd az 5.1 pontban).
A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban
A monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni.
A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül
A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy 14 kezelési ciklus teljesítéséig kell folytatni (minden ciklus 28 napos).
A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni, összesen 14 ciklusban. A venetoklaxot a 3. ciklus
-
napjától kell alkalmazni, összesen 12 ciklusban, 20 mg dózissal kezdve, és ezt hetente 50 mg, 100 mg, 200 mg és végül 400 mg dózisra kell emelni.
Ha a Calquence-t venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adják, az obinutuzumabot a 2. ciklus
-
napján 100 mg dózisban kell alkalmazni, majd 900 mg dózis következik, ami az 1. vagy a 2. napon adható. Az obinutuzumabot 1000 mg dózisban kell alkalmazni a 2. ciklus 8. és 15. napján, ezután a 3–
7. ciklus 1. napján 1000 mg következik. Az obinutuzumabot összesen 6 ciklusban kell alkalmazni.
Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban
A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni (minden ciklus 28 napos) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A bendamusztint 90 mg/m2 dózisban minden ciklus 1. és
-
napján kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. A rituximabot 375 mg/m2 dózisban minden ciklus 1. napján kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. Az első 6 ciklus után remissziót (részleges remissziót [PR] vagy teljes remissziót [CR]) elérő betegek minden második ciklus 1. napján tovább kaphatják fenntartó kezelésként a rituximabot 375 mg/m2 dózisban, legfeljebb 12 további dózis erejéig, a 8. ciklustól kezdve a
30. ciklusig.
Dózismódosítás
Mellékhatások
A Calquence-monoterápiával obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel , illetve obinutuzumabbal vagy anélkül venetoclax-szal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a Calquence ≥ 3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításait az 1. táblázat mutatja be.
A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a ≥ 3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat a 2. táblázat ismerteti.
-
táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén*
Mellékhatás Mellékhatás megjelenése Dózismódosítás(Kezdő dózis=100 mg, megközelítőleg 12 óránként) Első és második A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet -
fokozatú thrombocytopenia vérzéssel
-
fokozatú thrombocytopenia
7 napnál hosszabb ideig tartó,4. fokozatú neutropenia3. vagy magasabb fokozatú, nem haematologiai toxicitások kezdeni, megközelítőleg 12 óránként adott 100 mg-os dózisban. Harmadik A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni. Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet kezdeni, csökkentett gyakorisággal, napontaegyszer 100 mg-mal. Negyedik A Calquence alkalmazását abba kell hagyni. *A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 5.0 verziója alapján osztályozták.
-
-
táblázat: Javasolt dózismódosítások ≥3. fokozatú mellékhatások esetén* bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél
Mellékhatás Bendamusztin dózismódosítása† Calquence dózismódosítása Neutropenia 3. fokozatú vagy Ha a 4. fokozatú neutropenia 7 napnál 4. fokozatú neutropenia tovább tart, a Calquence alkalmazását fel esetén‡: kell függeszteni. a bendamusztin Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a alkalmazását fel kell kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t függeszteni. újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a Amint a toxicitás mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy ≤ 2. fokozatúra vagy a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer kiindulási szintűre 100 mg-mal (a mellékhatás 2. és csökkent, a bendamusztint 3. jelentkezésekor).¶ újra lehet kezdeni A Calquence alkalmazását a mellékhatás 70 mg/m2 dózissal. 4. jelentkezésekor abba kell hagyni. A bendamusztin alkalmazását abba kell hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges. Thrombocytopenia 3. fokozatú vagy 3. fokozatú és jelentős vérzéssel járó, vagy 4. fokozatú 4. fokozatú thrombocytopenia esetén a thrombocytopenia esetén: Calquence alkalmazását fel kell függeszteni. a bendamusztin Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a alkalmazását fel kell kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t függeszteni. újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a Amint a toxicitás mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy ≤ 2. fokozatúra vagy a csökkentett gyakorisággal,naponta egyszer kiindulási szintűre 100 mg-mal (a mellékhatás 2. és csökkent, a bendamusztint 3. jelentkezésekor).¶ újra lehet kezdeni A Calquence alkalmazását a jelentős 70 mg/m2 dózissal. vérzéssel járó thrombocytopenia A bendamusztin mellékhatás 3. jelentkezésekor abba kell alkalmazását abba kell hagyni. hagyni, ha további A Calquence alkalmazását a mellékhatás dóziscsökkentés 4. jelentkezésekor abba kell hagyni. szükséges. *A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verziója alapján osztályozták.Mellékhatás Bendamusztin dózismódosítása† Calquence dózismódosítása Egyéb 4. fokozatú§ A bendamusztin A Calquence alkalmazását fel kell vagy nem kezelhető alkalmazását fel kell függeszteni. 3. fokozatú függeszteni. Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a haematologiai Amint a toxicitás kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t toxicitások ≤ 2. fokozatúra vagy a újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a kiindulási szintűre mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy csökkent, a bendamusztint csökkentett gyakorisággal,naponta egyszer újra lehet kezdeni 100 mg-mal (a mellékhatás 2. és 70 mg/m2 dózissal. 3. jelentkezésekor).¶ A bendamusztin A Calquence alkalmazását a mellékhatás alkalmazását abba kell 4. jelentkezésekor abba kell hagyni. hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges. 3. vagy magasabb A bendamusztin A Calquence alkalmazását fel kell fokozatú, nem alkalmazását fel kell függeszteni. haematologiai függeszteni. Amint a toxicitás 2. fokozatúra vagy a toxicitások Amint a toxicitás kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t 1. fokozatúra vagy a újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a kiindulási szintűre mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy csökkent, a bendamusztint csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer újra lehet kezdeni 100 mg-mal (a mellékhatás 70 mg/m2 dózissal. 2. jelentkezésekor).¶ A bendamusztin A Calquence alkalmazását a mellékhatás alkalmazását abba kell 3. jelentkezésekor abba kell hagyni. hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges. †Az ebben a táblázatban esetleg fel nem sorolt toxicitásokat lásd a bendamusztin helyi alkalmazási előírásában.
‡A bendamusztin dózismódosításai előtt mérlegelni kell a myeloid növekedési faktorok alkalmazását.
§A 4. fokozatú lymphopenia várható kimenetel a bendamusztinnal és rituximabbal végzett kezelés esetén. Lymphopenia miatt dózismódosítás csak akkor szükséges, ha a vizsgálók klinikailag lényegesnek ítélik, pl. ezzel járó visszatérő fertőzések esetén.
¶A dózis az orvos döntése alapján újra emelhető, ha a beteg ≥ 4 hétig tolerálja a csökkentett dózist.
A toxicitások kezelésével kapcsolatos bővebb tájékoztatást illetően lásd a Calquence-szel kombinációban adott egyes gyógyszerek felírására vonatkozó információkat.
Kölcsönhatások
A Calquence alkalmazását CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal együtt a 3. táblázat mutatja be (lásd 4.5 pont).
-
táblázat: Alkalmazás CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal
Egyidejűleg alkalmazott készítmény A Calquence javasolt alkalmazása CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok Az egyidejű alkalmazás kerülendő.Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence alkalmazását fel kell függeszteni. Közepesen erős CYP3A-inhibitorok A dózis módosítása nem szükséges. Közepesen erős CYP3A-inhibitorok adása esetén a betegnél szorosan monitorozni kell a mellékhatásokat. Enyhe CYP3A-inhibitorok A dózis módosítása nem szükséges. CYP3A-induktorok Erős CYP3A-induktorok Az egyidejű alkalmazás kerülendő. Az akalabrutinib-tabletta gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel (protonpumpa-inhibitorok,
H2-receptorantagonisták, antacidok) együtt is adható, ellentétben az akalabrutinib-kapszulával, aminek savcsökkentő gyógyszerekkel történő együttes adagolása esetén rosszabb a felszívódása (lásd 4.5 pont).
Kihagyott dózis
Ha több mint 3 órán át elfelejt bevenni egy dózist, a beteget arra kell utasítani, hogy a következő dózist annak szokásos, tervezett idejében vegye be. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres Calquence dózist bevenni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (≥65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance nagyobb, mint 30 ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fenn kell tartani, és a szérum kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csak akkor szabad Calquence-t adni, ha az előny meghaladja a kockázatot, és ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. Súlyosan vesekárosodott vagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A, Child–Pugh B stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa közé esik, és a glutamát-oxálacetát-transzamináz/GOT bármennyi lehet) a dózis módosítása nem javasolt. Ugyanakkor közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. A Calquence alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, és a GOT bármennyi lehet) nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Súlyos szívbetegség
A súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták a Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokból.
Gyermekek és serdülők
A Calquence biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Calquence szájon át történő alkalmazásra való. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, minden nap megközelítőleg ugyanabban az időben, étellel vagy anélkül (lásd 4.5 pont). A tablettákat nem szabad szétrágni, összetörni, feloldani vagy eltörni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Vérzés
A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával vagy más gyógyszerekkelkombinációban kezelt betegeknél major vérzéses események, köztük központi idegrendszeri és gastrointestinalis vérzés fordult elő, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Ezek az események egyaránt előfordultak thrombocytopeniás és nem thrombocytopeniás betegeknél is. Összességében a vérzéses események kevésbé súlyos események voltak, beleértve a véraláfutást és a petechiákat is (lásd 4.8 pont).
A vérzéses események mechanizmusa nem teljesen ismert.
Az antithromboticus gyógyszereket kapó betegeknél emelkedett lehet a vérzés kockázata. Az antithromboticus gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és amikor egyidejű alkalmazásuk orvosilag szükséges, a vérzésre utaló tünetek kiegészítő monitorozása mérlegelendő. A warfarin és egyéb
K-vitamin-antagonisták nem adhatók együtt a Calquence-szel.
A Calquence műtét előtti és utáni alkalmazásának legalább 3 napig történő, átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.
Fertőzések
A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és mycoticus) fordultak elő, köztük végzetes kimenetelűek is. Ezek a fertőzések túlnyomórészt neutropenia nélkül fordultak elő; neutropeniás fertőzést a monoterápiával kezelt betegek 10,1%-ánál és a kombinált terápiában részesülő betegek 26,8%-ánál jelentettek. Előfordultak hepatitis B-vírus- (HBV) és herpes zoster vírus- (HZV) reaktiválódás miatti fertőzések, aspergillosis, valamint progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.8 pont).
Virális reaktiválódás
A Calquence-t kapó betegeknél a hepatitis B virális reaktiválódás eseteiről számoltak be. A
Calquence-kezelés elkezdése előtt a hepatitis B-vírus- (HBV) státuszt meg kell állapítani. Ha a betegeknél pozitív a hepatitis B szerológia, akkor a kezelés elkezdése előtt a májbetegségekben jártas szakemberrel kell konzultálni, a betegeket a hepatitis B-reaktiválódás megelőzése érdekében monitorozni kell, és a helyi szakmai standardokat követve kell kezelni.
A Calquence alkalmazása után beszámoltak korábbi vagy egyidejű immunszuppresszív kezeléssel összefüggésben progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) esetekről, köztük végzetes kimenetelűekről is. Az orvosoknak a differenciáldiagnózis során mérlegelniük kell a PML-t az olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy magatartásbeli jelek vagy tünetek jelentkeznek. Progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja esetén megfelelő diagnosztikus vizsgálatokat kell végezni, és a PML kizárásáig a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Bármilyen kétség esetén neurológushoz történő utalás és a PML megfelelő diagnosztikus vizsgálatai, köztük lehetőség szerint kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék JC-vírus
DNS-tesztje és ismételt ideggyógyászati konzílium mérlegelendő.
Az opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél a kezelési standard szerinti profilaxis mérlegelendő. A betegeknél monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azokat szakmailag megfelelő módon kezelni kell.
Cytopeniák
A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkelkombinációban kezelt betegeknél a kezelés következtében sürgős ellátást igénylő 3. vagy
-
fokozatú cytopeniák, köztük neutropenia, anaemia és thrombocytopenia fordult elő. A teljes vérkép orvosilag indikált monitorozása szükséges (lásd 4.8 pont).
Második primer malignitások
A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél második primer malignitások, köztük cutan és nem cutan carcinomák fordultak elő. Bőrrákokról gyakran számoltak be. A betegeknél monitorozni kell a bőrrákok megjelenését, és javasolni kell nekik a napfény-expozíció elleni védelmet (lásd 4.8 pont).
Pitvarfibrilláció
A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél pitvarfibrilláció/pitvari fluttern fordult elő. A pitvarfibrilláció és a pitvari fluttern tüneteinek (például palpitatio, szédülés, ájulás, mellkasi fájdalom, dyspnoe) monitorozása, orvosilag indokolt esetben EKG elvégzése szükséges (lásd 4.5 és 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Calquence-kezelés alatt alakul ki pitvarfibrilláció, a thromboemboliás kórkép kockázatának alapos értékelése szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a thromboemboliás kórkép kockázata, antikoagulánsokkal végzett, szorosan kontrollált kezelést, valamint a Calquence helyett egyéb választható terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.
Tumorlízis-szindróma
Calquence terápia esetén tumorlízis-szindrómát (TLS) jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél úgy tekintik, hogy fennáll a TLS kockázata (pl. nagy tumortömegű daganat jelenléte a terápia kezdetén), értékelni kell a TLS lehetséges kockázatát, és gondosan monitorozni kell őket, ahogy klinikailag indokolt.
Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis
Interstitialis tüdőbetegséget (ILD)/pneumonitist jelentettek bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt MCL-betegeknél. A betegeknél figyelni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonológiai tüneteket (pl. köhögés, dyspnoe vagy hypoxia), és az ILD-t/pneumonitist a klinikailag indokolt módon kell kezelni.
Egyéb gyógyszerek
Az erős CYP3A-inhibitorok és a Calquence egyidejű alkalmazása emelkedett akalabrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása csökkent akalabrutinib expozícióhoz és ennek következtében a hatástalanság kockázatához vezethet. Az erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Ha egy közepesen erős CYP3A-inhibitor kerül alkalmazásra, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az erős
CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell a hatástalanság kockázata miatt. A Calquence nátriumot tartalmaz
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Az akalabrutinibot és az aktív metabolitját elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim (CYP3A4) metabolizálja, és mindkét anyag P-gp- és BCRP- (breast cancer resistance protein - emlőrák rezisztencia protein) szubsztrát.
Hatóanyagok, melyek növelhetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját
CYP3A-/P-gp-inhibitorok
Erős CYP3A-/P-gp-inhibitor (200 mg itrakonazol, naponta egyszer 5 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=17) 3,9-szeresére növelte az akalabrutinib cmax-ot és 5,0-szörösére az AUC-t.
Az erős CYP3A-/P-gp-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha az erős
CYP3A-/P-gp-inhibitor (például ketokonazol, konivaptán, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, pozakonazol, vorikonazol) alkalmazása rövid ideig tart, fel kell függeszteni a
Calquence-kezelést (lásd 4.2 pont).
Közepesen erős CYP3A-inhibitorok (400 mg flukonazol egyszeri dózisként vagy 200 mg izavukonazol ismételt dózisként 5 napon keresztül) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál az akalabrutinib cmax és AUC-értékét 1,4–2-szeresére növelte, míg az ACP-5862 aktív metabolit cmax- és AUC-értékét 0,65–0,88-szorosára csökkentette az akalabrutinib önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazáskor dózismódosítás nem szükséges. A betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások mielőbbi felismerése érdekében (lásd 4.2 pont).
Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját
CYP3A-induktorok
Erős CYP3A-induktor (600 mg rifampicin, naponta egyszer, 9 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=24) 68%-kal csökkentette az akalabrutinib cmax-ot és 77%-kal az AUC-t.
A CYP3A-aktivitás erős induktoraival (például fenitoin, rifampicin, karbamazepin) történő egyidejű alkalmazás kerülendő. A közönséges orbáncfűvel történő egyidejű kezelés kerülendő, mert előre nem látható módon csökkentheti az akalabrutinib plazmakoncentrációját.
Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek
A 100 mg-os akalabrutinib-tabletta protonpumpa-inhibitorral (3 napig naponta kétszer 20 mg rabeprazol) történő együttes adagolását követően az akalabrutinib farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbség nem volt megfigyelhető. Az akalabrutinib-tabletta gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel
(protonpumpa-inhibitorok, H2-receptorantagonisták, antacidok) együtt is adható, ellentétben az akalabrutinib-kapszulával, aminek savcsökkentő gyógyszerekkel történő együttes adagolása esetén alacsonyabb a felszívódása.
Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a Calquence
CYP3A-szubsztrátok
In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy az akalabrutinib intestinalisan a CYP3A4 inhibitora, és fokozhatja a bélben a CYP3A metabolizmusra érzékeny CYP3A4-szubsztrátok expozícióját.
Körültekintően kell eljárni, amennyiben az akalabrutinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal per os adják együtt (például ciklosporin, ergotamin, pimozid).
Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokra gyakorolt hatása
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib indukálja a CYP1A2-t. Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokkal (például teofillin, koffein) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti azok expozícióját.
Az akalabrutinibnak és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a gyógyszertranszport-rendszerekre gyakorolt hatásai
Az akalabrutinib az intestinalis BCRP gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott BCRP-szubsztrátok (például metotrexát) expozícióját (lásd 5.2 pont). A tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimálisra történő csökkentése érdekében a szűk terápiás tartományú, szájon át adott
BCRP-szubsztrátokat, mint például a metotrexátot legalább 6 órával az akalabrutinib előtt vagy után kell bevenni.
Az ACP-5862 a MATE1 (multidrug- és toxin-extrúziós transzporter-1) gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott MATE1-szubsztrátok (például metformin) expozícióját (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szedik a MATE1-től függő eloszlású gyógyszereket (például metformin), a
Calquence-kezelés ideje alatt monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer emelkedett expozíciójának eredményeként megváltozott tolerabilitásra utaló jeleket.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg Calquence-t kapnak.
Terhesség
A Calquence terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletekben észlelt eltérések alapján a magzatot veszélyeztetheti a terhesség alatti akalabrutinib-expozíció. Patkányoknál dsytociát (nehéz vagy elhúzódó szülést) figyeltek meg, illetve vemhes nyulaknál történt alkalmazás csökkent magzati növekedéssel társult (lásd 5.3 pont).
A Calquence terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya klinikai állapota akalabrutinibbel történő kezelést igényel.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az akalabrutinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az akalabrutinib szoptatott gyermekekre vagy az anyatejtermelésre gyakorolt hatásairól. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató anyáknak azt kell javasolni, hogy ne szoptassanak a
Calquence-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még 2 napig. Termékenység
A Calquence humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Egy, az akalabrutinibbal hím és nőstény patkányokkal végzett, nem klinikai vizsgálatban nem észleltek a fertilitási paraméterekre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont).
A Calquence nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor az akalabrutinibbel végzett kezelés alatt fáradtságról és szédülésről számoltak be, és azoknak a betegeknek, akik ezeket a tüneteket észlelik, azt kell tanácsolni, hogy addig ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem múlnak el.
A biztonságossági profil összefoglalása
Calquence-monoterápia
A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a leggyakrabban (≥20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a hasmenés, a fejfájás, a musculoskeletalis fájdalom, a véraláfutás, a köhögés, arthralgia, a fáradtság, a hányinger és a bőrkiütés (20,3%) volt. A leggyakrabban (≥5%) jelentett,
≥3. fokozatú mellékhatás a fertőzés (17,6%), a leukopenia , a neutropenia és az anaemia, a második primer malignitás és a thrombocytopenia volt.
A Calquence obinutuzumabbal kombinációban adva
Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 223 beteg közül a leggyakrabban (≥20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a musculoskeletalis fájdalom, a hasmenés, a fejfájás, a leukopenia, a neutropenia, a köhögés, a fáradtság, az ízületi fájdalom, a hányinger, a szédülés és a székrekedés volt. A leggyakrabban jelentett (≥5%), ≥3. fokozatú mellékhatás a leukopenia, a neutropenia, a fertőzés, a thrombocytopenia és az anaemia volt.
A Calquence venetoklaxszal kombinációban adva
A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥5%) jelentett, ≥3. fokozatú mellékhatás a neutropenia volt.
A Calquence venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adva
A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a leggyakrabban (≥20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés, a hányinger és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥5 %) jelentett, ≥3. fokozatú mellékhatás a neutropenia és a a thrombocytopenia volt.
Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adva
A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 betegnél a leggyakoribb (≥20%), bármilyen fokozatú mellékhatás a neutropenia, a hányinger, a bőrkiütés, a hasmenés, a musculoskeletalis fájdalom, a fejfájás, a fáradtság, a hányás, a székrekedés, az anaemia és a thrombocytopenia volt. A leggyakrabban jelentett (≥ 5%), ≥3. fokozatú mellékhatás a neutropenia, a bőrkiütés, a thrombocytopenia, az anaemia, a pneumonia, a második primer malignitás, a hypertensio és a nem melanoma jellegű bőrrákon kívüli, második primer malignitás volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A lenti táblázatok azokat a gyógyszermellékhatásokat sorolják fel, amelyeket a haematologiai malignitások kezelésére Calquence-monoterápiát vagy kombinált terápiát kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azonosítottak. A Calquence-monoterápiával végzett kezelés medián időtartama az összesített adatállományban 38,2 hónap volt. A Calquence-kezelés medián időtartama a bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél 28,6 hónap volt. A
Calquence-kezelés medián időtartama a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence-szel kezelt betegeknél 12,9 hónap volt.
A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
-
táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt akalabrutinib-monoterápiával kezelt betegeknél (n=1478)
MedDRA szervrendszeri kategória MedDRA-kifejezés Minden fokozat (%) ≥ 3. fokozat* (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori (25,8) 1,2 Pneumonia Nagyon gyakori (15,8) 8,7 Sinusitis Nagyon gyakori (11,4) 0,4 MedDRA szervrendszeri kategória MedDRA-kifejezés Minden fokozat (%) ≥ 3. fokozat* (%) Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori (9,9) 1,8 Bronchitis Gyakori (9,7) 0,6 Herpes vírus-fertőzések† Gyakori (9,1) 0,9 Nasopharyngitis Gyakori (8,3) 0 Aspergillus fertőzések† Nem gyakori (0,7) 0,6 Hepatitis B reactivation Nem gyakori (0,4) 0,3 Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Második primer malignitások (SPM)† Nem melanoma jellegű bőrrák† Második primer malignitás, kivéve a nem melanoma bőrrákot† Nagyon gyakori (17,6)Gyakori (9,9)Gyakori (9,7) 6,71,45,5 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia† Nagyon gyakori (19,4) 17,5 Anaemia† Nagyon gyakori (17,1) 9,5 Thrombocytopenia† Nagyon gyakori (11,5) 6,2 Lymphocytosis Nem gyakori (0,5) 0,3 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek Tumorlysis szindróma Nem gyakori (0,5) 0,4 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori (36,5) 1,2 Szédülés Nagyon gyakori (13,9) 0,1 Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció/pitvari fluttern† Gyakori (7,4) 2,3 Érbetegségek és - tünetek Véraláfutás†Contusio Petechiák Ecchymosisok Nagyon gyakori (30,9)Nagyon gyakori (20,7)Gyakori (8,9)Gyakori (5,7) 0000 Vérzés/haematoma† Gastrointestinalis vérzés Intracraniális vérzés Nagyon gyakori (16,3)Nem gyakori (0,9)Nem gyakori (0,1) 3,20,70,1 Hypertensio† Nagyon gyakori (11,9) 4,9 Epistaxis Gyakori (8,0) 0,3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori (36,7) 2,6 Hányinger Nagyon gyakori (21,8) 0,8 MedDRA szervrendszeri kategória MedDRA-kifejezés Minden fokozat (%) ≥ 3. fokozat* (%) Székrekedés Nagyon gyakori (15,2) 0,1 Hasi fájdalom† Nagyon gyakori (14,5) 1,2 Hányás Nagyon gyakori (14,0) 0,7 A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Bőrkiütés† Nagyon gyakori (20,3) 0,9 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei Musculoskeletalis fájdalom† Nagyon gyakori (31,9) 1,8 Arthralgia Nagyon gyakori (24,0) 0,9 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók Fáradtság Nagyon gyakori (23,6) 2,0 Gyengeség Gyakori (7,0) 0,9 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei(az eredmények a vizsgálati eredményeken alapulnak) Csökkent haemoglobinszint± Nagyon gyakori (47,4) 10,8 Csökkent abszolút neutrophilszám ± Nagyon gyakori (43,9) 24,0 Csökkent thrombocytaszám ± Nagyon gyakori (36,9) 9,5 *A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint.
†Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is.±A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása.
§CTCAE-fokozatonként bemutatva.
- táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt akalabrutinib kombinációs terápiával kezelt betegeknél (n=1095)
| Calquence + Obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||||||||
| Felső légúti fertőzés | Nagyon gyakori (31,4) | 1,8 | Nagyon gyakori (18,2) | 0,3 | Gyakori (8,2) | 0,3 | Gyakori (6,3) | 0 |
| Sinusitis | Nagyon gyakori(15,2) | 0,4 | Gyakori (6,4) | 0 | Gyakori (2,7) | 0 | Gyakori (2,5) | 0 |
| Nasopharyngitis | Nagyongyakori (13,5) | 0,4 | Gyakori (5,4) | 0 | Gyakori (1,4) | 0 | Gyakori (1,1) | 0 |
| Húgyúti fertőzés | Nagyon gyakori(13) | 0,9 | Nagyon gyakori(11,1) | 1,7 | Gyakori (3,1) | 0 | Gyakori (6,0) | 0,4 |
| Pneumonia | Nagyongyakori (10,8) | 5,4 | Nagyongyakori (16,2) | 8,8 | Gyakori (3,8) | 1,4 | Gyakori (5,3) | 3,9 |
| Bronchitis | Gyakori (9,9) | 0 | Gyakori (6,4) | 0,3 | Gyakori (2,1) | 0 | Gyakori (2,5) | 0 |
| Herpes simplex-fertőzés† | Gyakori (6,7) | 1,3 | Nagyon gyakori (12,8) | 1,0 | Gyakori (4,8) | 0 | Gyakori (3,5) | 0,4 |
| Progresszív multifokális leukoencephalopathia | Nem gyakori(0,4) | 0,4 | Nem ismert | 0 | Nem ismert | 0 | Nem ismert | 0 |
| Hepatitis B-reaktiválódás | Nemgyakori (0,9) | 0,1 | Gyakori (1,3) | 0,3 | Nem ismert | 0 | Nem ismert | 0 |
| Aspergillus-fertőzések† | Nem ismert | 0 | Nem gyakori(0,3) | 0,3 | Nem ismert | 0 | Nem gyakori(0,4) | 0,4 |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok | ||||||||
| Második primer malignitások† (SPM)Nem melanoma jellegű bőrrák†SPM, kivéve a nem melanoma bőrrákot† | Nagyon gyakori (13)Gyakori (7,6)Gyakori (6,3) | 4,00,43,6 | Nagyon gyakori (17,8)Nagyon gyakori (11,1)Gyakori (9,8) | 7,42,05,4 | Gyakori (5,2)Gyakori (3,1)Gyakori (2,7) | 1,701,7 | Gyakori (4,2)Gyakori (1,8)Gyakori (2,5) | 1,80,41,4 |
| Calquence + Obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||||||
| Neutropenia† | Nagyongyakori (31,8) | 30 | Nagyongyakori (54,9) | 50,2 | Nagyongyakori (37,1) | 32,3 | Nagyongyakori (50,4) | 46,1 |
| Thrombocytopenia† | Nagyon gyakori (13,9) | 9 | Nagyon gyakori (22,9) | 9,8 | Gyakori (5,8) | 2,1 | Nagyon gyakori (12,3) | 9,2 |
| Anaemia† | Nagyon gyakori(11,7) | 5,8 | Nagyon gyakori(24,2) | 9,4 | Gyakori (6,9) | 3.8 | Gyakori (4,6) | 2,1 |
| Lymphocytosis | Nemgyakori (0,4) | 0,4 | Nemgyakori (0,7) | 0 | Nem ismert | 0 | Nemgyakori (0,7) | 0,4 |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||||||||
| Tumorlysis-szindróma | Gyakori (1,8) | 1,3 | Gyakori (1,3) | 1,3 | Nem gyakori(0,3) | 0,3 | Nem gyakori(0,4) | 0,4 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||||||
| Fejfájás | Nagyongyakori (43) | 0,9 | Nagyongyakori (30,3) | 1,3 | Nagyongyakori (35,1) | 1,4 | Nagyongyakori (28,2) | 0,4 |
| Szédülés | Nagyon gyakori(23,8) | 0 | Nagyon gyakori(14,5) | 0,7 | Gyakori (5,5) | 0 | Gyakori (6,7) | 0 |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||||||||
| Pitvarfibrilláció/pitvari fluttern† | Gyakori (3,1) | 0,9 | Gyakori (6,7) | 4,0 | Nemgyakori (0,7) | 0,3 | Gyakori (2,1) | 0,7 |
| Érbetegségek és -tünetek | ||||||||
| Calquence + Obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) |
| Véraláfutás†ContusioPetechiákEcchymosisok | Nagyon gyakori (38,6)Nagyon gyakori (27,4)Nagyon gyakori (11,2)Gyakori (3,1) | 0000 | Nagyon gyakori (14,1)Nagyon gyakori (11,1)Gyakori (2,0)Gyakori (3,0) | 0,3000,3 | Nagyon gyakori (20,6)Nagyon gyakori (14,1)Gyakori (4,8)Gyakori (2,7) | 0000 | Nagyon gyakori (21,8)Nagyon gyakori (16,2)Gyakori (5,3)Gyakori (3,9) | 0000 |
| Vérzés/haematoma†Gastrointestinalis vérzésIntracraniális vérzés | Nagyon gyakori (17,5)Gyakori (3,6)Nem gyakori (0,9) | 1,30,90 | Nagyon gyakori (15,5)Nem gyakori (0,3)Nem ismert | 1,000 | Gyakori (8,9)Nem gyakori (0,7)Nem ismert | 0,70,30 | Gyakori (8,5)Nem ismertNem ismert | 1,100 |
| Hypertensio† | Nagyon gyakori(13,5) | 3,6 | Nagyon gyakori(12,5) | 5,7 | Gyakori (4,1) | 2,7 | Gyakori (3,9) | 2,1 |
| Epistaxis | Gyakori (8,5) | 0 | Gyakori (2,7) | 0 | Gyakori (1,7) | 0 | Gyakori (4,2) | 0 |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||||||
| Pneumonitis± | - | - | Gyakori (2,4) | 0,3 | - | - | - | - |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||||||
| Hasmenés | Nagyongyakori (43,9) | 4,5 | Nagyongyakori (37,4) | 3,0 | Nagyongyakori (32,6) | 1,7 | Nagyongyakori (36,3) | 1,4 |
| Hányinger | Nagyon gyakori(26,9) | 0 | Nagyon gyakori(42,8) | 1,3 | Nagyon gyakori(14,8) | 0 | Nagyon gyakori(21,8) | 0,7 |
| Székrekedés | Nagyongyakori (20,2) | 0 | Nagyongyakori (24,6) | 1,0 | Gyakori (6,5) | 0,3 | Gyakori (8,1) | 0 |
| Calquence + Obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) | Minden fokozat (%) | ≥3. fokozat* (%) |
| Hányás | Nagyongyakori (19,3) | 0,9 | Nagyongyakori (25,6) | 0,7 | Gyakori (5,5) | 0 | Gyakori (6,7) | 0 |
| Hasi fájdalom† | Nagyon gyakori(14,8) | 1,3 | Nagyon gyakori(12,1) | 2,0 | Gyakori (7,9) | 1,0 | Gyakori (8,1) | 0,7 |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||||||
| Bőrkiütés† | Nagyongyakori (30,9) | 1,8 | Nagyongyakori (39,1) | 9,8 | Nagyongyakori (12,0) | 0,3 | Nagyongyakori (16,2) | 1,1 |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||||||
| Musculoskeletalis fájdalom† | Nagyongyakori (44,8) | 2,2 | Nagyongyakori (34,3) | 3,7 | Nagyongyakori (24,1) | 0,7 | Nagyongyakori (21,8) | 1,1 |
| Arthralgia | Nagyon gyakori(26,9) | 1,3 | Nagyon gyakori(17,5) | 0,7 | Nagyon gyakori(12,7) | 1,0 | Nagyon gyakori(10,9) | 0,4 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||||||
| Fáradtság | Nagyongyakori (30,5) | 1,8 | Nagyongyakori (29,3) | 2,7 | Nagyongyakori (14,8) | 0,3 | Nagyongyakori (14,4) | 0 |
| Gyengeség | Gyakori (7,6) | 0,4 | Nagyon gyakori(10,4) | 1,0 | Gyakori (4,1) | 0 | Gyakori (3,2) | 0 |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei¶ | ||||||||
| Csökkent abszolút neutrophilszám§ | Nagyongyakori (57,4) | 35 | Nagyongyakori (76,8) | 56,6 | Nagyongyakori (78,0) | 38,1 | Nagyongyakori (81,7) | 53,5 |
| Csökkent thrombocytaszám§ | Nagyongyakori (46,2) | 10,8 | Nagyongyakori (69,4) | 17,8 | Nagyongyakori (42,6) | 5,2 | Nagyongyakori (54,9) | 13,7 |
| Csökkent haemoglobinszint§ | Nagyon gyakori(43,9) | 9 | Nagyon gyakori(79,5) | 10,8 | Nagyon gyakori(34,7) | 6,5 | Nagyon gyakori(45,8) | 3,5 |
| Emelkedettglutamát-piruvát-transzamináz‡ | - | - | Gyakori (9,1) | 4,4 | - | - | - | - |
| Emelkedettglutamát-oxálacetát-transzamináz‡ | - | - | Gyakori (8,1) | 3,0 | - | - | - | - |
*A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint.
†Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is.
±Egy halálos kimenetelű eseményt jelentettek.
§A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása.
¶CTCAE-fokozatonként bemutatva.
‡Mellékhatás csak az ECHO-vizsgálatban a Calquence + BR-karon.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Súlyos fertőzések a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence-szel kezelt betegeknél
A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 12,4%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 3,1%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek).
A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 23,6%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 5,6%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek).
A kezelés abbahagyása és dóziscsökkentés mellékhatások miatt
A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 14,6%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 5,9%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a hepatitis B-reaktiválódás, szepszis és a hasmenés.
Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 223 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 10,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 6,7%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a neutropenia, hasmenés és a hányás.
A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 7,6%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 5,8%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető, fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID-19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt.
A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 13,7%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 6,3%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető, fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID-19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt.
A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 42,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a COVID-19, a COVID-19 pneumonia, a neutropenia és a pneumonia. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 10,1%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a neutropenia és a hányinger.
Idősek
A klinikai vizsgálatokban Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül 42% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 20,6% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.
A klinikai vizsgálatokban Calquence és obinutuzumab kombinációs terápiával kezelt 223 beteg közül 47% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 26% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.
A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül 28,9% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 4,5% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.
A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül 24% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 6,3% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - CALQUENCE 100 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL02. Hatásmechanizmus
Az akalabrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) szelektív inhibitora. A BTK jelátviteli molekulája a B-sejt-antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokin-receptor útvonalnak. A B-sejtekben a BTK
szignalizációja a B-sejtek túlélését és proliferációját eredményezi, és szükséges a cellularis adhaesióhoz, a sejtek mozgásához és a chemotaxishoz.
Az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 kovalens kötést képez a Bruton-féle tirozin-kináz aktív centrumában lévő cisztein gyökkel, ami a BTK irreverzibilis inaktiválódásához vezet, minimális célponton kívüli interakcióval.
Farmakodinámiás hatások
A B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél napi kétszeri, 100 mg-os akalabrutinib adagolása mellett a BTK medián lekötöttsége dinamikus egyensúlyi állapotban a perifériás vérben ≥ 95%-os volt, és 12 órán keresztül fennmaradt, ami az adagolási intervallum teljes ideje alatt a BTK inaktiválódását eredményezi.
Cardialis elektrofiziológia
Az akalabrutinibnak a QTc-távolságra gyakorolt hatását 46 egészséges, férfi és nő vizsgálati alanynál placebóval és pozitív kontrollokkal értékelték egy randomizált, kettős vak, részletes QT-vizsgálatban. A szupraterápiás dózis, a maximális javasolt dózis 4-szerese mellett a Calquence nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QT/QTc-távolságot (például legfeljebb 10 ms-sel) (lásd 4.4, 4.8 és
-
pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegek
Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban
A monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (ELEVATE-TN) értékelték, 535 betegnél. A betegek Calquence-t plusz obinutuzumabot, Calquence-monoterápiát vagy obinutuzumabot plusz klórambucilt kaptak. A vizsgálatba 65 éves vagy idősebb betegeket vagy 18 és 65 év közötti, kísérőbetegségekben szenvedő betegeket vontak be. A betegek 27,9%-ánál a kreatinin-clearance < 60 ml/perc volt. A < 65 éves betegek 16,1%-ánál volt a medián CIRS-G-pontszám 8. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból.
A betegeket három karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:
-
Calquence plusz obinutuzumab (Calquence+G): a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az
1. ciklus 1. napján kezdve, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az obinutuzumabot a 2. ciklus 1. napján kezdve adták, maximum 6 terápiás cikluson keresztül.
1000 mg obinutuzumabot adtak a 2. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 3. ciklus 1. napjától legfeljebb a 7. ciklus
1. napjáig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
-
Calquence-monoterápia: a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.
-
Obinutuzumab plusz klórambucil (GClb): az obinutuzumabot és a klórambucilt maximum
-
6 terápiás cikluson keresztül adták. 1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 2. ciklus
-
napjától legfeljebb a 6. ciklus 1. napjáig. 0,5 mg/ttkg klórambucilt adtak az 1. ciklus 1. és
15. napján, legfeljebb a 6. ciklusig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után 45, a GClb-karra randomizált beteg tért át Calquence-monoterápiára. Az 6. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
| Jellemző tulajdonságok | Calquence plusz obinutuzumab N=179 | Calquence-monoterápia N=179 | Obinutuzumab plusz klórambucilN=177 |
| Életkor, év; medián (tartomány) | 70 (41–88) | 70 (44–87) | 71 (46–91) |
| Férfiak, % | 62 | 62 | 59,9 |
| Fehérbőrűek, % | 91,6 | 95 | 93,2 |
| ECOG-teljesítménystátusz 0-1; % | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap) | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| Nagyméretű betegség, ≥ 5 cm-es nyirokcsomókkal; % | 25,7 | 38 | 31,1 |
| Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %17p-deléció 11q-deléció TP53-mutációNem mutálódott IGHV Komplex karyotípus (≥ 3rendellenesség) | 9,517,311,757,516,2 | 8,917,310,666,517,3 | 918,611,965,518,1 |
| Rai stádium; % | |||
| 0I IIIII IV | 1,730,220,126,821,2 | 026,824,627,920,7 | 0,628,227,122,621,5 |
Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, az International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008-as kritériumai alapján a Calquence+G-karon, illetve a GClb-karon észlelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A 28,3 hónapos medián követési időtartam mellett a független felülvizsgáló bizottság által jelzett progressziómentes túlélés a Calquence+G-karon a GClb-karhoz képest a betegség progressziója vagy halál kockázatának 90%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be.
| Calquence plusz obinutuzumab N=179 | Calquence-monoterápia N=179 | Obinutuzumab plusz klórambucilN=177 | |
| Progressziómentes túlélés* | |||
| Események száma (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| PD, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| Halálozási események (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| Medián (95%-os CI) hónap | NR | NR (34,2; NR) | 22,6 (20,2; 27,6) |
| HR† (95%-os CI) | 0,10 (0,06; 0,17) | 0,20 (0,13; 0,30) | - |
| P-érték | <0,0001 | <0,0001 | - |
| 24 hónapos becslés, % (95%-os CI) | 92,7 (87,4; 95,8) | 87,3 (80,9; 91,7) | 46,7 (38,5; 54,6) |
| Teljes túlélésa | |||
| Halálozási események (%) | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)† | 0,47 (0,21; 1,06) | 0,60 (0,28; 1,27) | - |
| Legjobb teljes válaszadási arány* (CR + CRi + nPR + PR) | |||
| ORR, n (%) (95%-os CI) | 168 (93,9)(89,3; 96,5) | 153 (85,5)(79,6; 89,9) | 139 (78,5)(71,9; 83,9) |
| P-érték | < 0,0001 | 0,0763 | - |
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=a vérkép inkomplett rendeződésével járó teljes remisszió; nPR=nodularis részleges remisszió; PR=részleges remisszió.
*A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján
†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem.
Az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció vagy nem mutálódott IGHV) az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence, illetve az obinutuzumab plusz klórambucil progressziómentes túlélésének relatív hazárdja sorrendben 0,08 (95%-os CI: 0,04; 0,15) és 0,13 (95%-os CI: 0,08; 0,21) volt.
| Calquence-monoterápia | Calquence+G | |||||
| N | Relatív hazárd | 95%-os CI | N | Relatív hazárd | 95%-os CI | |
| Minden vizsgálatialany | 179 | 0,20 | (0,13; 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06; 0,17) |
| 17P-delIgen Nem | 19160 | 0,200,20 | (0,06; 0,64)(0,12; 0,31) | 21158 | 0,130,09 | (0,04; 0,46)(0,05; 0,17) |
| TP53-mutáció IgenNem | 19160 | 0,150,20 | (0,05; 0,46)(0,12; 0,32) | 21158 | 0,040,11 | (0,01; 0,22)(0,06; 0,20) |
| 17P-del és/vagy TP53-mutációIgen Nem | 23156 | 0,230,19 | (0,09; 0,61)(0,11; 0,31) | 25154 | 0,100,10 | (0,03; 0,34)(0,05; 0,18) |
| Calquence-monoterápia | Calquence+G | |||||
| N | Relatív hazárd | 95%-os CI | N | Relatív hazárd | 95%-os CI | |
| IGHV-mutáció Mutálódott Nem mutálódott | 58119 | 0,690,11 | (0,31; 1,56)(0,07; 0,19) | 74103 | 0,150,08 | (0,04; 0,52)(0,04; 0,16) |
| 11q-del Igen Nem | 31148 | 0,070,26 | (0,02; 0,22)(0,16; 0,41) | 31148 | 0,090,10 | (0,03; 0,26)(0,05; 0,20) |
| Komplex karyotípus IgenNem | 31117 | 0,100,27 | (0,03; 0,33)(0,16; 0,46) | 29126 | 0,090,11 | (0,03; 0,29)(0,05; 0,21) |
A hosszú távú adatok alapján a medián követési idő a Calquence+G-karon 58,2 hónap, a Calquence-karon 58,1 hónap, a GClb-karon pedig 58,2 hónap volt. A Calquence+G és a Calquence-monoterápia esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre, és 27,8 hónap volt a GClb-karon. A legutolsó adatzárási időpontig összesen 72 (40,7%), eredetileg a GClb-karra randomizált beteg váltott át Calquence-monoterápiára. Az összesen 76 halálozás (18 [10,1%] a Calquence+G-karon, 30 [16,8%] a Calquence-monoterápia-karon és 28 [15,8%] a GClb-karon) mellett a medián teljes túlélés egyik karon sem került elérésre.
| Calquence plusz obinutuzumab N=179 | Calquence-monoterápia N=179 | Obinutuzumab plusz klórambucilN=177 | |
| Progressziómentestúlélés | |||
| Események száma(%) | 27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| PD, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
| Halálozási események (%) | 13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| Medián (95%-os CI), hónap* | NR | NR (66,5; NR) | 27,8 (22,6; 33,2) |
| HR† (95%-os CI) | 0,11 (0,07; 0,16) | 0,21 (0,15; 0,30) | - |
| Teljes túlélés | |||
| Halálozásiesemények (%) | 18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| Relatív hazárd(95%-os CI) † | 0,55 (0,30; 0,99) | 0,98 (0,58; 1,64) | - |
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre
* A 95%-os konfidenciaintervallum Kaplan–Meier-féle becslésen alapul.
†A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, 17p-deléciós mutációs státusz szerint (jelen van vagy hiányzik) stratifikáltan történt.
Calquence+G
Calquence
GClb
Progressziómentes túlélés (%)
-
ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ELEVATE-TN vizsgálat) (ITT-populáció)
A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0 Korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek – rögzített időtartamú kezelés
A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül
A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (AMPLIFY) értékelték, 867 betegnél. A betegek Calquence-t plusz venetoklaxot, Calquence-t plusz venetoklaxot és obinutuzumabot vagy a vizsgáló által választott kemoimmunterápiát, azaz vagy FCR-t (fludarabin + ciklofoszfamid + rituximab), vagy BR-t (bendamusztin + rituximab) kaptak. Az AMPLIFY vizsgálatba 18. életévüket betöltött, CLL-re korábban kezelésben nem részesült, del(17p) vagy TP53 mutáció nélküli betegeket vontak be. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak, warfarin és más
K-vitamin-antagonisták kivételével.
A betegeket 3 karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:
-
Calquence plusz venetoklax (AV): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus
1. napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegek a 3. ciklus 1. napján kezdték a venetoklax 5 hetes dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mg-ra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. Minden ciklus
28 napos volt.
-
Calquence plusz venetoklax plusz obinutuzumab (AVO): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus 1. napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegek a 3. ciklus 1. napján kezdték a venetoklax 5 hetes dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mg-ra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. A
-
ciklus 1. napján vagy 1. és 2. napján (100 mg az 1. napon és 900 mg az 1. vagy a 2. napon),
8. napján és 15. napján 1000 mg obinutuzumabot alkalmaztak, ezután pedig a 3–7. ciklus 1. napján adtak 1000 mg-ot. Minden ciklus 28 napos volt.
-
-
A vizsgáló által választott kemoimmunterápia (FCR/BR):
-
Fludarabin plusz ciklofoszfamid plusz rituximab (FCR): a fludarabint (25 mg/m2) és a ciklofoszfamidot (250 mg/m2) legfeljebb 6 ciklusban, a ciklus 1–3. napján alkalmazták. A rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m2 dózisban, a 2–6. ciklus 1. napján pedig
500 mg/m2 dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt.
-
Bendamusztin plusz rituximab (BR): a bendamusztint (90 mg/m2) legfeljebb 6 ciklusban, a ciklus 1. és 2. napján alkalmazták. A rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m2 dózisban, a 2–6. ciklus 1. napján pedig 500 mg/m2 dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt.
-
A betegeket életkor (>65 év vagy ≤65 év), IGHV mutációs státusz (mutálódott vagy nem mutálódott), Rai-stádium (magas kockázat [≥3] vagy nem magas kockázat) és földrajzi régió (Észak-Amerika és
Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A 10. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzőit foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
-
| Jellemző tulajdonságok | AVN=291 | AVON=286 | FCR/BRN=290 |
| Életkor, év; medián (tartomány) | 61 (31–84) | 61 (29–81) | 61 (26–86) |
| Férfiak; % | 61,2 | 69,2 | 63,1 |
| Fehérbőrűek; % | 91,1 | 86,7 | 86,9 |
| ECOG-teljesítménystátusz 0-1; % | 90,0 | 95,1 | 90,3 |
| A diagnózis óta a randomizálásig eltelt medián időtartam (hónap) | 28,5 | 26,1 | 29,6 |
| Nagy tumortömegű daganat ≥5 cm-es nyirokcsomókkal; % | 38,8 | 35,0 | 42,8 |
| Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; % | |||
| 11q-deléció | 17,5 | 19,6 | 15,9 |
| Komplex karyotípus (≥ 3 rendellenesség) | 15,5 | 16,1 | 14,5 |
| Nem mutálódott IGHV; % | 57,4 | 59,1 | 59,3 |
| Rai stádium; % | |||
| 0 | 1,0 | 0,3 | 1,4 |
| I | 16,2 | 21,3 | 21,4 |
| II | 35,7 | 37,8 | 33,4 |
| III | 23,7 | 17,8 | 20,3 |
| IV | 23,4 | 22,7 | 23,4 |
Az elsődleges végpont az IRC által értékelt PFS volt az AV-karon a vizsgáló által választott kemoimmunterápia- (FCR/BR) karral összehasonlítva, az IWCLL 2018-as kritériumai alapján értékelve.
További hatásossági végpont volt az IRC által értékelt PFS az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, valamint az OS mind az AV-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, mind pedig az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva.
A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be. Az IRC-PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a 2. ábrán látható.
| AVN=291 | AVON=286 | FCR/BRaN=290 | |
| Progressziómentes túlélés* | |||
| Események száma (%) | 89 (30,6) | 56 (19,6) | 95 (32,8) |
| PD, n (%) | 77 (26,5) | 23 (8,0) | 66 (22,8) |
| Halálozási események (%) | 12 (4,1) | 33 (11,5) | 29 (10,0) |
| Medián (95%-os CI) hónap | NC (51,1; NC) | NC (NC, NC) | 47,6 (43,3; NC) |
| HR† (95%-os CI) | 0,65 (0,49; 0,87) | 0,42 (0,30; 0,59) | - |
| P-érték | 0,0038 | <0,0001 | - |
| Teljes túlélésb | |||
| Halálozási események (%) | 23 (7,9) | 37 (12,9) | 44 (15,2) |
| HR† (95%-os CI) | 0,42 (0,25; 0,70)c | 0,75 (0,48; 1,16) | - |
NC= nem számítható ki; CI=konfidenciaintervallum; PD=progresszív betegség.
*IRC értékelés alapján.
†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
aA vizsgáló választása szerint 143 betegnél tervezték FCR alkalmazását, 147 betegnél pedig BR alkalmazását.
bOS-adatok a PFS interim analízise utáni további 6 hónapos utánkövetéskor.
cA p-érték a multiplicitási korrekciót követően nem szignifikáns.
Progressziómentes túlélés (%)
-
ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-féle görbéje CLL-ben szenvedő betegeknél (AMPLIFY vizsgálat) (ITT-populáció)
AV kar AVO kar FCR/BR kra
Kockázatnak kitett betegek
A randomizáció óta eltelt hónapok
AV kar AVO kar FCR/BR kar
Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak
A Calquence relapszáló vagy refrakter CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (ASCEND) értékelték 310 olyan betegnél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, ami nem tartalmazott BCL-2-inhibitorokat vagy B-sejt-receptor inhibitorokat. A betegek Calquence-monoterápiát vagy a vizsgálatot vezető választása szerint vagy idelalizibet plusz rituximabot vagy bendamusztint plusz rituximabot kaptak. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére:
-
100 mg Calquence naponta kétszer a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy
-
a vizsgálatot vezető választása:
-
az első ciklus 1. napján naponta kétszer 150 mg idelalizib 375 mg/m2 intravénás rituximabbal kombinálva, majd kéthetente 4 dózis 500 mg/m2 intravénásan, majd négyhetente 3 dózis, összesen 8 infúzió,
-
70 mg/m2 bendamusztin (minden egyes 28 napos ciklus 1. és 2. napján) rituximabbal kombinálva (375 mg/m2/500 mg/m2) minden egyes 28 napos ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül.
-
A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a korábbi kezelések száma (1-3, illetve ≥4) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után a vizsgálatot vezető választása alapján vagy idelalizibre plusz rituximabra vagy bendamusztinra plusz rituximabra randomizált 35 beteg tért át Calquence-re. A 12. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
-
| Jellemző tulajdonságok | Calquence-monoterápia N=155 | A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin + rituximabN=155 |
| Életkor, év; medián (tartomány) | 68 (32–89) | 67 (34–90) |
| Férfiak, % | 69,7 | 64,5 |
| Fehérbőrűek, % | 93,5 | 91,0 |
| ECOG-teljesítménystátusz, % | ||
| 0 | 37,4 | 35,5 |
| 1 | 50,3 | 51,0 |
| 2 | 12,3 | 13,5 |
| A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap) | 85,3 | 79,0 |
| Nagyméretű betegség, ≥5 cm-es nyirokcsomókkal; % | 49,0 | 48,4 |
| A korábbi CLL-kezelések medián száma (tartomány) | 1 (1–8) | 2 (1–10) |
| A korábbi CLL-kezelések száma; % 123≥ 4 | 52,925,811,010,3 | 43,229,715,511,6 |
| Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; % | ||
| 17p-deléció | 18,1 | 13,5 |
| 11q-deléció | 25,2 | 28,4 |
| TP53-mutáció | 25,2 | 21,9 |
| Nem mutálódott IGHV | 76,1 | 80,6 |
| Komplex karyotípus (≥ 3 rendellenesség) | 32,3 | 29,7 |
| Rai stádium; % | ||
| 0 | 1,3 | 2,6 |
| I | 25,2 | 20,6 |
| II | 31,6 | 34,8 |
| III | 13,5 | 11,6 |
| IV | 28,4 | 29,7 |
Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, IWCLL 2008-as kritériumai alapján észlelt progressziómentes túlélés volt. 16,1 hónapos medián követési időtartam mellett a PFS a halál vagy a progresszió a kockázatának 69%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését jelezte a Calquence-karon lévő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéjét a 3. ábra mutatja be.
| Calquence-monoterápia N=155 | A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin+ rituximab N=155 | |
| Progressziómentes túlélés* | ||
| Események száma (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
| Halálozási események (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
| Medián (95%-os CI) hónap | NR | 16,5 (14,0; 17,1) |
| HR† (95%-os CI) | 0,31 (0,20; 0,49) | |
| P-érték | <0,0001 | |
| 15 hónapos becslés, % (95%-os CI) | 82,6 (75,0; 88,1) | 54,9 (45,4; 63,5) |
| Teljes túlélésa | ||
| Halálozási események (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)† | 0,84 (0,42; 1,66) | - |
| Legjobb teljes válaszadási arány* (CR + CRi + nPR + PR)** | ||
| ORR, n (%) (95%-os CI) | 126 (81,3)(74,4; 86,6) | 117 (75,5)(68,1; 81,6) |
| P-érték | 0,2248 | - |
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
| A válaszreakció időtartama (DoR) | ||
| Medián (95%-os CI) hónap | NR | 13,6 (11,9; NR) |
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió hiányos vérképhelyreállással; nPR=részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió; PD=progresszív betegség
*A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján
aA medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P<0,6089
**A CRi- és az nPR-érték 0
†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
-
ábra A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat) (ITT populáció)
Calquence
A vizsgálatot vezető választása
100
80
Progressziómentes túlélés (%)
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
A kockáza tnak kite tt betege k száma Hónap 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 A vizsgálatot vezetőválasztása 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 A Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció és nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,27 (95%-os CI: 0,17; 0,44) volt.
| Calquence-monoterápia | |||
| N | Relatív hazárd | 95%-os CI | |
| Minden vizsgálati alany | 155 | 0,30 | (0,19; 0,48) |
| 17P-del IgenNem | 28127 | 0,210,33 | (0,07; 0,68)(0,21; 0,54) |
| TP53-mutációIgen Nem | 39113 | 0,240,33 | (0,11; 0,56)(0,20; 0,57) |
| 17P-del vagy TP53-mutáció IgenNem | 45108 | 0,210,36 | (0,09; 0,48)(0,21; 0,61) |
| IGHV-mutáció Mutálódott Nem mutálódott | 33118 | 0,320,32 | (0,11; 0,94)(0,19; 0,52) |
| 11q-del Igen Nem | 39116 | 0,280,31 | (0,11; 0,70)(0,19; 0,53) |
| Calquence-monoterápia | |||
| N | Relatív hazárd | 95%-os CI | |
| Komplex karyotípus IgenNem | 5097 | 0,320,23 | (0,16; 0,63)(0,12; 0,44) |
A végső elemzés szerint a Calquence-karon 46,5 hónapos, az idelalizib+rituximab (IR), illetve a bendamusztin+rituximab (BR) esetében 45,3 hónapos medián követési időtartam mellett, a vizsgáló által értékelt betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 72%-os csökkenését figyelték meg a Calquence-karon lévő betegeknél. A Calquence esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre és 16,8 hónap volt az IR/BR esetében. A vizsgáló által értékelt hatásossági eredményeket a
táblázat mutatja be. A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a
4. ábrán látható.
-
táblázat Hatásossági eredmények a végső elemzéskor a vizsgáló értékelése alapján CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)
Calquence-monoterápia N=155 A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin+ rituximab N=155 Progressziómentes túlélés* Események száma (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Halálozási események (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Medián (95%-os CI), hónap NR 16,8 (14,1; 22,5) HR† (95%-os CI) 0,28 (0,20; 0,38) Teljes túlélésa Halálozási események (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Relatív hazárd (95%-os CI)† 0,69 (0,46; 1,04) - CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; PD=progresszív betegség
*A vizsgáló értékelése alapján.
a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P=0,0783.
†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
Calquence A vizsgálatot vezető választásaProgressziómentes túlélés (%)
-
ábra A vizsgáló által értékelt, végső elemzés szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)
A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 A vizsgálatot vezetőválasztása 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 A Calquence esetén a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés a végső elemzése szerint konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is, és konzisztens volt az elsődleges elemzéssel.
Korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegek
A Calquence biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, 3. fázisú ECHO vizsgálatban értékelték. Az ECHO vizsgálatba 598 olyan beteget vontak be, aki 65 éves vagy ennél idősebb volt, és akiknél korábban nem kezelt MCL-t igazoltak.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták 2 karra az alábbiak valamelyikére:
-
Calquence + bendamusztin és rituximab- (Calquence + BR) kar: A Calquence-t 100 mg dózisban naponta kétszer alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától folyamatosan. A bendamusztint 90 mg/m2 dózisban intravénásan adták be 30 perc alatt mind a hat 28 napos ciklus 1. és 2. napján; a rituximabot pedig 375 mg/m2 dózisban intravénásan adták be mind a hat 28 napos ciklus
1. napján. A Calquence + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós kezelés).
-
Placebo + bendamusztin és rituximab- (Placebo + BR) kar: A placebót naponta kétszer alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától folyamatosan. A bendamusztint 90 mg/m2 dózisban intravénásan adták be 30 perc alatt mind a hat 28 napos ciklus 1. és 2. napján; a rituximabot pedig 375 mg/m2 dózisban intravénásan adták be mind a hat 28 napos ciklus 1. napján. A placebo + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós kezelés).
A Calquence-t vagy placebót folyamatosan alkalmazták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az indukciós kezelés után a remissziót (PR-t vagy CR-t) elérő betegek a 30. ciklusig legfeljebb további 12 dózis erejéig rituximabot kaptak fenntartó kezelésként, 375 mg/m2 dózisban minden második ciklus 1. napján. Azok a placebo + BR karra randomizált betegek, akiknél PD-t igazoltak, átválthattak naponta kétszer 100 mg dózisban adott Calquence-monoterápiára a második betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.
A betegek randomizálását a földrajzi régió (Észak-Amerika vagy Nyugat-Európa vagy egyéb) és az egyszerűsített MIPI (köpenysejtes limfóma nemzetközi prognosztikai indexe [Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index]) pontszám (0–3 vagy 4–5 vagy 6–11) alapján stratifikálták.
A medián életkor 71 év (65-86) volt, 70,7% volt férfi, 78,3% volt fehér bőrű, 93,1%-nak volt az ECOG teljesítménystátusza 0–1. Az egyszerűsített MIPI pontszám a betegek 33,1%-ánál alacsony (0–3), 42,8%-uknál közepes (4–5) és 24,1%-uknál magas (6-11) volt. A betegek összesen 37,7%-ának volt ≥ 5 cm méretű daganata, és 86%-uknak volt Ann Arbor szerinti IV. stádiumú betegsége. Ami az MCL agresszív variánsait illeti, a betegek 7,7%-ánál figyeltek meg blastoid, 5,5%-uknál pedig pleomorph formát. A betegek összesen 47,8%-ának Ki-67 pontszáma volt ≥ 30%. A kiindulási jellemzők a két karon hasonlóak voltak.
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet független felülvizsgáló bizottság értékelt a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) 2014-es Lugano-osztályozása szerint a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő alanyoknál. Ezenkívül a teljes válaszadási arányt (ORR) is független felülvizsgáló bizottság értékelte.
A független felülvizsgáló bizottság által értékelt PFS-t 49,8 hónapos medián utánkövetési idővel elemezték.
Az elsődleges PFS analízis további 6 hónapos utánkövetése és a 63,0 hónapos medián utánkövetés alapján a medián teljes túlélést egyik karban sem érték el. Összesen 218 haláleset volt: 105 (35,1%) a Calquence + BR-karon és 113 (37,8%) a placebo + BR-karon. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat ismerteti. A PFS Kaplan–Meier-féle görbéi az 5. ábrán láthatók.
-
-
ábra A vizsgáló által értékelt, végső elemzés szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)
-
táblázat: Hatásossági eredmények az ECHO vizsgálatban a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél
Calquence + BR N=299 Placebo + BR N=299 Független felülvizsgáló bizottság által értékelt PFS Medián (95%-os CI) 66,4 (55,1, NE) 49,6 (36,0, 64,1) HR (95%-os CI) (stratifikált)* 0,73 (0,57, 0,94) p-érték‡ 0,0160 Független felülvizsgáló bizottság által értékelt ORR CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95%-os CI 87,3, 93,8 83,9, 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) p-érték 0,2196 - *A randomizálási stratifikáló tényezők szerint stratifikálva: földrajzi régió (Észak-Amerika, Nyugat-Európa, egyéb) és egyszerűsített MIPI pontszám (alacsony kockázat [0–3], közepes kockázat [4-5], magas kockázat [6–11]), az IXRS-ben rögzítettek szerint. A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt.
‡ A becslés a p-értékre vonatkozó stratifikált log-rank próba alapján történt.
-
ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél (ECHO)
Progressziómentes túlélés (%)
Calquence + BR
Placebo + BR
Calquence + BR Placebo + BR
Kockázatnak kitett betegek száma
Hónapok
Olyan, MCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak
A CALQUENCE MCL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus, egykaros,
II. fázisú vizsgálatban (ACE-LY-004) értékelték 124 olyan betegnél, akiket korábban már kezeltek. Minden beteg naponta kétszer, szájon át 100 mg CALQUENCE-t kapott a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akik korábban akár BTK-, akár BCL-2-inhibitorokkal kaptak kezelést. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) Lugano-osztályozása szerint. További kimeneteli mutató volt a válaszreakció időtartama (DoR). A végső (54 hónapos) elemzés hatásossági eredményeit a 17. táblázat ismerteti.
A végső elemzéskor a medián életkor 68 év (tartomány: 42–90) volt; a férfiak aránya 79,8%, a fehérbőrűeké pedig 74,2% volt. A kiinduláskor a betegek 92,8%-ának ECOG-teljesítménystátusza volt 0 vagy 1. A diagnózis óta eltelt idő mediánja 46,3 hónap, és a korábbi kezelések számának mediánja 2 (tartomány: 1–5) volt, amibe beleértendő 17,7% esetében a korábbi őssejtátültetés. A leggyakoribb korábbi sémák a CHOP-alapú (51,6%) és ARA-C (33,9%) terápiák voltak. A kiinduláskor a betegek 37,1%-ának volt legalább egy daganata, aminek legnagyobb átmérője ≥ 5 cm volt, 72,6%-nál állt fenn extranodalis érintettség, ezen belül 50,8%-nál csontvelőérintettség. Az egyszerűsített MIPI-pontszám (amely magában foglalja az életkort, az ECOG-pontszámot, valamint a kiindulási laktát-dehidrogenáz szintet és fehérvérsejtszámot) a betegek 43,5%-ánál közepes, míg 16,9%-uknál magas volt.
-
ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél (ECHO)
- táblázat ORR és DOR az MCL-ben szenvedő betegeknél (ACE-LY-004) az 54 hónapos végső elemzéskor
| A vizsgáló értékelése 54 hónap elteltével N=124n (%) (95%-os CI*) | |
| Teljes válaszadási arány (ORR) | |
| Teljes válaszadási arány | 101 (81,5%) (73,5; 87,9) |
| Teljes remisszió | 59 (47,6%) (38,5; 56,7) |
| Részleges remisszió | 42 (33,9%) (25,6; 42,9) |
| Nem értékelhető† | 3 (2,4%) (0,5; 6,9) |
| Válaszreakció időtartama (DoR) | |
| Medián (hónap) | 28,6 (17,5; 39,1) |
| CI=konfidenciaintervallum*95%-os egzakt binomiális konfidenciaintervallum.†Azok az alanyok tartoznak ide, akiknél nem áll rendelkezésre megfelelő kiindulás utáni betegségértékelés. | |
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Calquence vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes daganatok kezelésében (lásd a 4.2 pontot, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az akalabrutinib és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az akalabrutinib dózis-arányosságot mutat, és mind az akalabrutinib, mind az ACP-5862 majdnem lineáris farmakokinetikát mutat a 75–250 mg-os dózistartományban. A populációs farmakokinetikai modellezés arra utal, hogy a különböző B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél az akalabrutinib és az
ACP-5862 farmakokinetikája hasonló. A javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózisban a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél (beleértve a CLL-t is) az akalabrutinib esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú, napi plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület geometriai átlaga (AUC24h) és a maximális plazmakoncentráció (cmax) sorrendben 1679 ng×óra/ml és 438 ng/ml, az ACP-5862 esetén pedig sorrendben 4166 ng×óra/ml és 446 ng/ml volt.
A Calquence tabletta és a Calquence kapszula biológiailag egyenértékű. A Calquence tabletta akalabrutinib-maleátot tartalmaz, az akalabrutinib egy olyan sóját, amely magasabb pH-n jobban oldódik, mint az akalabrutinib, ami a Calquence kapszula aktív hatóanyaga. Ennek következtében a Calquence tabletta jobban felszívódik, ha savcsökkentő szerekkel kombinálják.
Felszívódás
A plazma-csúcskoncentrációig eltelt medián időtartam (tmax) 0,2–3,0 óra volt az akalabrutinib, és 0,5–4,0 óra volt az ACP-5862 esetén. A Calquence abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25% volt.
A táplálék akalabrutinibra gyakorolt hatása
Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri 100 mg-os dózisú akalabrutinib-tabletta nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étellel (megközelítőleg 918 kalória, 59 gramm szénhidrát, 59 gramm zsír és 39 gramm fehérje) történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest nem befolyásolta az átlagos AUC-t. A cmax 54%-kal csökkent, és a tmax 1–2 órát késett.
Eloszlás
A humán plazmaproteinhez való reverzíbilis kötődés 99,4% volt az akalabrutinib, és 98,8% volt az
ACP-5862 esetén. Az in vitro átlagos vérplazmaarány 0,8 volt az akalabrutinib, és 0,7 volt az ACP-5862 esetén. Az akalabrutinib átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata (vss) megközelítőleg 34 liter volt.
Biotranszformáció/metabolizmus
In vitro az akalabrutinib elsősorban a CYP3A-enzimek által metabolizálódik, kisebb mértékben pedig glutation-konjugáció és amid-hidrolízis útján. Az ACP-5862-t fő metabolitként azonosították a plazmában, ami elsősorban CYP3A-mediált oxidáción keresztül tovább metabolizálódott, olyan geometriai átlag-expozíció (AUC) mellett, ami megközelítőleg 2–3-szor magasabb volt, mint az akalabrutinib expozíciója. Az ACP-5862 a Bruton-féle tirozinkináz gátlása tekintetében megközelítőleg 50%-kal kevésbé potens, mint az akalabrutinib.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, az UGT1A1-et
vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP3A4/5-öt, az
UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.
Kölcsönhatás transzportproteinekkel
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib és az ACP-5862 P-gp- és BCRP-szubsztrátok. Ugyanakkor a BCRP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns gyógyszerinterakciót. Egy OATP1B1/1B3-inhibitor (egyszeri dózis 600 mg rifampin) egyidejű alkalmazása az akalabrutinib cmax 1,2-szeres és az AUC 1,4-szeres emelkedését eredményezte (N=24, egészséges vizsgálati alanyok), ami klinikailag nem jelentős.
Az akalabrutinib és az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, az
OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a MATE2-K-t. Az akalabrutinib gátolhatja az intestinalis BCRP-t, miközben a klinikailag releváns koncentrációkban az ACP-5862 gátolhatja a MATE1-et (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációkban az akalabrutinib nem gátolja a MATE1-et, miközben az ACP-5862 nem gátolja a BCRP-t.
Elimináció
A 100 mg-os akalabrutinib-tabletta egyetlen per os dózisa után az akalabrutinib terminális eliminációs felezési idejének (t1/2) geometriai átlaga 1,4 óra volt. Az aktív metabolit, az ACP-5862 t1/2-je 6,6 óra volt.
Az átlagos látszólagos oralis clearance (CL/F) 134 l/óra volt az akalabrutinib, és 22 l/óra volt az ACP-5862 esetén B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél.
Egyszeri 100 mg, izotóppal jelölt [14C]-akalabrutinib dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő beadása után a dózis 84%-a volt visszanyerhető a székletből, és 12%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 2%-a választódott ki változatlan akalabrutinib formájában.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (> 18 éves kor), a nemnek, a rassznak (fehér bőrű, afroamerikai) és a testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők
A Calquence-szel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
Vesekárosodás
Az akalabrutinib minimális renalis elimináción megy keresztül. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek.
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget a 408, enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (a vesebetegségben módosított étrend alapján becsült eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m2), valamint a 109, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m2), a 192, egészséges veseműködésű vizsgálati alanyhoz képest (eGFR nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc/1,73 m2). Az akalabrutinib farmakokinetikai tulajdonságait súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 29 ml/perc/1,73 m2) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem jellemezték. Azok a betegek, akiknél a kreatininszint az intézeti normálérték felső határánál 2,5-szer magasabb volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Az akalabrutinib a májban metabolizálódik. A májkárosodásban végzett dedikált vizsgálatokban az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=6) az akalabrutinib-expozíció (AUC) sorrendben
1,9-szeresére emelkedett a Child–Pugh A stádiumú (N=6), 1,5-szeresére a Child-Pugh B stádiumú (N=6), és 5,3-szeresére a Child–Pugh C stádiumú (N=8) betegeknél. Ugyanakkor a közepes mértékű májkárosodásos csoportban a vizsgálati alanyoknál a gyógyszereliminációs kapacitás markerei nem módosultak szignifikánsan, így a közepesen súlyos májkárosodás hatásai valószínűleg ebben a vizsgálatban alábecsültek voltak. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az enyhe (N=79) vagy közepesen súlyos (N=6) májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa és bármilyen GOT), az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=613) (összbilirubinszint és GOT a normálérték felső határa alatt) (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - CALQUENCE 100 MG
Tablettamag
mannit (E421)
mikrokristályos cellulóz (E460)
alacsonyan szubsztituált hidroxipropil-cellulóz (E463) nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat
hipromellóz (E464) kopovidon
titán-dioxid (E171) makrogol
közepes szénláncú trigliceridek sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
8 vagy 10 filmtablettát tartalmazó Alu/Alu buborékcsomagolás, Nap/Hold szimbólumokkal. 56 vagy 60 tablettát tartalmazó doboz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.