CALQUENCE 100 MG KEMÉNY KAPSZULA

Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) gátlók PROTEIN KINÁZ GÁTLÓK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

CALQUENCE 100 MG KEMÉNY KAPSZULA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

AstraZeneca Aktiebolag

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 07. 06.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - CALQUENCE 100 MG

Javallatok

A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinálva a korábban nem kezelt krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

A Calquence venetoklaxszal kombinálva, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adva a korábban nem kezelt krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

A Calquence monoterápiában olyan krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak.

A Calquence bendamusztinnal és rituximabbal (BR) kombinációban olyan, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak autológ őssejtátültetésre (ASCT).

A Calquence monoterápiában olyan kiújult vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek Bruton-féle tirozinkináz- (BTK) inhibitorral.

Adagolás

Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A Calquence javasolt dózisa monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinációban naponta kétszer 100 mg akalabrutinib (ami 200 mg-os napi összdózisnak felel meg).

A Calquence dózisintervalluma megközelítőleg 12 óra.

Kombinált sémák esetén az egyes gyógyszerek adagolását illetően lásd a felírásukra vonatkozó információt (a kombinált sémák részletes leírását lásd az 5.1 pontban).

A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban

A monoterápiában vagy az obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni.

A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül

A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy 14 kezelési ciklus teljesítéséig kell folytatni (minden ciklus 28 napos).

A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni, összesen 14 ciklusban. A venetoklaxot a 3. ciklus

1. napjától kell alkalmazni, összesen 12 ciklusban, 20 mg dózissal kezdve, és ezt hetente 50 mg, 100 mg, 200 mg és végül 400 mg dózisra kell emelni.

Ha a Calquence-t venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adják, az obinutuzumabot a 2. ciklus

napján 100 mg dózisban kell alkalmazni, majd 900 mg dózis következik, ami az 1. vagy a 2. napon adható. Az obinutuzumabot 1000 mg dózisban kell alkalmazni a 2. ciklus 8. és 15. napján, ezután a

3-7. ciklus 1. napján 1000 mg következik. Az obinutuzumabot összesen 6 ciklusban kell alkalmazni.

Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban

A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni (minden ciklus 28 napos) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A bendamusztint 90 mg/m² dózisban minden ciklus 1. és 2. napján kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. A rituximabot 375 mg/m² dózisban minden ciklus 1. napján kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. Az első 6 ciklus után remissziót (részleges remissziót [PR] vagy teljes remissziót [CR]) elérő betegek minden második ciklus 1. napján tovább kaphatják fenntartó kezelésként a rituximabot 375 mg/m² dózisban, legfeljebb 12 további dózis erejéig, a 8. ciklustól kezdve a 30. ciklusig.

Dózismódosítás

Mellékhatások

A Calquence-monoterápiával, az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel , illetve obinutuzumabbal vagy anélkül venetoclax-szal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a Calquence ≥3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításait az 1. táblázat mutatja be.

A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a ≥ 3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat a 2. táblázat ismerteti.

táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén*

Mellékhatás	Mellékhatás megjelenése	Dózismódosítás(Kezdő dózis = 100 mg, megközelítőleg 12 óránként)
7 napnál hosszabb ideig tartó,4. fokozatú neutropenia	Első és második	A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni. Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet kezdeni, megközelítőleg 12 óránként adott100 mg-os dózisban.
7 napnál hosszabb ideig tartó,4. fokozatú neutropenia	Harmadik	A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.

fokozatú thrombocytopenia vérzéssel
fokozatú thrombocytopenia

Mellékhatás	Mellékhatás megjelenése	Dózismódosítás(Kezdő dózis = 100 mg, megközelítőleg 12 óránként)
3. vagy magasabb fokozatú, nem haematologiai toxicitások		Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet kezdeni, csökkentett gyakorisággal, napontaegyszer 100 mg-mal.
3. vagy magasabb fokozatú, nem haematologiai toxicitások	Negyedik	A Calquence alkalmazását abba kell hagyni.

*A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 5.0 verziója alapján osztályozták.

táblázat: Javasolt dózismódosítások ≥ 3. fokozatú mellékhatások esetén* bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél

Mellékhatás	Bendamusztin dózismódosítása†	Calquence dózismódosítása
Neutropenia	3. fokozatú vagy	Ha a 4. fokozatú neutropenia 7 napnál
	4. fokozatú neutropenia	tovább tart, a Calquence alkalmazását fel
	esetén^‡:	kell függeszteni.
	a bendamusztin	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
	alkalmazását fel kell	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
	függeszteni.	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
	Amint a toxicitás	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
	≤ 2. fokozatúra vagy a	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
	kiindulási szintűre	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és
	csökkent, a bendamusztint	3. jelentkezésekor).^¶
	újra lehet kezdeni	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
	70 mg/m² dózissal.	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.
	A bendamusztin
	alkalmazását abba kell
	hagyni, ha további
	dóziscsökkentés
	szükséges.
Thrombocytopenia	3. fokozatú vagy	3. fokozatú és jelentős vérzéssel járó, vagy
	4. fokozatú	4. fokozatú thrombocytopenia esetén a
	thrombocytopenia esetén:	Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.
	a bendamusztin	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
	alkalmazását fel kell	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
	függeszteni.	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
	Amint a toxicitás	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
	≤ 2. fokozatúra vagy a	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
	kiindulási szintűre	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és
	csökkent, a bendamusztint	3. jelentkezésekor).^¶
	újra lehet kezdeni	A Calquence alkalmazását a jelentős
	70 mg/m² dózissal.	vérzéssel járó thrombocytopenia
	A bendamusztin	mellékhatás 3. jelentkezésekor abba kell
	alkalmazását abba kell	hagyni.
	hagyni, ha további	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
	dóziscsökkentés	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.
	szükséges.

Mellékhatás	Bendamusztin dózismódosítása†	Calquence dózismódosítása
Egyéb 4. fokozatú^§	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását fel kell
vagy nem kezelhető	alkalmazását fel kell	függeszteni.
3. fokozatú	függeszteni.	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
haematologiai	Amint a toxicitás	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
toxicitások	≤ 2. fokozatúra vagy a	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
	kiindulási szintűre	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
	csökkent, a bendamusztint	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
	újra lehet kezdeni	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és
	70 mg/m² dózissal.	3. jelentkezésekor).^¶
	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
	alkalmazását abba kell	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.
	hagyni, ha további
	dóziscsökkentés
	szükséges.
3. vagy magasabb	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását fel kell
fokozatú, nem	alkalmazását fel kell	függeszteni.
haematologiai	függeszteni.	Amint a toxicitás 2. fokozatúra vagy a
toxicitások	Amint a toxicitás	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
	1. fokozatúra vagy a	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
	kiindulási szintűre	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
	csökkent, a bendamusztint	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
	újra lehet kezdeni	100 mg-mal (a mellékhatás
	70 mg/m² dózissal.	2. jelentkezésekor).^¶
	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
	alkalmazását abba kell	3. jelentkezésekor abba kell hagyni.
	hagyni, ha további
	dóziscsökkentés
	szükséges.

*A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verziója alapján osztályozták.

†Az ebben a táblázatban esetleg fel nem sorolt toxicitásokat lásd a bendamusztin helyi alkalmazási előírásában.

‡A bendamusztin dózismódosításai előtt mérlegelni kell a myeloid növekedési faktorok alkalmazását.

§A 4. fokozatú lymphopenia várható kimenetel a bendamusztinnal és rituximabbal végzett kezelés esetén. Lymphopenia miatt dózismódosítás csak akkor szükséges, ha a vizsgálók klinikailag lényegesnek ítélik, pl. ezzel járó visszatérő fertőzések esetén.

¶A dózis az orvos döntése alapján újra emelhető, ha a beteg ≥ 4 hétig tolerálja a csökkentett dózist.

A toxicitások kezelésével kapcsolatos bővebb tájékoztatást illetően lásd a Calquence-szel kombinációban adott egyes gyógyszerek felírására vonatkozó információkat.

Kölcsönhatások

A Calquence alkalmazását CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal és gyomorsavcsökkentő szerekkel együtt a 3. táblázat mutatja be (lásd 4.5 pont).

táblázat: Alkalmazás CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal és gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel

	Egyidejűleg alkalmazott készítmény	A Calquence javasolt alkalmazása
CYP3A-inhibitorok	Erős CYP3A-inhibitorok	Az egyidejű alkalmazás kerülendő.Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.
	Közepesen erős CYP3A-inhibitorok	A dózis módosítása nem szükséges. Közepesen erős CYP3A-inhibitorok adása esetén a betegnél szorosan monitorozni kell a mellékhatásokat.
	Enyhe CYP3A-inhibitorok	A dózis módosítása nem szükséges.
CYP3A-induktorok	Erős CYP3A-induktorok	Az egyidejű alkalmazás kerülendő.
Gyomorsav-csökkentő gyógyszere k	Protonpumpa-inhibitorok	Az egyidejű alkalmazás kerülendő.
	H2-receptorantagonisták	A Calquence-t a H2-receptorantagonista bevétele előtt 2 órával (vagy utána 10 órával) kell bevenni.
	Antacidák	A gyógyszerek bevétele között legalább 2 órának kell eltelnie.

Kihagyott dózis

Ha több mint 3 órán át elfelejt bevenni egy dózist, a beteget arra kell utasítani, hogy a következő dózist annak szokásos, tervezett idejében vegye be. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres Calquence dózist bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős (≥65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance nagyobb, mint 30 ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fenn kell tartani, és a szérum kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance <30 ml/perc) csak akkor szabad Calquence-t adni, ha az előny meghaladja a kockázatot, és ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. Súlyosan vesekárosodott vagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, Child-Pugh B stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa közé esik, és a GOT bármennyi lehet) a dózis módosítása nem javasolt. Ugyanakkor közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. A Calquence alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, és a GOT bármennyi lehet) nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Súlyos szívbetegség

A súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták a Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokból.

Gyermekek és serdülők

A Calquence biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Calquence szájon át történő alkalmazásra való. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni, mindennap megközelítőleg ugyanabban az időben, étellel vagy anélkül (lásd 4.5 pont). A kapszulákat nem szabad szétrágni, feloldani vagy felnyitni, mert ez befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását a szervezetbe.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Vérzés

A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával vagy más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél major vérzéses események, köztük központi idegrendszeri és gastrointestinalis vérzés fordult elő, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Ezek az események egyaránt előfordultak thrombocytopeniás és nem thrombocytopeniás betegeknél is. Összességében a vérzéses események kevésbé súlyos események voltak, beleértve a véraláfutást és a petechiákat is (lásd 4.8 pont).

A vérzéses események mechanizmusa nem teljesen ismert.

Az antithromboticus gyógyszereket kapó betegeknél emelkedett lehet a vérzés kockázata. Az antithromboticus gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és amikor egyidejű alkalmazásuk orvosilag szükséges, a vérzésre utaló tünetek kiegészítő monitorozása mérlegelendő. A warfarin és egyéb

K-vitamin-antagonisták nem adhatók együtt a Calquence-szel.

A Calquence műtét előtti és utáni alkalmazásának legalább 3 napig történő, átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.

Fertőzések

A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és mycoticus) fordultak elő, köztük végzetes kimenetelűek is. Ezek a fertőzések túlnyomórészt neutropenia nélkül fordultak elő; neutropeniás fertőzést a monoterápiával kezelt betegek 10,1%-ánál és a kombinált terápiában részesülő betegek 26,8%-ánál jelentettek. Előfordultak hepatitis B-vírus- (HBV) és herpes zoster vírus- (HZV) reaktiválódás miatti fertőzések, aspergillosis, valamint progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.8 pont).

Virális reaktiválódás

A Calquence-t kapó betegeknél a hepatitis B virális reaktiválódás eseteiről számoltak be. A

Calquence-kezelés elkezdése előtt a hepatitis B-vírus- (HBV) státuszt meg kell állapítani. Ha a betegeknél pozitív a hepatitis B-szerológia, akkor a kezelés elkezdése előtt a májbetegségekben jártas szakemberrel kell konzultálni, a betegeket a hepatitis B-reaktiválódás megelőzése érdekében monitorozni kell, és a helyi szakmai standardokat követve kell kezelni.

A Calquence alkalmazása után beszámoltak korábbi vagy egyidejű immunszuppresszív kezeléssel összefüggésben progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) esetekről, köztük végzetes kimenetelűekről is. Az orvosoknak a differenciáldiagnózis során mérlegelniük kell a PML-t az olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy magatartásbeli jelek vagy tünetek jelentkeznek. Progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja esetén megfelelő diagnosztikus vizsgálatokat kell végezni, és a PML kizárásáig a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Bármilyen kétség esetén neurológushoz történő utalás és a PML megfelelő diagnosztikus vizsgálatai, köztük lehetőség szerint kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék JC-vírus DNS-tesztje és ismételt ideggyógyászati konzílium mérlegelendő.

Az opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél a kezelési standard szerinti profilaxis mérlegelendő. A betegeknél monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azokat szakmailag megfelelő módon kezelni kell.

Cytopeniák

A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél a kezelés következtében sürgős ellátást igénylő 3. vagy 4. fokozatú cytopeniák, köztük neutropenia, anaemia és thrombocytopenia fordult elő. A teljes vérkép orvosilag indikált monitorozása szükséges (lásd 4.8 pont).

Második primer malignitások

A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél második primer malignitások, köztük cutan és nem cutan carcinomák fordultak elő. Bőrrákokról gyakran számoltak be. A betegeknél monitorozni kell a bőrrákok megjelenését, és javasolni kell nekik a napfény-expozíció elleni védelmet (lásd 4.8 pont).

Pitvarfibrilláció

A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél pitvarfibrilláció/pitvari fluttern fordult elő. A pitvarfibrilláció és a pitvari fluttern tüneteinek (például palpitatio, szédülés, ájulás, mellkasi fájdalom, dyspnoe) monitorozása, orvosilag indokolt esetben EKG elvégzése szükséges (lásd 4.5 és 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Calquence-kezelés alatt alakul ki pitvarfibrilláció, a thromboemboliás kórkép kockázatának alapos értékelése szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a thromboemboliás kórkép kockázata,

antikoagulánsokkal végzett, szorosan kontrollált kezelést, valamint a Calquence helyett egyéb választható terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.

Tumorlízis-szindróma

Calquence terápia esetén tumorlízis-szindrómát (TLS) jelentettek. A TLS szempontjából veszélyeztetettnek tekintett betegeknél (pl. nagy tumortömegű daganat jelenléte a terápia kezdetén) fel kell mérni a TLS kockázatát, és a klinikai javallatok szerint szigorú megfigyelés alatt kell tartani őket.

Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis

Interstitialis tüdőbetegséget (ILD)/pneumonitist jelentettek bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt MCL-betegeknél. A betegeknél figyelni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonológiai tüneteket (pl. köhögés, dyspnoe vagy hypoxia), és az ILD-t/pneumonitist a klinikailag indokolt módon kell kezelni.

Egyéb gyógyszerek

Az erős CYP3A-inhibitorok és a Calquence egyidejű alkalmazása emelkedett akalabrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása csökkent akalabrutinib expozícióhoz és ennek következtében a hatástalanság kockázatához vezethet. Az erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Ha egy közepesen erős CYP3A-inhibitor kerül alkalmazásra, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az erős

CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell a hatástalanság kockázata miatt. A Calquence nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Az akalabrutinibot és az aktív metabolitját elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim (CYP3A4) metabolizálja, és mindkét anyag P-gp- és BCRP- (breast cancer resistance protein – emlőrák rezisztencia protein) szubsztrát.

Hatóanyagok, melyek növelhetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját

CYP3A-/P-gp-inhibitorok

Erős CYP3A-/P-gp-inhibitor (200 mg itrakonazol, naponta egyszer 5 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=17) 3,9-szeresére növelte az akalabrutinib cmax-ot és 5,0-szörösére az AUC-t.

Az erős CYP3A-/P-gp-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha az erős

CYP3A-/P-gp-inhibitor (például ketokonazol, konivaptán, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, pozakonazol, vorikonazol) alkalmazása rövid ideig tart, fel kell függeszteni a

Calquence-kezelést (lásd 4.2 pont).

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok (400 mg flukonazol egyszeri dózisként vagy 200 mg izavukonazol ismételt dózisként 5 napon keresztül) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál az akalabrutinib cmax és AUC-értékét 1,4–2-szeresére növelte, míg az ACP-5862 aktív metabolit cmax- és AUC-értékét 0,65–0,88-szorosára csökkentette az akalabrutinib önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazáskor dózismódosítás nem szükséges. A betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások mielőbbi felismerése érdekében (lásd 4.2 pont).

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját

CYP3A-induktorok

Erős CYP3A-induktor (600 mg rifampicin, naponta egyszer, 9 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=24) 68%-kal csökkentette az akalabrutinib cmax-ot és 77%-kal az AUC-t.

A CYP3A-aktivitás erős induktoraival (például fenitoin, rifampicin, karbamazepin) történő egyidejű alkalmazás kerülendő. A közönséges orbáncfűvel történő egyidejű kezelés kerülendő, mert előre nem látható módon csökkentheti az akalabrutinib plazmakoncentrációját.

Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek

A pH emelkedésével az akalabrutinib oldhatósága csökken. Az akalabrutinib egy antacidummal (1 g kalcium-karbonát) történő egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál 53%-kal csökkentette az akalabrutinib AUC-t. Egy protonpumpa-inhibitorral (40 mg omeprazol, 5 napig) történő egyidejű alkalmazása 43%-kal csökkentette az akalabrutinib AUC-t.

Ha a savcsökkentő gyógyszerrel végzett kezelésre szükség van, antacidum (például kalcium-karbonát) vagy H2-receptorantagonista (például ranitidin vagy famotidin) alkalmazása mérlegelendő. Antacidummal történő együttes alkalmazás esetén a gyógyszerek bevétele között legalább 2 órának kell eltelnie (lásd

4.2 pont). H2-receptorantagonista alkalmazása esetén a Calquence-t a H2-receptorantagonista bevétele előtt 2 órával (vagy utána 10 órával) kell bevenni.

A protonpumpa-inhibitorok hosszan tartó hatása miatt előfordulhat, hogy a protonpumpa-inhibitor adagolásának időbeli elkülönítése nem szünteti meg a Calquence-szel történő kölcsönhatást, ezért az együttes alkalmazást kerülni kell (lásd 4.2 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a Calquence

CYP3A-szubsztrátok

In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy az akalabrutinib intestinalisan a CYP3A4 inhibitora, és fokozhatja a bélben a CYP3A metabolizmusra érzékeny CYP3A4-szubsztrátok expozícióját.

Körültekintően kell eljárni, amennyiben az akalabrutinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal per os adják együtt (például ciklosporin, ergotamin, pimozid).

Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokra gyakorolt hatása

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib indukálja a CYP1A2-t. Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokkal (például teofillin, koffein) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti azok expozícióját.

Az akalabrutinibnak és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a gyógyszertranszport-rendszerekre gyakorolt hatásai

Az akalabrutinib az intestinalis BCRP gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott BCRP-szubsztrátok (például metotrexát) expozícióját (lásd 5.2 pont). A tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimálisra történő csökkentése érdekében a szűk terápiás tartományú, szájon át adott

BCRP-szubsztrátokat, mint például a metotrexátot legalább 6 órával az akalabrutinib előtt vagy után kell bevenni.

Az ACP-5862 a MATE1 (multidrug- és toxin-extrúziós transzporter-1) gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott MATE1-szubsztrátok (például metformin) expozícióját (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szedik a MATE1-től függő eloszlású gyógyszereket (például metformin), a

Calquence-kezelés ideje alatt monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer emelkedett expozíciójának eredményeként megváltozott tolerabilitásra utaló jeleket.

Terhesség

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg Calquence-t kapnak. Terhesség

A Calquence terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletekben észlelt eltérések alapján a magzatot veszélyeztetheti a terhesség alatti akalabrutinib-expozíció. Patkányoknál dsytociát (nehéz vagy elhúzódó szülést) figyeltek meg, illetve vemhes nyulaknál történt alkalmazás csökkent magzati növekedéssel társult (lásd 5.3 pont).

A Calquence terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya klinikai állapota akalabrutinibbel történő kezelést igényel.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az akalabrutinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az akalabrutinib szoptatott gyermekekre vagy az anyatejtermelésre gyakorolt hatásairól. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató anyáknak azt kell javasolni, hogy ne szoptassanak a

Calquence-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még 2 napig. Termékenység

A Calquence humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Egy, az akalabrutinibbal hím és nőstény patkányokkal végzett, nem klinikai vizsgálatban nem észleltek a fertilitási paraméterekre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Calquence nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor az akalabrutinibbel végzett kezelés alatt fáradtságról és szédülésről számoltak be, és azoknak a betegeknek, akik ezeket a tüneteket észlelik, azt kell tanácsolni, hogy addig ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem múlnak el.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Calquence-monoterápia

A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a hasmenés, a fejfájás, a musculoskeletalis fájdalom, a véraláfutás, a köhögés, az ízületi fájdalom, a fáradtság , a hányinger és a bőrkiütés volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a fertőzés, a leukopenia, a neutropenia, az anaemia, a második primer malignitás és a thrombocytopenia volt.

A Calquence obinutuzumabbal kombinációban adva

Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 223 beteg közül a leggyakrabban

(≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a musculoskeletalis fájdalom, a hasmenés, a fejfájás, a leukopenia, a neutropenia, a köhögés, a fáradtság, az ízületi fájdalom, a hányinger, a szédülés és a székrekedés volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a leukopenia, a neutropenia, a fertőzés, a thrombocytopenia és az anaemia volt.

A Calquence venetoklaxszal kombinációban adva

A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a neutropenia volt.

A Calquence venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adva

A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés, a hányinger és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a neutropenia és a a thrombocytopenia volt.

A Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adva

A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 betegnél a leggyakoribb (≥ 20%) bármilyen fokozatú mellékhatás a neutropenia, a hányinger, a bőrkiütés, a hasmenés, a musculoskeletalis fájdalom, a fejfájás, a fáradtság, a hányás, a székrekedés, az anaemia és a thrombocytopenia volt. A leggyakrabban jelentett (≥ 5%), ≥ 3. fokozatú mellékhatás a neutropenia, a bőrkiütés, a thrombocytopenia, az anaemia, a pneumonia, a második primer malignitás, a hypertensio és a nem melanoma jellegű bőrrákon kívüli, második primer malignitás volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lenti táblázatok azokat a gyógyszermellékhatásokat sorolják fel, amelyeket a haematologiai malignitások kezelésére Calquence-monoterápiát vagy kombinált terápiát kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azonosítottak. A Calquence-monoterápiával végzett kezelés medián időtartama az összesített adatállományban 38,2 hónap volt. A Calquence-kezelés medián időtartama a bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél 28,6 hónap volt. A

Calquence-kezelés medián időtartama a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence-szel kezelt betegeknél 12,9 hónap volt

A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva,

a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt akalabrutinib-monoterápiával kezelt betegeknél (n=1478)

MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA-kifejezés	Minden fokozat (%)	≥ 3. fokozat* (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori (25,8)	1,2
	Pneumonia	Nagyon gyakori (15,8)	8,7
	Sinusitis	Nagyon gyakori (11,4)	0,4
	Húgyúti fertőzés	Nagyon gyakori (9,9)	1,8
	Bronchitis	Gyakori (9,7)	0,6
	Herpes vírus-fertőzések†	Gyakori (9,1)	0,9
	Nasopharyngitis	Gyakori (8,3)	0
	Aspergillus-fertőzések†	Nem gyakori (0,7)	0,6
	Hepatitis B-reaktiválódás	Nem gyakori (0,4)	0,3
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok	Második primer malignitások (SPM)† Nem melanoma jellegű bőrrák† Második primer malignitás, kivéve a nem melanoma bőrrákot†	Nagyon gyakori (17,6)Gyakori (9,9)Gyakori (9,7)	6,71,45,5
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia†	Nagyon gyakori (19,4)	17,5
	Anaemia†	Nagyon gyakori (17,1)	9,5
	Thrombocytopenia†	Nagyon gyakori (11,5)	6,2
	Lymphocytosis	Nem gyakori (0,5)	0,3
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek	Tumorlízis-szindróma	Nem gyakori (0,5)	0,4
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nagyon gyakori (36,5)	1,2
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Nagyon gyakori (13,9)	0,1

MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA-kifejezés	Minden fokozat (%)	≥ 3. fokozat* (%)
Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek	Pitvarfibrilláció/pitvari flutter†	Gyakori (7,4)	2,3
Érbetegségek és - tünetek	Véraláfutás†Contusio Petechiák Ecchymosisok	Nagyon gyakori (30,9)Nagyon gyakori (20,7)Gyakori (8,9)Gyakori (5,7)	0000
	Vérzés/haematoma† Gastrointestinalis vérzés Intracraniális vérzés	Nagyon gyakori (16,3)Nem gyakori (0,9)Nem gyakori (0,1)	3,20,70,1
	Hypertensio†	Nagyon gyakori (11,9)	4,9
	Epistaxis	Gyakori (8,0)	0,3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	Nagyon gyakori (36,7)	2,6
	Hányinger	Nagyon gyakori (21,8)	0,8
	Székrekedés	Nagyon gyakori (15,2)	0,1
	Hasi fájdalom†	Nagyon gyakori (14,5)	1,2
	Hányás	Nagyon gyakori (14,0)	0,7
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	Bőrkiütés†	Nagyon gyakori (20,3)	0,9
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei	Musculoskeletalis fájdalom†	Nagyon gyakori (31,9)	1,8
	Arthralgia	Nagyon gyakori (24,0)	0,9
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Fáradtság	Nagyon gyakori (23,6)	2,0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Gyengeség	Gyakori (7,0)	0,9
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei§(az eredmények a vizsgálati eredményeken alapulnak)	Csökkent haemoglobinszint^±	Nagyon gyakori (47,4)	10,8
	Csökkent abszolút neutrophilszám ^±	Nagyon gyakori (43,9)	24,0
	Csökkent thrombocytaszám ^±	Nagyon gyakori (36,9)	9,5

*A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint.

†Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is.

±A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása.

^§CTCAE-fokozatonként bemutatva.

táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt akalabrutinib kombinációs terápiával kezelt betegeknél (N=1095)

	Calquence + Obinutuzumab N=223		Calquence + BR N=297		Calquence + venetoklax N=291		Calquence + venetoklax +obinutuzumab N=284
MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori (31,4)	1,8	Nagyon gyakori (18,2)	0,3	Gyakori (8,2)	0,3	Gyakori (6,3)	0
Sinusitis	Nagyon gyakori(15,2)	0,4	Gyakori (6,4)	0	Gyakori (2,7)	0	Gyakori (2,5)	0
Nasopharyngitis	Nagyongyakori (13,5)	0,4	Gyakori (5,4)	0	Gyakori (1,4)	0	Gyakori (1,1)	0
Húgyúti fertőzés	Nagyon gyakori (13)	0,9	Nagyon gyakori (11,1)	1,7	Gyakori (3,1)	0	Gyakori (6,0)	0,4
Pneumonia	Nagyon gyakori(10,8)	5,4	Nagyon gyakori(16,2)	8,8	Gyakori (3,8)	1,4	Gyakori (5,3)	3,9
Bronchitis	Gyakori (9,9)	0	Gyakori (6,4)	0,3	Gyakori (2,1)	0	Gyakori (2,5)	0
Herpes vírus-fertőzések†	Gyakori (6,7)	1,3	Nagyongyakori (12,8)	1,0	Gyakori (4,8)	0	Gyakori (3,5)	0,4
Progresszív multifokális leukoencephalopathia	Nem gyakori(0,4)	0,4	Nem ismert	0	Nem ismert	0	Nem ismert	0
Hepatitis B-reaktiválódás	Nemgyakori (0,9)	0,1	Gyakori (1,3)	0,3	Nem ismert	0	Nem ismert	0
Aspergillus-fertőzések†	Nem ismert	0	Nem gyakori (0,3)	0,3	Nem ismert	0	Nem gyakori (0,4)	0,4
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

	Calquence + Obinutuzumab N=223		Calquence + BR N=297		Calquence + venetoklax N=291		Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284
MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)
Második primer malignitások^† (SPM)Nem melanoma jellegű bőrrák†SPM, kivéve a nem melanoma bőrrákot†	Nagyon gyakori (13)Gyakori (7,6)Gyakori (6,3)	4,00,43,6	Nagyon gyakori (17,8)Nagyon gyakori (11,1)Gyakori (9,8)	7,42,05,4	Gyakori (5,2)Gyakori (3,1)Gyakori (2,7)	1,701,7	Gyakori (4,2)Gyakori (1,8)Gyakori (2,5)	1,80,41,4
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia†	Nagyongyakori (31,8)	30	Nagyongyakori (54,9)	50,2	Nagyongyakori (37,1)	32,3	Nagyongyakori (50,4)	46,1
Thrombocytopenia†	Nagyon gyakori(13,9)	9	Nagyon gyakori(22,9)	9,8	Gyakori (5,8)	2,1	Nagyon gyakori(12,3)	9,2
Anaemia†	Nagyongyakori (11,7)	5,8	Nagyongyakori (24,2)	9,4	Gyakori (6,9)	3.8	Gyakori (4,6)	2,1
Lymphocytosis	Nem gyakori (0,4)	0,4	Nem gyakori (0,7)	0	Nem ismert	0	Nem gyakori (0,7)	0,4
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Tumorlízis-szindróma	Gyakori (1,8)	1,3	Gyakori (1,3)	1,3	Nemgyakori (0,3)	0,3	Nemgyakori (0,4)	0,4
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás	Nagyon gyakori(43)	0,9	Nagyon gyakori(30,3)	1,3	Nagyon gyakori(35,1)	1,4	Nagyon gyakori(28,2)	0,4
Szédülés	Nagyongyakori (23,8)	0	Nagyongyakori (14,5)	0,7	Gyakori (5,5)	0	Gyakori (6,7)	0
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pitvarfibrilláció/pitvari flutter†	Gyakori (3,1)	0,9	Gyakori (6,7)	4,0	Nem gyakori (0,7)	0,3	Gyakori (2,1)	0,7
Érbetegségek és -tünetek

	Calquence + Obinutuzumab N=223		Calquence + BR N=297		Calquence + venetoklax N=291		Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284
MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)
Véraláfutás†ContusioPetechiákEcchymosisok	Nagyon gyakori (38,6)Nagyon gyakori (27,4)Nagyon gyakori (11,2)Gyakori (3,1)	0000	Nagyon gyakori (14,1)Nagyon gyakori (11,1)Gyakori (2,0)Gyakori (3,0)	0,3000,3	Nagyon gyakori (20,6)Nagyon gyakori (14,1)Gyakori (4,8)Gyakori (2,7)	0000	Nagyon gyakori (21,8)Nagyon gyakori (16,2)Gyakori (5,3)Gyakori (3,9)	0000
Vérzés/haematoma†Gastrointestinalis vérzésIntracraniális vérzés	Nagyon gyakori (17,5)Gyakori (3,6)Nemgyakori (0,9)	1,30,90	Nagyon gyakori (15,5)Nem gyakori (0,3)Nem ismert	1,000	Gyakori (8,9)Nem gyakori (0,7)Nem ismert	0,70,30	Gyakori (8,5)Nem ismertNem ismert	1,100
Hypertensio†	Nagyon gyakori (13,5)	3,6	Nagyon gyakori (12,5)	5,7	Gyakori (4,1)	2,7	Gyakori (3,9)	2,1
Epistaxis	Gyakori (8,5)	0	Gyakori (2,7)	0	Gyakori (1,7)	0	Gyakori (4,2)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Pneumonitis^±	-	-	Gyakori (2,4)	0,3	-	-	-	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	Nagyon gyakori(43,9)	4,5	Nagyon gyakori(37,4)	3,0	Nagyon gyakori(32,6)	1,7	Nagyon gyakori(36,3)	1,4
Hányinger	Nagyongyakori (26,9)	0	Nagyongyakori (42,8)	1,3	Nagyongyakori (14,8)	0	Nagyongyakori (21,8)	0,7
Székrekedés	Nagyon gyakori(20,2)	0	Nagyon gyakori(24,6)	1,0	Gyakori (6,5)	0,3	Gyakori (8,1)	0

	Calquence + Obinutuzumab N=223		Calquence + BR N=297		Calquence + venetoklax N=291		Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284
MedDRA szervrendszeri kategória ésMedDRA-kifejezés	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)	Minden fokozat (%)	≥3. fokozat* (%)
Hányás	Nagyongyakori (19,3)	0,9	Nagyongyakori (25,6)	0,7	Gyakori (5,5)	0	Gyakori (6,7)	0
Hasi fájdalom†	Nagyon gyakori(14,8)	1,3	Nagyon gyakori(12,1)	2,0	Gyakori (7,9)	1,0	Gyakori (8,1)	0,7
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés†	Nagyongyakori (30,9)	1,8	Nagyongyakori (39,1)	9,8	Nagyongyakori (12,0)	0,3	Nagyongyakori (16,2)	1,1
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Musculoskeletalis fájdalom†	Nagyongyakori (44,8)	2,2	Nagyongyakori (34,3)	3,7	Nagyongyakori (24,1)	0,7	Nagyongyakori (21,8)	1,1
Arthralgia	Nagyon gyakori(26,9)	1,3	Nagyon gyakori(17,5)	0,7	Nagyon gyakori(12,7)	1,0	Nagyon gyakori(10,9)	0,4
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság	Nagyongyakori (30,5)	1,8	Nagyongyakori (29,3)	2,7	Nagyongyakori (14,8)	0,3	Nagyongyakori (14,4)	0
Gyengeség	Gyakori (7,6)	0,4	Nagyon gyakori(10,4)	1,0	Gyakori (4,1)	0	Gyakori (3,2)	0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei¶
Csökkent abszolút neutrophilszám^§	Nagyongyakori (57,4)	35	Nagyongyakori (76,8)	56,6	Nagyongyakori (78,0)	38,1	Nagyongyakori (81,7)	53,5
Csökkent thrombocytaszám^§	Nagyongyakori (46,2)	10,8	Nagyongyakori (69,4)	17,8	Nagyongyakori (42,6)	5,2	Nagyongyakori (54,9)	13,7
Csökkent haemoglobinszint^§	Nagyon gyakori(43,9)	9	Nagyon gyakori(79,5)	10,8	Nagyon gyakori(34,7)	6,5	Nagyon gyakori(45,8)	3,5
Emelkedettglutamát-piruvát-transzamináz-szint^‡	-	-	Gyakori (9,1)	4,4	-	-	-	-
Emelkedettglutamát-oxálacetát-transzaminá z-szint^‡	-	-	Gyakori (8,1)	3,0	-	-	-	-

*A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint.

†Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is.

±Egy halálos kimenetelű eseményt jelentettek.

§A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása.

¶CTCAE-fokozatonként bemutatva.

‡Mellékhatás csak az ECHO vizsgálatban a Calquence + BR karon.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Súlyos fertőzések a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence-szel kezelt betegeknél

A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 12,4%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 3,1%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek).

A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 23,6%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 5,6%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek).

A kezelés abbahagyása és dóziscsökkentés mellékhatások miatt

A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 14,6%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 5,9%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a hepatitis B-reaktiválódás, szepszis és a hasmenés.

Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel 223 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 10,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 6,7%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a neutropenia, hasmenés és a hányás.

A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 7,6%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 5,8%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető, fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID-19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt.

A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 13,7%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 6,3%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID--19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt.

A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 42,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a COVID-19, a COVID-19 pneumonia, a neutropenia és a pneumonia. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 10,1%-ánál számoltak be. Ezek a főbb mellékhatások a neutropenia és a hányinger voltak.

Idősek

A klinikai vizsgálatokban Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül 42% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 20,6% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.

A klinikai vizsgálatokban Calquence és obinutuzumab kombinációs terápiával kezelt 223 beteg közül 47% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 26% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.

A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül 28,9% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 4,5% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és fiatalabb betegek között.

A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül 24% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 6,3% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az akalabrutinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése, és a túladagolás tüneteit nem állapították meg. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jelet és tünetet szorosan monitorozni kell, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

Farmakológiai tulajdonságok - CALQUENCE 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL02. Hatásmechanizmus

Az akalabrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) szelektív inhibitora. A BTK jelátviteli molekulája a B-sejt-antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokinreceptor-útvonalnak. A B-sejtekben a BTK

szignalizációja a B-sejtek túlélését és proliferációját eredményezi, és szükséges a cellularis adhaesióhoz, a sejtek mozgásához és a chemotaxishoz.

Az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 kovalens kötést képez a BTK aktív centrumában lévő cisztein-gyökkel, ami a BTK irreverzibilis inaktiválódásához vezet, minimális célponton kívüli interakcióval.

Farmakodinámiás hatások

A B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél napi kétszeri, 100 mg-os akalabrutinib adagolás mellett a Bruton-féle tirozin-kináz medián lekötöttsége dinamikus egyensúlyi állapotban a perifériás vérben

≥ 95%-os volt, és 12 órán keresztül fennmaradt, ami az adagolási intervallum teljes ideje alatt a BTK inaktiválódását eredményezi.

Cardialis elektrofiziológia

Az akalabrutinibnak a QTc-távolságra gyakorolt hatását 46 egészséges, férfi és nő vizsgálati alanynál placebóval és pozitív kontrollokkal értékelték egy randomizált, kettős vak, részletes QT-vizsgálatban. A szupraterápiás dózis, a maximális javasolt dózis 4-szerese mellett a Calquence nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QT/QTc-távolságot (például legfeljebb 10 ms-sel) (lásd 4.4, 4.8 és

pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek

A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban

A monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (ELEVATE-TN) értékelték, 535 betegnél. A betegek Calquence-t plusz obinutuzumabot, Calquence-monoterápiát vagy obinutuzumabot plusz klórambucilt kaptak. A vizsgálatba 65 éves vagy idősebb betegeket vagy 18 és 65 év közötti, kísérőbetegségekben szenvedő betegeket vontak be. A betegek 27,9%-ánál a kreatinin-clearance <60 ml/perc volt. A < 65 éves betegek 16,1%-ánál volt a medián CIRS-G-pontszám 8. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból.

A betegeket három karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:
- Calquence plusz obinutuzumab (Calquence+G): a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az
  
  1. ciklus 1. napján kezdve, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az obinutuzumabot a 2. ciklus 1. napján kezdve adták, maximum 6 terápiás cikluson keresztül.
  
  1000 mg obinutuzumabot adtak a 2. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 3. ciklus 1. napjától legfeljebb a 7. ciklus
  
  1. napjáig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
- Calquence-monoterápia: a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.
- Obinutuzumab plusz klórambucil (GClb): az obinutuzumabot és a klórambucilt maximum

6 terápiás cikluson keresztül adták. 1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 2. ciklus

napjától legfeljebb a 6. ciklus 1. napjáig. 0,5 mg/ttkg klórambucilt adtak az 1. ciklus 1. és

15. napján, legfeljebb a 6. ciklusig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.

A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után 45, a GClb-karra randomizált beteg tért át Calquence-monoterápiára. Az 6. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor (ELEVATE-TN)

Jellemző tulajdonságok	Calquence plusz obinutuzumab N=179	Calquence-monoterápia N=179	Obinutuzumab plusz klórambucilN=177
Életkor, év; medián (tartomány)	70 (41–88)	70 (44–87)	71 (46–91)
Férfiak, %	62	62	59,9
Fehér bőrűek, %	91,6	95	93,2
ECOG-teljesítménystátusz 0–1; %	94,4	92,2	94,4
A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap)	30,5	24,4	30,7
Nagyméretű betegség, ≥5 cm-es nyirokcsomókkal; %	25,7	38	31,1
Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %17p-deléció 11q-deléció TP53-mutációNem mutálódott IGHVKomplex karyotípus- (≥ 3 rendellenesség)	9,517,311,757,516,2	8,917,310,666,517,3	918,611,965,518,1
Rai stádium; %
0I IIIII IV	1,730,220,126,821,2	026,824,627,920,7	0,628,227,122,621,5

Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, az International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008-as kritériumai alapján a Calquence+G-karon, illetve a GClb-karon észlelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A 28,3 hónapos medián követési időtartam mellett a független felülvizsgáló bizottság által jelzett progressziómentes túlélés a Calquence+G-karon a GClb-karhoz képest a betegség progressziója vagy halál kockázatának 90%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján (ELEVATE-TN)

	Calquence plusz obinutuzumab N=179	Calquence-monoterápia N=179	Obinutuzumab plusz klórambucilN=177
Progressziómentes túlélés*
Események száma (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)
PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Halálozási események (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Medián (95%-os CI) hónap	NR	NR (34,2; NR)	22,6 (20,2; 27,6)

HR^† (95%-os CI)	0,10 (0,06; 0,17)	0,20 (0,13; 0,30)	-
P-érték	<0,0001	<0,0001	-
24 hónapos becslés, % (95%-os CI)	92,7 (87,4; 95,8)	87,3 (80,9; 91,7)	46,7 (38,5; 54,6)
Teljes túlélésa
Halálozási események (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Relatív hazárd (95%-os CI)^†	0,47 (0,21; 1,06)	0,60 (0,28; 1,27)	-
Legjobb teljes válaszadási arány* (CR + CRi + nPR + PR)
ORR, n (%) (95%-os CI)	168 (93,9)(89,3; 96,5)	153 (85,5)(79,6; 89,9)	139 (78,5)(71,9; 83,9)
P-érték	<0,0001	0,0763	-
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=a vérkép inkomplett rendeződésével járó teljes remisszió; nPR=nodularis részleges remisszió; PR=részleges remisszió.

*A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján.

†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem.

Az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció vagy nem mutálódott IGHV) az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence, illetve az obinutuzumab plusz klórambucil progressziómentes túlélésének relatív hazárdja sorrendben 0,08 [95%-os CI (0,04; 0,15)] és 0,13 [95%-os CI (0,08; 0,21)] volt.

táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ELEVATE-TN vizsgálat)

	Calquence-monoterápia			Calquence+G
	N	Relatív hazárd	95%-os CI	N	Relatív hazárd	95%-os CI
Minden vizsgálatialany	179	0,20	(0,13; 0,30)	179	0,10	(0,06; 0,17)
17P-delIgen Nem	19160	0,200,20	(0,06; 0,64)(0,12; 0,31)	21158	0,130,09	(0,04; 0,46)(0,05; 0,17)
TP53-mutáció Igen Nem	19160	0,150,20	(0,05; 0,46)(0,12; 0,32)	21158	0,040,11	(0,01; 0,22)(0,06; 0,20)
17P-del és/vagy TP53-mutáció Igen Nem	23156	0,230,19	(0,09; 0,61)(0,11; 0,31)	25154	0,100,10	(0,03; 0,34)(0,05; 0,18)

IGHV-mutáció Mutálódott Nemmutálódott	58119	0,690,11	(0,31; 1,56)(0,07; 0,19)	74103	0,150,08	(0,04; 0,52)(0,04; 0,16)
11q-del Igen Nem	31148	0,070,26	(0,02; 0,22)(0,16; 0,41)	31148	0,090,10	(0,03; 0,26)(0,05; 0,20)
Komplex karyotípus IgenNem	31117	0,100,27	(0,03; 0,33)(0,16; 0,46)	29126	0,090,11	(0,03; 0,29)(0,05; 0,21)

A hosszú távú adatok alapján a medián követési idő a Calquence+G-karon 58,2 hónap, a Calquence-karon 58,1 hónap, a GClb-karon pedig 58,2 hónap volt. A Calquence +G és a Calquence-monoterápia esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre, és 27,8 hónap volt a GClb-karon. A legutolsó adatzárási időpontig összesen 72 (40,7%), eredetileg a GClb-karra randomizált beteg váltott át Calquence-monoterápiára. Az összesen 76 halálozás (18 [10,1%] a Calquence +G-karon, 30 [16,8%] a Calquence-monoterápia-karon és 28 [15,8%] a GClb-karon) mellett a medián teljes túlélés egyik karon sem került elérésre.

táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a vizsgáló értékelése alapján (ELEVATE-TN vizsgálat)

	Calquence plusz obinutuzumab N=179	Calquence-monoterápia N=179	Obinutuzumab plusz klórambucilN=177
Progressziómentes túlélés
Események száma (%)	27 (15,1)	50 (27,9)	124 (70,1)
PD, n (%)	14 (7,8)	30 (16,8)	112 (63,3)
Halálozásiesemények (%)	13 (7,3)	20 (11,2)	12 (6,8)
Medián (95%-osCI), hónap^*	NR	NR (66,5; NR)	27,8 (22,6; 33,2)
HR^† (95%-os CI)	0,11 (0,07; 0,16)	0,21 (0,15; 0,30)	-
Teljes túlélés
Halálozási események (%)	18 (10,1)	30 (16,8)	28 (15,8)
Relatív hazárd (95%-os CI) ^†	0,55 (0,30; 0,99)	0,98 (0,58; 1,64)	-

CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre

* A 95%-os konfidenciaintervallum Kaplan–Meier-féle becslésen alapul.

†A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, 17p-deléciós mutációs státusz szerint (jelen van vagy hiányzik) stratifikáltan történt.

Calquence+G

Calquence

GClb

Progressziómentes túlélés (%)

ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ELEVATE-TN vizsgálat) (ITT-populáció)

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)

Hónap	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	70
Calquence	179	167	163	158	156	155	153	150	149	146	142	141	137	135	133	130	129	124	120	93	63	39	22	6	1
Calquence+G	179	175	170	168	164	163	160	157	156	156	153	152	151	146	144	141	140	138	133	99	65	39	27	7	1
GClb	177	163	156	153	139	125	110	100	86	82	67	66	56	49	44	40	38	31	30	20	13	8	7	2	0

Korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek – rögzített időtartamú kezelés

A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül

A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (AMPLIFY) értékelték, 867 betegnél. A betegek Calquence-t plusz venetoklaxot, Calquence-t plusz venetoklaxot és obinutuzumabot vagy a vizsgáló által választott kemoimmunterápiát, azaz vagy FCR-t (fludarabin + ciklofoszfamid + rituximab), vagy BR-t (bendamusztin + rituximab) kaptak. Az AMPLIFY vizsgálatba 18. életévüket betöltött, CLL-re korábban kezelésben nem részesült, del(17p) vagy TP53 mutáció nélküli betegeket vontak be. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak, warfarin és más K-vitamin-antagonisták kivételével.

A betegeket 3 karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:

Calquence plusz venetoklax (AV): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus
1. napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegek a 3. ciklus 1. napján kezdték a venetoklax 5 hetes dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mg-ra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. Minden ciklus
  
  28 napos volt.
Calquence plusz venetoklax plusz obinutuzumab (AVO): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus 1. napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegek a 3. ciklus 1. napján kezdték a venetoklax 5 hetes

dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mg-ra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. A
1. ciklus 1. napján vagy 1. és 2. napján (100 mg az 1. napon és 900 mg az 1. vagy a 2. napon),
8. napján és 15. napján 1000 mg obinutuzumabot alkalmaztak, ezután pedig a 3–7. ciklus 1. napján adtak 1000 mg-ot. Minden ciklus 28 napos volt.
A vizsgáló által választott kemoimmunterápia (FCR/BR):
- Fludarabin plusz ciklofoszfamid plusz rituximab (FCR): a fludarabint (25 mg/m²) és a ciklofoszfamidot (250 mg/m²) legfeljebb 6 ciklusban, a ciklus 1–3. napján alkalmazták. A rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m² dózisban, a 2–6. ciklus 1. napján pedig
  
  500 mg/m² dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt.
- Bendamusztin plusz rituximab (BR): a bendamusztint (90 mg/m²) legfeljebb 6 ciklusban, a ciklus 1. és a 2. napján alkalmazták. A rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m² dózisban, a 2–6. ciklus 1. napján pedig 500 mg/m² dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt.
A betegeket életkor (>65 év vagy ≤65 év), IGHV mutációs státusz (mutálódott vagy nem mutálódott), Rai-stádium (magas kockázat [≥3] vagy nem magas kockázat) és földrajzi régió (Észak-Amerika és

Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A 10. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzőit foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai az AMPLIFY vizsgálat megkezdésekor

Jellemző tulajdonságok	AVN=291	AVON=286	FCR/BRN=290
Életkor, év; medián (tartomány)	61 (31–84)	61 (29–81)	61 (26–86)
Férfiak; %	61,2	69,2	63,1
Fehérbőrűek; %	91,1	86,7	86,9
ECOG-teljesítménystátusz 0-1; %	90,0	95,1	90,3
A diagnózis óta a randomizálásig eltelt medián időtartam (hónap)	28,5	26,1	29,6
Nagy tumortömegű daganat ≥5 cm-es nyirokcsomókkal; %	38,8	35,0	42,8
Citogenetikai tulajdonságok/FISH-kategória; %
11q-deléció	17,5	19,6	15,9
Komplex karyotípus (≥ 3 rendellenesség)	15,5	16,1	14,5
Nem mutálódott IGHV; %	57,4	59,1	59,3
Rai-stádium; %
0	1,0	0,3	1,4
I	16,2	21,3	21,4
II	35,7	37,8	33,4
III	23,7	17,8	20,3
IV	23,4	22,7	23,4

Az elsődleges végpont az IRC által értékelt PFS volt az AV-karon a vizsgáló által választott kemoimmunterápia- (FCR/BR) karral összehasonlítva, az IWCLL 2018-as kritériumai alapján értékelve. További hatásossági végpont volt az IRC által értékelt PFS az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, valamint az OS mind az AV-karon a vizsgáló által választott

kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, mind pedig az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva.

A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be. Az IRC-PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a 2. ábrán látható.

táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (AMPLIFY vizsgálat)

	AVN=291	AVON=286	FCR/BRaN=290
Progressziómentes túlélés*
Események száma (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
Halálozási események (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
Medián (95%-os CI) hónap	NC (51,1; NC)	NC (NC, NC)	47,6 (43,3; NC)
HR^† (95%-os CI)	0,65 (0,49; 0,87)	0,42 (0,30; 0,59)	-
P-érték	0,0038	<0,0001	-
Teljes túlélésb
Halálozási események (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
HR^† (95%-os CI)	0,42 (0,25; 0,70)^c	0,75 (0,48; 1,16)	-

NC= nem számítható ki; CI=konfidenciaintervallum; PD=progresszív betegség.

*IRC értékelése alapján.

†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

aA vizsgáló választása szerint 143 betegnél tervezték FCR alkalmazását, 147 betegnél pedig BR alkalmazását.

^bOS-adatok a PFS interim analízise utáni további 6 hónapos utánkövetéskor.

cA p-érték a multiplicitási korrekciót követően nem szignifikáns.

Progressziómentes túlélés (%)

ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-féle görbéje CLL-ben szenvedő betegeknél (AMPLIFY vizsgálat) (ITT-populáció)
AV kar AVO kar FCR/BR kra

Kockázatnak kitett betegek

A randomizáció óta eltelt hónapok

AV kar AVO kar FCR/BR kar

Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak

A Calquence relapszáló vagy refrakter CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (ASCEND) értékelték 310 olyan betegnél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, ami nem tartalmazott BCL-2-inhibitorokat vagy B-sejt-receptor inhibitorokat. A betegek Calquence-monoterápiát vagy a vizsgálatot vezető választása szerint vagy idelalizibet plusz rituximabot vagy bendamusztint plusz rituximabot kaptak. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére:
- 100 mg Calquence naponta kétszer a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy
- a vizsgálatot vezető választása:
  - az első ciklus 1. napján naponta kétszer 150 mg idelalizib 375 mg/m² intravénás rituximabbal kombinálva, majd kéthetente 4 dózis 500 mg/m² intravénásan, majd négyhetente 3 dózis, összesen 8 infúzió,
  - 70 mg/m² bendamusztin (minden egyes 28 napos ciklus 1. és 2. napján) rituximabbal kombinálva (375 mg/m²/500 mg/m²) minden egyes 28 napos ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül.
  A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a korábbi kezelések száma (1-3, illetve ≥4) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után a vizsgálatot vezető választása alapján vagy idelalizibre plusz rituximabra vagy bendamusztinra plusz rituximabra randomizált 35 beteg tért át Calquence-re. A 12. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor (ASCEND)

Jellemző tulajdonságok	Calquence-monoterápia N=155	A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin + rituximabN=155
Életkor, év; medián (tartomány)	68 (32–89)	67 (34–90)
Férfiak, %	69,7	64,5
Fehérbőrűek, %	93,5	91,0
ECOG-teljesítménystátusz, %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap)	85,3	79,0
Nagyméretű betegség, ≥5 cm-es nyirokcsomókkal; %	49,0	48,4
A korábbi CLL-kezelések medián száma (tartomány)	1 (1–8)	2 (1–10)
A korábbi CLL-kezelések száma; % 1	52,9	43,2

Jellemző tulajdonságok	Calquence-monoterápia N=155	A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin + rituximabN=155
23≥4	25,811,010,3	29,715,511,6
Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %
17p-deléció	18,1	13,5
11q-deléció	25,2	28,4
TP53-mutáció	25,2	21,9
Nem mutálódott IGHV	76,1	80,6
Komplex karyotípus (≥ 3 rendellenesség)	32,3	29,7
Rai stádium; %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, IWCLL 2008-as kritériumai alapján észlelt progressziómentes túlélés volt. 16,1 hónapos medián követési időtartam mellett a PFS a halál vagy a progresszió a kockázatának 69%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését jelezte a Calquence-karon lévő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be. A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét a 3. ábra mutatja be.

táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján (ASCEND)

	Calquence-monoterápia N=155	A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin+ rituximab N=155
Progressziómentes túlélés*
Események száma (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
PD, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Halálozási események (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Medián (95%-os CI) hónap	NR	16,5 (14,0; 17,1)
HR^† (95%-os CI)	0,31 (0,20; 0,49)
P-érték	<0,0001
15 hónapos becslés, % (95%-os CI)	82,6 (75,0; 88,1)	54,9 (45,4; 63,5)
Teljes túlélésa
Halálozási események (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
Relatív hazárd (95%-os CI)^†	0,84 (0,42; 1,66)	-
Legjobb teljes válaszadási arány* (CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%) (95%-os CI)	126 (81,3)(74,4; 86,6)	117 (75,5)(68,1; 81,6)
P-érték	0,2248	-

	Calquence-monoterápia N=155	A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin+ rituximab N=155
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
A válaszreakció időtartama (DoR)
Medián (95%-os CI) hónap	NR	13,6 (11,9; NR)

CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió hiányos vérkép-helyreállással; nPR= részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió; PD=progresszív betegség

*A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján

a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P < 0,6089

**A CRi- és az nPR-érték 0

^†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján

ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat) (ITT populáció)

Calquence

A vizsgálatot vezető választása

100

Progressziómentes túlélés (%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)

				A	kockáza	tnak kite	tt betege	k száma
Hónap	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Calquence	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
A vizsgálatotvezető választása	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

A Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció és nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,27 [95%-os CI (0,17; 0,44)] volt.

táblázat: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ASCEND vizsgálat)

	Calquence-monoterápia
	N	Relatív hazárd	95%-os CI
Minden vizsgálati alany	155	0,30	(0,19; 0,48)

	Calquence-monoterápia
	N	Relatív hazárd	95%-os CI
17P-del IgenNem	28127	0,210,33	(0,07; 0,68)(0,21; 0,54)
TP53-mutációIgen Nem	39113	0,240,33	(0,11; 0,56)(0,20; 0,57)
17P-del vagy TP53-mutáció IgenNem	45108	0,210,36	(0,09; 0,48)(0,21; 0,61)
IGHV-mutáció Mutálódott Nem mutálódott	33118	0,320,32	(0,11; 0,94)(0,19; 0,52)
11q-del Igen Nem	39116	0,280,31	(0,11; 0,70)(0,19; 0,53)
Komplex karyotípus IgenNem	5097	0,320,23	(0,16; 0,63)(0,12; 0,44)

A végső elemzés szerint a Calquence-karon 46,5 hónapos, az idelalizib+rituximab (IR), illetve a bendamusztin+rituximab (BR) esetében 45,3 hónapos medián követési időtartam mellett, a vizsgáló által értékelt betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 72%-os csökkenését figyelték meg a Calquence-karon lévő betegeknél. A Calquence esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre és 16,8 hónap volt az IR/BR esetében. A vizsgáló által értékelt hatásossági eredményeket a

táblázat mutatja be. A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a

ábrán látható.

táblázat: Hatásossági eredmények a végső elemzéskor a vizsgáló értékelése alapján CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

	Calquence-monoterápia N=155	A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib + rituximab vagy bendamusztin+ rituximab N=155
Progressziómentes túlélés*
Események száma (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Halálozási események (%)	19 (12,3)	17 (11,0)
Medián (95%-os CI), hónap	NR	16,8 (14,1; 22,5)
HR^† (95%-os CI)	0,28 (0,20; 0,38)
Teljes túlélésa
Halálozási események (%)	41 (26,5)	54 (34,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)^†	0,69 (0,46; 1,04)	-

CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; PD=progresszív betegség

*A vizsgáló értékelése alapján.

a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P=0,0783.

†A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

Calquence A vizsgálatot vezető választása

Progressziómentes túlélés (%)

ábra: A vizsgáló által értékelt, végső elemzés szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)

Hónap	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54
Calquence	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
A vizsgálatot vezetőválasztása	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

A Calquence esetén a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés a végső elemzése szerint konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is, és konzisztens volt az elsődleges elemzéssel.

Korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegek

A Calquence biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, 3. fázisú ECHO vizsgálatban értékelték. Az ECHO vizsgálatba 598 olyan beteget vontak be, aki 65 éves vagy ennél idősebb volt, és akinél korábban nem kezelt MCL-t igazoltak.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbi 2 kar valamelyikébe:

Calquence + bendamusztin és rituximab- (Calquence + BR) kar: A Calquence-t 100 mg dózisban naponta kétszer alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától folyamatosan. A bendamusztint 90 mg/m² dózisban intravénásan adták be 30 perc alatt mind a hat 28 napos ciklus 1. és 2. napján; a rituximabot pedig 375 mg/m² dózisban intravénásan adták be mind a hat 28 napos ciklus
1. napján. A Calquence + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós kezelés).
Placebo + bendamusztin és rituximab- (Placebo + BR) kar: A placebót naponta kétszer alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától folyamatosan. A bendamusztint 90 mg/m² dózisban intravénásan adták be 30 perc alatt mind a hat 28 napos ciklus 1. és 2. napján; a rituximabot pedig 375 mg/m² dózisban intravénásan adták be mind a hat 28 napos ciklus 1. napján. A placebo + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós kezelés).

A Calquence-t vagy a placebót folyamatosan alkalmazták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az indukciós kezelés után a remissziót (PR-t vagy CR-t) elérő betegek a 30. ciklusig legfeljebb további 12 dózis erejéig rituximabot kaptak fenntartó kezelésként, 375 mg/m² dózisban minden második ciklus 1. napján. Azok a placebo+BR-karra randomizált betegek, akiknél PD-t igazoltak, átválthattak naponta kétszer 100 mg dózisban adott Calquence-monoterápiára a második betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.

A betegek randomizálását a földrajzi régió (Észak-Amerika vagy Nyugat-Európa vagy egyéb) és az egyszerűsített MIPI (köpenysejtes limfóma nemzetközi prognosztikai indexe [Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index]) pontszám (0–3 vagy 4–5 vagy 6–11) alapján stratifikálták.

A medián életkor 71 év (65–86) volt, 70,7% volt férfi, 78,3% volt fehérbőrű, 93,1%-nak volt az ECOG teljesítménystátusza 0-1. Az egyszerűsített MIPI-pontszám a betegek 33,1%-ánál kicsi (0-3), 42,8%-uknál közepes (4–5) és 24,1%-uknál nagy (6–11) volt. A betegek összesen 37,7%-ának volt ≥ 5 cm méretű daganata, és 86%-uknak volt Ann Arbor szerinti IV. stádiumú betegsége. Ami az MCL agresszív variánsait illeti, a betegek 7,7%-ánál figyeltek meg blastoid, 5,5%-uknál pedig pleomorph formát. A betegek összesen 47,8%-ának Ki-67-pontszáma volt ≥ 30%. A kiindulási jellemzők a két karon hasonlóak voltak.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit független felülvizsgáló bizottság értékelt a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő alanyok 2014-es non-Hodgkin-lymphoma (NHL) Lugano-osztályozása szerint. Ezen kívül a teljes válaszadási arányt (ORR) is értékelte független felülvizsgáló bizottság.

A független felülvizsgáló bizottság a PFS-t 49,8 hónapos medián utánkövetési idővel értékelte.

Az elsődleges PFS-analízis után további 6 hónapos utánkövetéssel és 63,0 hónapos medián utánkövetés alapján a medián teljes túlélést egyik karban sem érték el. Összesen 218 haláleset volt: 105 (35,1%) a Calquence+BR-karon és 113 (37,8%) a placebo+BR-karon. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat ismerteti. A PFS Kaplan–Meier-féle görbéi az 5. ábrán láthatók.

táblázat: Hatásossági eredmények az ECHO vizsgálatban korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél

	Calquence + BR N=299	Placebo + BR N=299
Független felülvizsgáló bizottság által értékelt PFS
Medián (95%-os CI)	66,4 (55,1; NE)	49,6 (36,0; 64,1)
HR (95%-os CI) (stratifikált)^*	0,73 (0,57; 0,94)
p-érték^‡	0,0160
Független felülvizsgáló bizottság által értékelt ORR
CR + PR n (%)	272 (91,0)	263 (88,0)
95%-os CI	87,3; 93,8	83,9; 91,3
CR n (%)	199 (66,6)	160 (53,5)
PR n (%)	73 (24,4)	103 (34,4)
p-érték	0,2196	-

HR= relatív hazárd, CR=teljes válasz, PR=részleges válasz, NE=nem értékelhető

^*A randomizálási stratifikáló tényezők szerint stratifikálva: földrajzi régió (Észak-Amerika, Nyugat-Európa, egyéb) és egyszerűsített MIPI pontszám (kis kockázat [0–3], közepes kockázat [4–5], magas kockázat [6–11]), az IXRS-ben rögzítettek szerint. A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt.

^‡ A becslés a p-értékre vonatkozó stratifikált log-rank próba alapján történt.

ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél (ECHO)
Progressziómentes túlélés (%)

Calquence + BR

Placebo + BR

Calquence + BR Placebo + BR

Kockázatnak kitett betegek száma

Hónapok

Olyan, MCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak

A CALQUENCE MCL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus, egykaros,

II. fázisú vizsgálatban (ACE-LY-004) értékelték 124 olyan betegnél, akiket korábban már kezeltek. Minden beteg naponta kétszer, szájon át 100 mg CALQUENCE-t kapott a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akik korábban akár BTK-, akár BCL-2-inhibitorokkal kaptak kezelést. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) Lugano-osztályozása szerint. További kimeneteli mutató volt a válaszreakció időtartama (DoR). A végső (54 hónapos) elemzés hatásossági eredményeit a 17. táblázat ismerteti.

A végső elemzéskor a medián életkor 68 (tartomány: 42-90) év volt; a férfiak aránya 79,8%, a fehér bőrűeké pedig 74,2% volt. A kiinduláskor a betegek 92,8%-ának ECOG-teljesítménystátusza volt 0 vagy

1. A diagnózis óta eltelt idő mediánja 46,3 hónap, és a korábbi kezelések számának mediánja 2 (tartomány: 1–5) volt, amibe beleértendő 17,7% esetében a korábbi őssejtátültetés. A leggyakoribb korábbi sémák a CHOP-alapú (51,6%) és ARA-C (33,9%) terápiák voltak. A kiinduláskor a betegek 37,1%-ának volt legalább egy daganata, aminek legnagyobb átmérője ≥ 5 cm volt, 72,6%-nál állt fenn extranodalis érintettség, ezen belül 50,8%-nál csontvelő-érintettség. Az egyszerűsített MIPI-pontszám (ami magába foglalja az életkort, az ECOG-pontszámot, valamint a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet és fehérvérsejtszámot) a betegek 43,5%-ánál közepes, míg 16,9%-uknál magas volt.

táblázat: ORR és DOR az MCL-ben szenvedő betegeknél (ACE-LY-004) az 54 hónapos végső elemzéskor

	A vizsgáló értékelése 54 hónap elteltével N=124n (%) (95%-os CI*)
Teljes válaszadási arány (ORR)
Teljes válaszadási arány	101 (81,5%) (73,5; 87,9)
Teljes remisszió	59 (47,6%) (38,5; 56,7)
Részleges remisszió	42 (33,9%) (25,6; 42,9)
Nem értékelhető†	3 (2,4%) (0,5; 6,9)
A válaszreakció időtartama (DoR)
Medián (hónap)	28,6 (17,5; 39,1)
CI=konfidenciaintervallum*95%-os egzakt binomiális konfidenciaintervallum.†Azok az alanyok tartoznak ide, akiknél nem áll rendelkezésre megfelelő kiindulás utáni betegségértékelés.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Calquence vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes daganatok kezelésében (lásd a 4.2 pontot, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az akalabrutinib és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az akalabrutinib dózis-arányosságot mutat, és mind az akalabrutinib, mind az ACP-5862 majdnem lineáris farmakokinetikát mutat a 75–250 mg-os dózistartományban. A populációs farmakokinetikai modellezés arra utal, hogy a különböző B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél az akalabrutinib és az

ACP-5862 farmakokinetikája hasonló. A javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózisban a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél (beleértve a CLL-t is) az akalabrutinib esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú, napi plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület geometriai átlaga (AUC24h) és a maximális plazmakoncentráció (cmax) sorrendben 1679 ng×óra/ml és 438 ng/ml, az ACP-5862 esetén pedig sorrendben 4166 ng×óra/ml és 446 ng/ml volt.

Felszívódás

A plazma-csúcskoncentrációig eltelt medián időtartam (tmax) 0,5–1,5 óra volt az akalabrutinib, és 1,0 óra volt az ACP-5862 esetén. A Calquence abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25% volt.

A táplálék akalabrutinibra gyakorolt hatása

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri 75 mg-os dózis akalabrutinib nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étellel (megközelítőleg 918 kalória, 59 gramm szénhidrát, 59 gramm zsír és 39 gramm fehérje)

történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest nem befolyásolta az átlagos AUC-t. A cmax 69%-kal csökkent, és a tmax 1–2 órát késett.

Eloszlás

A humán plazmaproteinhez való reverzíbilis kötődés 99,4% volt az akalabrutinib, és 98,8% volt az

ACP-5862 esetén. Az in vitro átlagos vérplazmaarány 0,8 volt az akalabrutinib, és 0,7 volt az ACP-5862 ^{esetén. Az akalabrutinib átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata (v}ss^{) megközelítőleg} 34 liter volt.

Biotranszformáció/metabolizmus

In vitro az akalabrutinib elsősorban a CYP3A-enzimek által metabolizálódik, kisebb mértékben pedig glutation-konjugáció és amid-hidrolízis útján. Az ACP-5862-t fő metabolitként azonosították a plazmában, ami elsősorban CYP3A-mediált oxidáción keresztül tovább metabolizálódott, olyan geometriaiátlag-expozíció (AUC) mellett, ami megközelítőleg 2–3-szor magasabb volt, mint az akalabrutinib expozíciója. Az ACP-5862 a Bruton-féle tirozin-kináz gátlása tekintetében megközelítőleg 50%-kal kevésbé potens, mint az akalabrutinib.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, az UGT1A1-et

vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP3A4/5-öt, az

UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.

Kölcsönhatás transzportproteinekkel

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib és az ACP-5862 P-gp- és BCRP-szubsztrátok. Ugyanakkor a BCRP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns gyógyszerinterakciót. Egy OATP1B1/1B3-inhibitor (egyszeri dózis 600 mg rifampin) egyidejű alkalmazása az akalabrutinib cmax 1,2-szeres és az AUC 1,4-szeres emelkedését eredményezte (N=24, egészséges vizsgálati alanyok), ami klinikailag nem jelentős.

Az akalabrutinib és az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, az

OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a MATE2-K-t. Az akalabrutinib gátolhatja az intestinalis BCRP-t, miközben a klinikailag releváns koncentrációkban az ACP-5862 gátolhatja a MATE1-et (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációkban az akalabrutinib nem gátolja a MATE1-et, miközben az ACP-5862 nem gátolja a BCRP-t.

Elimináció

100 mg akalabrutinib egyetlen per os dózisa után az akalabrutinib terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 1-2 óra volt. Az aktív metabolit, az ACP-5862 t1/2-je megközelítőleg 7 óra volt.

Az átlagos látszólagos oralis clearance (CL/F) 134 l/óra volt az akalabrutinib, és 22 l/óra volt az ACP-5862 esetén B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél.

Egyszeri 100 mg, izotóppal jelölt [¹⁴C]-akalabrutinib dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő beadása után a dózis 84%-a volt visszanyerhető a székletből, és 12%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 2%-a választódott ki változatlan akalabrutinib formájában.

Különleges betegcsoportok

Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (> 18 éves kor), a nemnek, a rassznak (fehér bőrű, afroamerikai) és a testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők

A Calquence-szel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél.

Vesekárosodás

Az akalabrutinib minimális renalis elimináción megy keresztül. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek.

Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget a 408, enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (a vesebetegségben módosított étrend alapján becsült eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m²), valamint a 109, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m²), a 192, egészséges veseműködésű vizsgálati alanyhoz képest (eGFR nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc/1,73 m²). Az akalabrutinib farmakokinetikai tulajdonságait súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 29 ml/perc/1,73 m²) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem jellemezték. Azok a betegek, akiknél a kreatininszint az intézeti normálérték felső határánál 2,5-szer magasabb volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az akalabrutinib a májban metabolizálódik. A májkárosodásban végzett dedikált vizsgálatokban az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=6) az akalabrutinib-expozíció (AUC) sorrendben

1,9-szeresére emelkedett a Child–Pugh A stádiumú (N=6), 1,5-szeresére a Child–Pugh B stádiumú (N=6), és 5,3-szeresére a Child–Pugh C stádiumú (N=8) betegeknél. Ugyanakkor a közepes mértékű májkárosodásos csoportban a vizsgálati alanyoknál a gyógyszereliminációs kapacitás markerei nem módosultak szignifikánsan, így a közepesen súlyos májkárosodás hatásai valószínűleg ebben a vizsgálatban alábecsültek voltak. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az enyhe (N=79) vagy közepesen súlyos (N=6) májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa és bármilyen GOT), az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=613) (összbilirubinszint és GOT a normálérték felső határa alatt) (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerészeti jellemzők - CALQUENCE 100 MG

Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilicium-dioxid

részben hidegen duzzadó kukoricakeményítő

magnézium-sztearát (E470b) karboximetil-keményítő-nátrium

Kapszulahéj

zselatin

titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) indigókármin (E132)

Jelölőfesték

Sellak

fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) ammónium-hidroxid

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

6 vagy 8 kemény kapszulát tartalmazó Alu/Alu buborékcsomagolás, Nap/Hold szimbólumokkal. 56 vagy 60 kapszulát tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Webes hivatkozások

A termék jellemzőinek összefoglalása

Csomagolás és ár

56x buborékcsomagolásban

Ár

Költségmegosztás

Biztosítási lista

A csomagolás nincs feltüntetve.

60x buborékcsomagolásban

Ár

Költségmegosztás

Biztosítási lista

A csomagolás nincs feltüntetve.

Források

Lásd az eredeti gyógyszerinformációkat

Párhuzamosságok

ATC

L: DAGANATELLENES ÉS IMMUNMODULANS SZEREK

ATC

L01: DAGANATELLENES SZEREK

ATC

L01E: PROTEIN KINÁZ GÁTLÓK

ATC

L01EL: Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) gátlók

ATC

L01EL02: Acalabrutinib

Aktív hatóanyag

acalabrutinib

CALQUENCE 100 MG KEMÉNY KAPSZULA

Felírási információ

Biztosítási lista

Kibocsátási információk

Vényköteles korlátozás

Térítési korlátozás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

Összetétel

Gyógyszerészeti forma

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

Használja a Mediately alkalmazást

Használja a Mediately alkalmazást

SmPC - CALQUENCE 100 MG

Javallatok

Adagolás

Ellenjavallatok

Figyelmeztetések

Interakciók

Terhesség

Vezetés

Mellékhatások

Túladagolás

Farmakológiai tulajdonságok - CALQUENCE 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyógyszerészeti jellemzők - CALQUENCE 100 MG

Segédanyagok felsorolása

Inkompatibilitások

Felhasználhatósági időtartam

Különleges tárolási előírások

Csomagolás típusa és kiszerelése

Különleges tárolási előírások

Webes hivatkozások

Csomagolás és ár

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Források

Párhuzamosságok

Gyorshivatkozások

Használja a Mediately alkalmazást

Használja a Mediately alkalmazást

Lépjen túl a gyógyszerinformációkon a PRO-val