CANDISYST 150 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CANDISYST 150 MG
A Candisyst 150 mg kemény kapszula az alábbi gombafertőzésekben javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):
-
Akut vagy rekurrens vaginalis candidiasis kezelése vagy megelőzése, ha a lokális kezelés nem megfelelő.
-
Candida balanitis kezelése, ha a lokális kezelés nem megfelelő.
-
Dermatomycosis, beleértve a tinea pedist, tinea corporist, tinea crurist, tinea versicolort és a bőr Candida fertőzései, ha a szisztémás kezelés javallt.
-
Tinea unguium (onychomycosis), ha az elsődlegesen választandó szerek nem megfelelőek.
A kezelés a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is elkezdhető, de ezeknek az eredményeknek a birtokában az antiinfektív terápiát annak megfelelően módosítani kell.
Az antifungalis gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.
Adagolás
Felnőttek
| Javallatok | Adagolás | A kezelés időtartama | |
| Genitális candidiasis | ‑ Akut vaginalis candidiasis ‑ Candida balanitis | 150mg | Egyszeri dózis |
| ‑ Rekurrens vaginalis candidiasis kezelése és profilaxisa (4 vagy több epizód évente) | 150mg minden harmadik napon, összesen 3 dózis (1., 4. és 7. napon), melyet hetente egyszer 150mg fenntartó dózis követ | Fenntartó dózis: 6hónapon át. | |
| Dermatomycosis | ‑ tinea pedis ‑ tinea corporis ‑ tinea cruris ‑ Candida fertőzések | Hetente egyszer 150mg | 2‑4 hét, a tinea pedis 6 hetes kezelést is igényelhet |
| - tinea versicolor | Hetente egyszer 300 mg | 1-3 hét | |
| ‑ tinea unguium (onychomycosis) | Hetente egyszer 150mg | A kezelést addig kell folytatni, amíg a fertőzött köröm teljesen kicserélődik (azaz az ép köröm kinő). A kézujjak körmeinek az újranövéséhez általában 3‑6 hónapra, a lábujjak körmei esetében 6‑12 hónapra van szükség, azonban a növekedés sebessége egyéni eltéréseket mutathat, és a kortól is függ. Hosszú ideje fennálló, krónikus fertőzések sikeres kezelését követően a körmök esetenként deformáltak maradnak. | |
Különleges betegcsoportok
Idősek
Ahol vesekárosodás nem igazolt, a normál adagolási javallatot kell követni.
Vesekárosodás
A flukonazol túlnyomórészt változatlan formában választódik ki a vizelettel. Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Genitális candidiasis indikációban a flukonazol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az egyéb gyermekgyógyászati javallatokra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8 pontban találhatók. Ha a genitális candidiasis kezelése serdülőknél (12-től betöltött 18éves korig) szükséges, az adagolásnak ugyanannak kell lennie, mint a felnőtteknél.
Az alkalmazás módja
A kapszulákat étkezéstől függetlenül, egészben kell lenyelni.
A készítmény hatóanyagával, a rokon azol-származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Egy többszöri dózisú gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a flukonazolt napi 400 mg-os vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják.
Egyéb, ismerten QT-szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Tinea capitis
A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak („superior”), mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%-nál kevesebb volt. Ezért a flukonazolt nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni.
Cryptococcosis
Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni.
Mély endémiás mycosisok
Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni.
Candidiasis
A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve Candida albicans) általi fertőzések növekvő prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját.
Vesekárosodás
A flukonazolt vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
Hepatobiliaris rendszer
Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a flukonazolt óvatosan kell alkalmazni.
A flukonazol alkalmazása mellett súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteit írták le, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem észleltek. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzibilis volt.
Azok a betegek, akiknél a flukonazol-kezelés során a májfunkciós tesztek eredményei kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek, súlyosabb májkárosodás kialakulásának tekintetében.
A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia.
Cardiovascularis rendszer
Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogrammon a QT-szakasz megnyúlásával járhat. A forgalomba hozatalt követően a QT-szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsade de pointes-ről számoltak be flukonazolt alkalmazó betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit-eltérések és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT-szakasz megnyúlásához.
A flukonazolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten QT-szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Halofantrin
Kimutatták, hogy a halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc-szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Bőrreakciók
Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek.
A flukonazol-kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, például Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis jelentkeztek. Az AIDS-es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Ha invazív vagy szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél bőrkiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt. Bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén azonban a flukonazol adását abba kell hagyni.
Túlérzékenység
Ritka esetekben anaphylaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont).
Citokróm P450
A flukonazol erős CYP2C9- és közepesen erős CYP3A4-gátló. A flukonazol a CYP2C19 gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat a flukonazollal kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont).
Terfenadin
A flukonazol 400 mg-nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Segédanyagok
A készítmény 143 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Candisyst 150 mg kemény kapszula azorubint (E122) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás ellenjavallt:
Ciszaprid: A flukonazollal és ciszapriddal egyidejűleg kezelt betegeknél cardialis mellékhatásokat, köztük torsade de pointes-t jelentettek. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy a napi egyszer 200mg flukonazol és a napi négyszer 20 mg ciszaprid alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős növekedéséhez és a QT-szakasz megnyúlásához vezetett, ezért flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Terfenadin: Az egyidejűleg azol-készítményekkel és terfenadinnal kezelt betegeknél a QTc-szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos másodlagos szívritmuszavarok miatt interakciós vizsgálatokat végeztek. Egy napi 200 mg flukonazol dózissal végzett vizsgálatban a QTc-szakasz semmilyen megnyúlását nem mutatták ki. Egy másik, napi 400 mg és 800 mg flukonazol dózissal végzett vizsgálatban a terfenadin plazmaszintjének jelentős emelkedését mutatták ki napi 400 mg vagy ennél nagyobb flukonazol adag alkalmazása esetén. A 400 mg vagy ennél nagyobb flukonazol dózisokkal és terfenadinnal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az egyidejűleg 400mg/nap alatti dózisban flukonazollal, valamint terfenadinnal kezelt betegek gondos ellenőrzést igényelnek.
Asztemizol: A flukonazol és asztemizol egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance-ét. Az ennek következtében megemelkedett asztemizol-plazmaszint a QT-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsade de pointes-hoz vezethet. A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Pimozid: Bár nincsenek in vitro és in vivo vizsgálatok, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmus gátlásához vezethet. Az ennek következtében megemelkedett pimozid-plazmaszint a QT-szakasz megnyúlásához, és ritka esetben torsade de pointes-hoz vezethet.
A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT‑megnyúlással és ritkán torsade de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Eritromicin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott cardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás nem ajánlott:
Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4 gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).
Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás eseténfokozott óvatosság, illetve dóziskorrekció ajánlott:
Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra
Rifampicin: A flukonazol és a rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol görbe alatti területének (AUC) 25%-os csökkenését, felezési idejének 20%-os rövidülését eredményezte. A flukonazollal és egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél gondolni kell a flukonazol dózisának emelésére.
Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal (pl. alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid) együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol-felszívódás klinikailag jelentős romlása.
A flukonazol hatása más gyógyszerekre
A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzimjének erős, és a CYP3A4 közepes inhibitora. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim gátlószere. Az alábbi megfigyelt/dokumentált kölcsönhatások mellett a CYP2C9 vagy a CYP3A4 által metabolizált egyéb gyógyszerek (pl. ergot-alkaloidok, kinidin) plazmakoncentrációja is emelkedhet a flukonazollal történő együttes alkalmazáskor. Ezért ezeket a kombinációkat óvatosan kell alkalmazni, és a beteget gondosan monitorozni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt az enzimgátló hatás a kezelés befejezését követően 4-5 napig fennmaradhat (lásd 4.3 pont).
Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 µg/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC10 -értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4-gátlás által. Az alfentanil dózisának módosítása szükséges lehet.
Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinációs kezelés kezdetén, illetve egy héttel később megfontolandó az 5-nortriptilin és/vagy az S-amitriptilin szintjének meghatározása. Szükség esetén módosítani kell az amitriptilin/nortriptilin-dózist.
Amfotericin B: A flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása fertőzött normál immunitású és immunszuppresszált fertőzött egerekben a következő eredményekhez vezetett: kismértékű additív antifungális hatás szisztémás Candida albicans fertőzésben; a kölcsönhatás hiánya a Cryptococcus neoformans-szal való intracranialis fertőzés esetén; a két gyógyszer antagonizmusa szisztémás Aspergillus fumigatus-fertőzés esetén.
Az említett vizsgálatokban kapott eredmények klinikai jelentősége egyelőre nem ismert.
Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin idő legfeljebb a 2-szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9-en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a prothrombin időt gondosan ellenőrizni kell. A warfarin dózisának módosítása szükséges lehet.
Benzodiazepinek (rövid hatású), azaz midazolám, triazolám: midazolám szájon át történő adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám szintjét és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3-szorosára nőtt. A flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelően monitorozni kell.
Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, így a karbamazepin szérum szintjének 30%-os emelkedését figyelték meg. Ennek következtében felmerül a karbamazepin-toxicitás kockázata. A mért koncentrációtól, illetve a hatástól függően szükségessé válhat a karbamazepin dózisának módosítása.
Kalciumcsatorna-blokkolók: Néhány kalciumcsatorna-blokkoló, köztük a nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil, valamint a felodipin a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik. A flukonazol növelheti a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás szintjét. Gyakori ellenőrzés javasolt a mellékhatások figyelése érdekében.
Celekoxib: Napi 200 mg flukonazollal és 200 mg celekoxibbal végzett egyidejű kezelés a celekoxib Cmax-értékének 68%-os és az AUC-értékének 134%-os emelkedését eredményezte. Az egyidejűleg flukonazollal is kezelt betegek celekoxib-dózisának felezése javasolt.
Ciklofoszfamid: A ciklofoszfamiddal és a flukonazollal végzett kombinációs terápia a szérum bilirubin- és kreatinin szintek emelkedéséhez vezet, ezért ilyen kombináció esetén a szérum bilirubin- és kreatinin értékek emelkedésére fokozottan ügyelni kell.
Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil-flukonazol interakció (okozta) halálos kimenetelű fentanil intoxicatióról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanil-szint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.
HIV-proteáz-gátlók: Egy vizsgálat során az indinavir AUC értékének 19%-os csökkenését figyelték meg napi 400 mg flukonazol együttes alkalmazásakor. Egy másik vizsgálatban a négy napon át tartó, 6 óránként 200 mg ritonavir adásakor a ritonavir AUC-értékének 12%-os, illetve a plazma csúcskoncentrációjának 15%-os emelkedését figyelték meg flukonazol-kezelés mellett (első nap 400 mg, majd további 4 napig 200 mg flukonazol alkalmazásakor). Ezekre való tekintettel nem szükséges a HIV-proteáz-gátlók dózisának módosítása.
HMG-CoA reduktáz gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata nő, ha a flukonazolt olyan HMG-CoA reduktáz gátlókkal adják együtt, amelyek a CYP3A4-en keresztül (pl. atorvasztatin és szimvasztatin) vagy a CYP2C9-en keresztül (pl. fluvasztatin) metabolizálódnak. Ha flukonazol és HMG‑CoA reduktáz gátlók együttes alkalmazása szükségesnek bizonyul, a betegeknél a myopathia vagy a rhabdomyolysis jeleit és tüneteit, valamint a kreatin-kináz szintet (CK) monitorozni kell. A HMG-CoA reduktáz gátlóval végzett kezelést fel kell függeszteni, ha a kreatin-kináz-szint jelentős emelkedést mutat, vagy ha a myopathia vagy a rhabdomyolysis diagnosztizálásra kerül, illetve fennáll ennek a gyanúja.
Immunszuppresszorok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):
Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin-koncentrációt és az AUC-t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) történt egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC-je az 1,8-szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.
Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.
Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P-glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentráció mérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.
Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben történő takrolimusz-metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással társult. A peros alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.
Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő átalakulását, ami a lozartán-kezelés alatt kialakuló angiotenzin II receptor antagonista hatások legtöbbjéért felelős. Az ilyen gyógyszer-kombinációval kezelt betegek vérnyomását folyamatosan monitorozni kell.
Metadon: A flukonazol növelheti a metadon szérumkoncentrációját. Ebben az esetben a metadon dózisának módosítása lehet szükséges.
Nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók: Egy vizsgálat során megfigyelték, hogy két héten át tartó delavirdin (300 mg 8 óránként) és flukonazol (napi 400 mg), valamint egy héten át tartó efavirenz (napi 400 mg) és flukonazol (napi 200 mg) együttes alkalmazásakor nem történt farmakokinetikai változás. Nevirapin esetében megfigyelhető emelkedett nevirapin plazmaszint a flukonazol koncentrációjának változása nélkül. Utóbbi esetben a nevirapin-szint monitorozandó a hepatotoxicitás elkerülésének biztosítása érdekében.
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok): A flurbiprofén Cmax-értéke 23%-kal, AUC-értéke pedig 81%-kal emelkedett flukonazollal történő együttes alkalmazás során, - összehasonlítva azzal az értékkel, amit a flurbiprofén egyedüli alkalmazásakor mértek. Hasonló módon flukonazol és a racém ibuprofén (400 mg) együttes alkalmazása során a farmakológiailag aktív izomer [S-(+)-ibuprofén] Cmax-, illetve AUC-értékei 15%-kal, illetve 82%-kal emelkedtek a racém ibuprofén (400 mg) egyedüli alkalmazásakor mért értékekhez képest.
Bár specifikusan nem vizsgálták, a flukonazol fokozhatja a CYP2C9 enzim által metabolizált NSAID‑ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás szintjét. Ilyen kombináció esetén az NSAID-ok mellékhatásainak és a toxicitásának gyakori ellenőrzése javasolt. Ebben az esetben szükséges lehet az NSAID-ok dózisának módosítása.
Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC24 75%-os és a Cmin 128%-os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin-toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoin koncentrációját ellenőrizni kell.
Prednizon: Egy prednizonnal kezelt, májtranszplantált betegnél akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki, amikor a három hónapos flukonazol-kezelését felfüggesztették. A flukonazol megvonása feltételezhetően fokozta a CYP3A4 aktivitást, és ez a prednizon fokozott lebontásához vezetett. A hosszan tartó flukonazol- és prednizon-kezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően gondosan monitorozni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség tüneteit.
Rifabutin: A flukonazol növeli a rifabutin szérumkoncentrációját, amely a rifabutin AUC-értékének 80%-os emelkedéséhez vezethet. A flukonazollal és rifabutinnal együttesen kezelt betegeknél uveitisről számoltak be, ezért a flukonazollal és rifabutinnal egyidejűleg kezelt betegeket gondosan monitorozni kell.
Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepaticus metabolizációjának gátlása és a P-glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC-értékét kb. 50%-kal, a Cmax-értékét kb. 55%-kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet.
Szulfonilurea: Kimutatták, hogy egészséges önkénteseknél a flukonazol megnyújtja az egyidejűleg alkalmazott szulfonilurea (klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) plazma felezési idejét. Az egyidejű kezelés alatt ajánlott a vércukorszint gyakori ellenőrzése és a szulfonilurea készítmény dózisának megfelelő mértékben történő módosítása.
Teofillin: Egy placebokontrollos interakciós vizsgálatban 200mg flukonazol 14 napon át történő szedése a teofillin átlagos plazma-clearance-ének 18%‑os csökkenését eredményezte. A magas teofillin dózisokkal kezelt betegeket vagy azokat, akiknél emelkedett a teofillin-toxicitás kockázata, a flukonazol-kezelés ideje alatt gondosan meg kell figyelni a teofillin-toxicitás tünetei szempontjából. A terápiát módosítani kell, ha toxicitásra utaló jelek fordulnak elő.
Vinca alkaloidok: Bár nem vizsgálták, a flukonazol emelheti a vinca alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin) plazmaszintjét, és ezáltal neurotoxicitáshoz vezethet. Ennek hátterében valószínűleg a flukonazol CYP3A4 enzimre kifejtett gátló hatása áll.
A-vitamin: Egy esetbejelentésben leírtak alapján, egy betegnél, aki flukonazol és csupa-transz retinsav (all-trans-retinoid, az A-vitamin egyik savas formája) kombinációs terápiát kapott, pseudotumor cerebri formájában megjelenő központi idegrendszeri nemkívánatos hatások alakultak ki, amelyek megszűntek a flukonazol-terápia befejezése után. Az említett kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszeri nemkívánatos hatások megjelenésére oda kell figyelni.
Vorikonazol: (CYP2C9 és CYP3A4-inhibitor): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol Cmax-ának és AUCτ-nek sorrendben átlagosan 57%-os (90%-os CI: 20%, 107%) és 79%-os (90%-os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó nemkívánatos események monitorozása javasolt.
Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance-ének kb. 45%-os csökkenése következtében a zidovudin Cmax-értékét 84%-kal, az AUC-értékét pedig 74%-kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%-kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető. Egyéb nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók esetében (didanozin, stavudin) nem szükséges a dózis módosítása, mert nem figyelhető meg klinikailag releváns eltérés flukonazollal történő együttes alkalmazáskor.
Azitromicin: Egy nyílt, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg-os, per os adott azitromicin adag egyetlen 800 mg-os, peros adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.
Orális fogamzásgátlók: Három farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg-os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil-ösztradiol AUC-értéke 38%-kal, a levonorgesztrel AUC-értéke 25%-kal nőtt. Egy további 300 mg-os flukonazol vizsgálatban az etinil-ösztradiol AUC-értéke 24%-kal, illetve a noretindroné 13%-kal csökkent. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.
Terhesség
Több ezer, a terhesség első trimeszterében ≤150 mg kumulatív dózisú flukonazollal kezelt terhes nő adatai alapján a flukonazol nem növeli a magzat fejlődési rendellenességeinek kumulatív kockázatát. Egy nagy volmenű megfigyeléses kohorszvizsgálatban, az első trimeszterben alkalmazott oralis flukonazol expozícióját összefüggésbe hozták a vázizomrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatának kismértékű emelkedésével, ami – a topikális azolkezelésben részesülő nőkhöz képest – körülbelül 1 további esetnek felel meg ≤450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként, illetve körülbelül 4 további esetnek felel meg ≥450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként. A módosított relatív kockázat értéke 1,29 (95%-os CI: 1,05–1,58) 150 mg per os flukonazol-dózis, illetve 1,98 (95%-os CI: 1,23–3,17) 450 mg-ot meghaladó flukonazol-dózis esetén.
Azon terhes nők csecsemőinél, akiket 3 hónapig vagy ennél hosszabb ideig kezeltek coccidiomycosis miatt nagy dózisú (400-800 mg/nap) flukonazollal, többszörös congenitalis fejlődési rendellenességről (köztük brachycephaliáról, fül-dysplasiáról, óriás elülső kutacsról, femurmeghajlásról és radio-humeralis synostosisról) számoltak be. Az összefüggés ezen esetek és a flukonazol alkalmazása között nem világos.
Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Standard dózisú és rövid távú flukonazol-kezelést a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
A flukonazol nagy dózisokban és/vagy elnyújtott adagolással a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve potenciálisan életet veszélyeztető fertőzésekben.
Szoptatás
A flukonazol átjut az anyatejbe, ahol a plazmakoncentrációnál alacsonyabb szintet ér el. A flukonazol 200 mg-os vagy alacsonyabb standard dózisának egyszeri alkalmazását követően a szoptatás folytatható. Többszöri alkalmazás vagy nagy dózisú flukonazolt követően a szoptatás nem javasolt.
Termékenység
A flukonazol nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).
A Candisyst 150 mg kemény kapszulának a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Candisyst 150mg kemény kapszula szedése alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.
A leggyakrabban (>1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, az emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint a vérben és a bőrkiütés.
Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).
A flukonazol-kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték és jelentették az alábbi gyakorisági kategóriákban:
nagyon gyakori (≥1/10)
gyakori (≥1/100 – ≥1/10)
nem gyakori (≥1/1000 – ≥1/100)
ritka (≥1/10 000 – ≥1/1000)
nagyon ritka (≥1/10 000)
nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
| Szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia | Agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxia | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Étvágycsökkenés | Hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, hypokalaemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Somnolentia, insomnia | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Görcsrohamok, paraesthesia, szédülés, az ízérzékelés megváltozása | Tremor | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Torsade de pointes (lásd 4.4 pont), QT-szakasz megnyúlása (lásd 4.4 pont) | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, hányinger | Székrekedés, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése (lásd 4.4 pont), glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (lásd 4.4 pont), a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont) | Cholestasis (lásd 4.4 pont), icterus (lásd 4.4 pont), bilirubinszint-emelkedés (lásd 4.4 pont) | Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés (lásd 4.4 pont) | Gyógyszer okozta bőrkiütés (lásd 4.4 pont), urticaria (lásd 4.4 pont), pruritus, fokozott verejtékezés | Toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens–Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliativ dermatitis, angiooedema, arcödéma, alopecia | Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS) |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradtság, rossz közérzet, asthenia, láz |
Gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások, illetve kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási mintázata és gyakorisága (a genitális candidiasis javallat kivételével) a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Vannak a flukonazollal történő túladagolásról szóló beszámolók, és egyidejűleg hallucinációkat és paranoid viselkedést jelentettek.
Túladagolás esetén a tüneti kezelés (szükség esetén szupportív terápia és gyomormosás) adekvát lehet.
A flukonazol nagymértékben kiválasztódik a vizeletbe. Forszírozott diuresis valószínűleg növeli az elimináció mértékét. Háromórás haemodialysis a plazmaszintet kb. 50%-kal csökkenti.
Farmakológiai tulajdonságok - CANDISYST 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol-származékok
ATC kód: J02AC01
Hatásmechanizmus
A flukonazol egy triazol-típusú antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P‑450 által mediált 14-alfa-lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14-alfa-metil szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P-450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P-450 enzimrendszerekre.
Napi 50 mg flukonazol 28 napon át adagolva nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes korú nőknél a szteroidkoncentrációt. Napi 200 mg-400 mg flukonazol nem befolyásolta klinikailag jelentősen egészséges önkéntes férfiak endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH-val stimulált válaszát. Antipirinnel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg-os dózisai nem befolyásolják az antipirin metabolizmusát.
In vitroérzékenység
In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban leggyakoribb Candida speciesekkel (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben.
A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és C. auris rezisztens a flukonazolra.
In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii ellen, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is.
Farmakokinetikai/farmakodinámiásösszefüggés
Állatkísérletekben a MIC-értékek és a Candida speciesek által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között korrelációt figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC-értéke magasabb.
Rezisztenciamechanizmusok
A Candida speciesek az azol-típusú gombaellenes szerekkel szemben számos rezisztenciamechanizmust fejlesztettek ki. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztenciamechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot.
Non-albicans Candida speciesekkel történt szuperinfekcióról szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség.
Határértékek (EUCAST ajánlás szerint)
A farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) adatok analízise, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing‑Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing; Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága ‑ Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol Candida speciesekre vonatkozó határértékeit (EUCAST Flukonazol rationale document (2020.) 3. verzió; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs [Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága, Gombaellenes szerek, a MIC-értékek értelmezésére szolgáló határérték-táblázatok], 10.0verzió, érvényesség kezdete: 2020.02.04.) Ezeket felosztották speciestől független határértékekre, melyeket főként a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott speciesek MIC eloszlásától függetlenek, és specieshez kapcsolódó határértékekre, melyek a leggyakrabban humán fertőzést okozó speciesekre vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázat tartalmazza:
| Gombaellenes szer | Specieshez kapcsolódó határértékek (É≤/R>) mg/l értékben | Speciestől független határértékekA É≤/R> mg/l értékben | |||||
| Candida albicans |
Candida dubliniensis |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicalis |
||
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | ‑‑ | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
É: Érzékeny, R: Rezisztens
A: A speciestől független határértékeket főleg a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott speciesek MIC eloszlásától függetlenek. Ezeket csak azokra a mikroorganizmusokra alkalmazzák, melyekre nincs specifikus határérték.
‑‑: Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mert a species nem célpontja a gyógyszerrel történő kezelésnek.
*: A C. glabrata teljes egészében az I kategóriába tartozik. A C. glabrata MIC-értékei 16mg/l fölött tekintendők rezisztensnek. Az érzékeny kategória (≤0,001mg/l) célja annak megakadályozása, hogy az „I” törzsek helytelenül „É” törzsként legyenek besorolva. I – érzékeny, megnövekedett expozíció: egy mikroorganizmus akkor kerül ebbe a kategóriába, ha a terápiás siker valószínűsége magas abból kifolyólag, hogy a hatóanyag-expozíció megnövekszik az adagolás módosítása vagy a fertőzés helyén történő koncentrációja következtében.
A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak.
Felszívódás
Per os adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%-ánál magasabb. A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentráció a bevételt követően 0,5–1,5 órán belül alakul ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapot 4–5 nap alatt alakul ki. Az első napon a szokásos dózis kétszeresét adva a plazmakoncentráció már a második napon megközelíti a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapotot.
Eloszlás
A látszólagos eloszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11–12%-ban) kötődik.
A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazol-szintet mértek. Gomba okozta meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinalis folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%-át éri el.
Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a stratum corneumban, mind az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik, napi 1-szer 50 mg-os adagolás mellett 12 nap alatt 73 μg/g-os szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 μg/g. Heti 150 mg-os adagolással a második dózis után közvetlenül a stratum corneumban 23,4 μg/g, az ezt követő hetedik napon pedig 7,1 μg/g a koncentráció.
Körömgombásodás kezelésekor heti 150 mg-os dózist 4 hónapig adagolva az egészséges körömben 4,05 μg/g, a beteg körömben 1,8 μg/g-os szintet mértek. A terápia befejezése után még 6 hónappal később is kimutatható volt a körömben a flukonazol.
Biotranszformáció
A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%-a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek szelektív inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim egyik inhibitora.
Kiválasztás
A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%-a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.
A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé.
Farmakokinetika vesekárosodásban
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR < 20 ml/perc) a felezési idő 30-ról 98órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a haemodialysis és kisebb mértékben a peritonealis dialysis is eltávolítja. Három órás haemodialysist követően a flukonazol körülbelül 50%-a eliminálódik a vérből.
Farmakokinetika gyermekeknél
A farmakokinetikai adatokat 113 gyermekkorú beteg 5 klinikai vizsgálatában értékelték; ebből 2vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, míg 2‑ben többszörös dózist, illetve egy vizsgálatot koraszülött csecsemőkön végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszer összetételét a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok álltak rendelkezésre egy úgynevezett „compassionate use” vizsgálatból.
Amikor 2 – 8 mg/ttkg flukonazolt adtak 9 hónapos – 15 éves gyermekeknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC-értéket körülbelül 38 pg×óra/ml-nek találták.
Többszörös dózisok alkalmazásakor a flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15–18 óra között változott, míg a megoszlási térfogat körülbelül 880ml/ttkg volt. Egyszeri dózis adása után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma-felezési időt mértek. Ez az érték annak a flukonazol plazma-felezési időnek felel meg, amit 3mg/ttkg intravénás dózis alkalmazása után 11napos – 11hónapos gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban a megoszlási térfogat körülbelül 950ml/ttkg volt.
Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülötteknél végeztek. A terhesség 28. hetében világrajött 12koraszülött csecsemőnél az átlagos életkor 24óra (9–36óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9kg (0,75–1,10kg között) volt az első dózis beadásakor. A protokollt 7 beteg fejezte be; legfeljebb öt alkalommal adtak 6mg/ttkg-os flukonazol dózist intravénás infúzióban 72 óránként. Az átlagos felezési idő az első napon 74 óra volt (44‑185óra között), amely az idő haladásával, a 7.napra átlagosan 53órára (30 – 130óra között), majd a 13. napra 47órára csökkent (27 – 68óra között). Az első napon a görbe alatti terület (AUC) 271μg×óra/ml volt (173 – 385mg×óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490μg×óra/ml-rel nőtt (292 – 734mg×óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360μg×óra/ml-rel csökkent (167‑566mg×óra/ml között).
A megoszlási térfogat az első napon 1183ml/ttkg volt (1070 – 1470ml/ttkg között), amely az idő haladásával a 7. napra átlagosan 1184ml/ttkg-ra (510‑2130ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328ml/ttkg-ra (1040 – 1680ml/ttkg között) nőtt.
Farmakokinetika időseknél
A farmakokinetikai vizsgálatot 22 olyan, 65 éves vagy idősebb egyénnel végezték, akik egyszeri 50mg-os orális flukonazol-dózist kaptak. Közülük tíz beteg egyidejűleg diuretikumot is kapott. A Cmax-értéke 1,54 μg/ml volt és 1,3 órával a dózis alkalmazása után jelentkezett. Az AUC átlagos értéke 76,4 + 20,3 μg×óra/ml, az átlagos terminális felezési idő pedig 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint fiatal férfi önkénteseknél mért megfelelő paraméterek értékei. A diuretikumok egyidejűleg történő alkalmazása nem változtatta meg jelentős mértékben az AUC- vagy a Cmax-értékeket. Ezeken túlmenően, az idősek kreatinin-clearance-e (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százaléka (0 – 24 óra, 22%), valamint a flukonazol becsült renalis clearance-e (0,124 ml/perc/ttkg) általában alacsonyabb volt, mint a fiatal önkénteseknél mért hasonló paraméterek. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra.
Gyógyszerészeti jellemzők - CANDISYST 150 MG
laktóz
kukoricakeményítő
povidon K 29
talkum
magnézium-sztearát
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
nátrium-lauril-szulfát
Kapszula test:
azorubin (E122)
titán-dioxid (E171)
zselatin
Kapszula sapka:
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
zselatin
1 db, 2 db, illetve 4 db kemény zselatin kapszula átlátszó, színtelen PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.