CARVOL 12,5 MG TABLETTA

Esszenciális hypertonia

Krónikus stabil angina pectoris

Közepesen súlyos - súlyos stabil krónikus szívelégtelenség kiegészítő terápiájára.

Adagolás

Esszenciális hypertonia:

A karvedilol alkalmazható a hypertonia kezelésére önállóan vagy más antihipertenzív szerekkel, különösen tiazid típusú diuretikumokkal kombinálva. Napi egyszeri adagolása javasolt, azonban az egyszeri javasolt maximális dózisa 25mg, és a javasolt maximális napi dózis 50mg.

Felnőttek

Az ajánlott kezdő dózis 12,5mg naponta egyszer, két napig.

Ezután a kezelés 25mg/nap dózissal folytatódik. Ha szükséges, a dózis fokozatosan tovább emelhető 2hetente, vagy ritkábban.

Idősek

Az ajánlott kezdő dózis hypertoniában 12,5mg naponta egyszer, s ez a dózis elegendő lehet a további kezelésre is.

Ha azonban a terápiás válasz nem megfelelő, a dózis fokozatosan tovább emelhető 2hetente, vagy ritkábban.

Krónikus stabil angina pectoris:

Napi kétszeri adagolás javasolt.

Felnőttek

A kezdő dózis 12,5mg naponta kétszer, két napig. Ezután a kezelés napi kétszer 25mg dózissal folytatódik. Ha szükséges, a dózis fokozatosan tovább emelhető 2hetente, vagy ritkábban a javasolt maximális 100mg-os napi dózisig, két adagra osztva (napi kétszeri adagolás).

Idősek

Az ajánlott kezdő dózis 12,5mg naponta kétszer, két napig. Ezután a kezelés napi kétszer 25mg dózissal folytatódik, ami egyben a javasolt maximális dózis is.

Szívelégtelenség:

A karvedilolt közepesen súlyos – súlyos fokú szívelégtelenségben a diuretikumokból, ACE-gátlókból, digitáliszból és/vagy vazodilatátorokból álló hagyományos bázisterápia kiegészítéseként alkalmazzák. A kezelés feltétele, hogy a beteg klinikai állapota stabil (a NYHA szerinti besorolása nem változott, szívelégtelenség miatt nem történt hospitalizáció), és a bázisterápiát már a kezelés megkezdése előtt legalább 4héttel beállították. Továbbá, a beteg bal kamrai ejekciós frakciója csökkent, a szívfrekvencia 50 ütés/perc feletti, és a szisztolés vérnyomás 85Hgmm feletti kell legyen (lásd 4.3pont).

A kezdő dózis 3,125mg naponta kétszer, két héten át. A 3,125mg-os dózist a felezhető 6,25mg-os tabletta kettétörésével lehet elérni. Ha a beteg ezt a dózist jól tolerálja, a dózis legalább két hetes várakozási időt betartva tovább emelhető napi kétszer 6,25mg-ra, majd napi kétszer 12,5mg-ra, végül akár napi kétszer 25mg-ra. A dózist a legnagyobb tolerálható dózisig kell emelni.

A javasolt maximális dózis 85kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén napi kétszer 25mg, míg 85kg-nál nagyobb testtömeg esetén napi kétszer 50mg, feltéve, hogy a szívelégtelenség nem súlyos fokú. A dózis napi kétszer 50mg-ra való emelését csak kellő óvatossággal, a beteg szoros orvosi felügyelete alatt szabad végezni.

Előfordulhat, hogy a szívelégtelenség tünetei átmenetileg rosszabbodhatnak a kezelés megkezdésekor, vagy a dózis emelésekor, különösen súlyos fokú szívelégtelenség esetén, és/vagy ha a beteg nagy dózisú diuretikus terápiában részesül. Ez általában nem teszi szükségessé a kezelés leállítását, de a dózist nem szabad tovább emelni. A kezelés megkezdését vagy a dózis növelését követő két órában orvosi/kardiológus szakorvosi felügyelet szükséges. Minden egyes dózisemelés előtt a beteget meg kell vizsgálni a súlyosbodó szívelégtelenség lehetséges tüneteinek, ill. a nagymértékű vasodilatatio tüneteinek észlelése érdekében (pl. vesefunkció, testtömeg, vérnyomás, szívfrekvencia és szívritmus). A szívelégtelenség rosszabbodása vagy folyadékretenció esetén a diuretikum dózisának növelése javasolt, és a karvedilol dózisát nem szabad tovább emelni, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik. Bradycardia vagy az AV-átvezetés megnyúlása esetén elsőként a digoxin-szintet kell ellenőrizni. Időnként előfordulhat, hogy a karvedilol dózisának csökkentése vagy a kezelés átmenti teljes leállítása válik szükségessé. Még ezekben az esetekben is gyakran sikeresen folytatható a karvedilol dózistitrálása.

A vesefunkciót, a thrombocytaszámot és a vércukorszintet (NIDDM és/vagy IDDM esetén) rendszeresen ellenőrizni kell a dózistitrálás ideje alatt. A dózistitrálás befejezését követően azonban az ellenőrzések gyakorisága csökkenthető.

Ha a karvedilol-kezelés több mint két hétre le lett állítva, a terápiát napi kétszer 3,125mg-os dózissal kell újraindítani, majd a fent leírt ajánlások szerint fokozatosan kell emelni a dózist.

Vesekárosodás

Az adagolást minden betegnél egyedileg kell meghatározni, de a farmakokinetikai paraméterek alapján nincs bizonyíték arra, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol dózisának módosítására lenne szükség.

Májkárosodás

A karvedilol ellenjavallt klinikailag manifeszt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A karvedilol biztonságossága 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem bizonyított. A karvedilol ezért nem ajánlott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára (lásd még 5.2 pont).

Idősek

Az idős betegek érzékenyebbek lehetnek a karvedilol hatásaira, és ezért fokozottabban kell felügyelni őket.

Más béta-blokkolókhoz hasonlóan, különösen koszorúérbetegeknél, a karvedilol-kezelés leállítását fokozatosan kell végezni (lásd 4.4pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A gyógyszert nem szükséges étkezés közben bevenni. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél azonban javasolt a karvedilol étkezés közben történő bevétele, hogy a bevitt táplálék miatt a szer lassabban szívódjon fel, és csökkenjen az orthostaticus hypotensio kockázata.

• Instabil/dekompenzált szívelégtelenség.

• Klinikailag manifesztálódó májkárosodás.

• Bronchiális asztma vagy más légúti betegségek, amelyek a bronchusok görcsével járnak (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség).

• Akut tüdőembólia.

• Prinzmetal angina.

• Cor pulmonale.

• Kezeletlen phaeochromocytoma.

• 2. vagy 3. fokú AV-blokk (kivéve, ha állandó pacemaker van beültetve).

• Súlyos bradycardia (<50 ütés/perc).

• Sick sinus szindróma (beleértve a sinoatrialis blokkot is).

• Kardiogén sokk.

• Súlyos hypotensio (szisztolés vérnyomás <85Hgmm).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Metabolikus acidózis.

• Egyidejű, intravénás kezelés verapamillal, diltiazemmel vagy egyéb antiarritmiás gyógyszerrel (lásd 4.5pont).

• Egyidejű kezelés MAO-gátlókkal (kivéve MAO-B gátlók).

• Szoptatás.

Figyelmeztetések a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban

Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilolt leginkább diuretikumok, ACE-gátlók, digitálisz és/vagy vazodilatátorok kiegészítéseként kell alkalmazni. A terápia bevezetését kórházban, orvos felügyelete alatt kell végezni. A kezelés csak akkor kezdhető el, ha a hagyományos bázisterápia legalább 4hete stabil. A súlyos szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium), só- és folyadékhiányban szenvedő betegeket (például nagy dózisú diuretikummal kezelt), az időseket (≥70éves), ill. a kiinduláskor alacsony vérnyomású betegeket az első dózis beadását vagy a dózis emelését követően megközelítőleg 2óráig meg kell figyelni, mert hypotensio léphet fel. A nagymértékű vasodilatatióból fakadó hypotensio elsősorban a diuretikum dózisának csökkentésével kezelendő. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, az ACE-gátló dózisa is csökkenthető.

A terápia bevezetésekor, ill. a karvedilol-dózis emelése alatt rosszabbodhat a szívelégtelenség, ill. folyadékretenció alakulhat ki. Ilyen esetekben a diuretikum dózisát meg kell emelni, és a karvedilol dózisát nem szabad növelni, míg a klinikai állapot nem stabilizálódik. Esetenként szükségessé válhat a karvedilol dózisának csökkentése, vagy a kezelés felfüggesztése.

Az AV-átvezetésre gyakorolt negatív hatása miatt a karvedilolt óvatosan kell alkalmazni első fokú AV-blokk esetén. A digitálisszal kezelt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol csak óvatossággal alkalmazható, mivel a digitálisz és karvedilol egyaránt nyújtja az AV-átvezetési időt (lásd 4.5pont).

Vesefunkció pangásos szívelégtelenségben

A karvedilol-kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél alacsony vérnyomás (szisztolés vérnyomás <100Hgmm), ischaemiás szívbetegség és diffúz érbetegség és/vagy veseelégtelenség állt fenn. Azon szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél e rizikófaktorok jelen vannak, a vesefunkciót monitorozni kell a karvedilol-dózistitrálás ideje alatt. Ha szignifikáns vesefunkció-romlást észlelnek, a karvedilol dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést le kell állítani.

Balkamrai diszfunkció akut myocardialis infarctust követően

A karvedilol-kezelés megkezdése előtt a betegek állapotát klinikailag stabilizálni kell, legalább 48óráig ACE-gátló-kezelésben kell részesíteni őket, és legalább 24órája az ACE-gátló dózisa beállított kell, hogy legyen.

A karvedilolt óvatosan kell alkalmazni instabil angina pectorisban szenvedő betegeknél, mivel csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ennek a kezeléséről.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség

Azoknál a betegeknél, akik hajlamosak a bronchospasmusra, légzési elégtelenség alakulhat ki a légutak rezisztenciájának fokozódása miatt.

A hörgőgörccsel járó légúti betegségben szenvedő betegeket ezért nem szabad karvedilollal kezelni (lásd 4.3 pont).

Diabetes

A karvedilol elfedheti, vagy mérsékelheti az akut hypoglykaemia korai jeleit és tüneteit. A karvedilol-kezelés kapcsán esetenként károsodhat a vércukorkontroll cukorbetegségben és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezért a karvedilolt kapó cukorbetegek szoros felügyeletet igényelnek, mely magában foglalja a rendszeres vércukormérést, különösen a dózistitrálás ideje alatt, és szükség esetén az antidiabetikumok dózisának módosítását (lásd 4.5pont). A vércukorszintet szorosan monitorozni kell hosszan tartó éhezést követően is.

A béta-blokkolók növelhetik az inzulinrezisztenciát és elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit. Azonban számos tanulmány kimutatta, hogy az értágító béta-blokkolók, mint például a karvedilol, kedvezőbb hatással vannak a glükóz- és lipidprofilra.

Hyperthyreosis

A karvedilol elfedheti a hyperthyreosis tüneteit.

Bradycardia

A karvedilol bradycardiát okozhat. Ha a szívfrekvencia 55 ütés/perc alá csökken, csökkenteni kell a karvedilol dózisát.

Kalciumcsatorna-blokkolókkal történő együttes alkalmazás

A karvedilol kalciumcsatorna-blokkolókkal, mint például verapamillal vagy diltiazemmel, vagy más antiarrhytmiás szerekkel, különösen amiodaronnal való együttes alkalmazása esetén a beteg vérnyomását és EKG-ját gondosan ellenőrizni kell.

A cimetidin csak fokozott óvatossággal adható egyidejűleg, mivel fokozhatja a karvedilol hatását (lásd 4.5pont).

Kontaktlencse

A kontaktlencsét viselő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy csökkenhet a könnyelválasztás.

Túlérzékenység

A karvedilol alkalmazása során fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegeknél, akik anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakciók szerepelnek, illetve, akik deszenzitizáló kezelésben részesülnek, mivel a béta-blokkolók fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaxiás reakció súlyosságát.

Anaphylaxiás reakció kockázata

Béta-blokkolók szedésének ideje alatt azok a betegek, akiknek a kórtörténetében különféle allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, érzékenyebbek lehetnek az ismételt allergénexpozíció esetén, legyen az véletlen, diagnosztikai vagy terápiás expozíció. Előfordulhat, hogy ezek a betegek nem reagálnak az allergiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos dózisaira.

Súlyos bőrreakciók

Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a karvedilol alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A karvedilol-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos bőrreakció valószínűsíthetően a karvedilol alkalmazásának tulajdonítható.

Psoriasis

Psoriasisban szenvedő betegeknél a béta-blokkoló felírása óvatosságot igényel, mivel a bőrreakciók súlyosbodhatnak. A béta-blokkoló-terápiával összefüggésben pszoriázisban szenvedő betegek esetében csak az előny-kockázat arány gondos mérlegelését követően szabad alkalmazni a karvedilolt.

Perifériás érbetegségek és a Raynaud-szindróma

A karvedilol csak kellő körültekintéssel alkalmazható perifériás érbetegeknél, mivel a béta-blokkolók fokozhatják a betegség tüneteit. Ugyanez vonatkozik a Raynaud-szindrómában szenvedő betegekre, mert ezek a szerek súlyosbíthatják vagy fokozhatják a betegek tüneteit.

Hypertonia

Esszenciális hypertonia esetén a karvedilol önmagában vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel, különösen tiazid típusú diuretikumokkal kombinálva alkalmazható. Ha már folyamatban van (előzetes) kezelés diuretikummal, akkor a vérnyomás túlzott mértékű csökkenésének elkerülése érdekében, ha lehetséges, ajánlott ezt a kezelést a karvedilol-terápia megkezdése előtt rövid időre felfüggeszteni.

Mivel nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat, a karvedilol nem alkalmazható a következő esetekben: labilis vagy szekunder hypertonia, orthostasis, akut gyulladásos szívbetegség, haemodinamikai szempontból jelentős szívbillentyű-szűkület vagy kiáramlási akadály, végstádiumú perifériás artériás érbetegség, egyidejű kezelés α1-receptor-antagonistával vagy α2-receptor-agonistával.

Phaeochromocytoma

Phaeochromocytomával diagnosztizált betegeknél bármilyen béta-blokkoló-terápia bevezetése előtt alfa-blokkoló-kezelés szükséges. Bár a karvedilol alfa- és béta-blokkkoló hatással is rendelkezik, nincs elegendő tapasztalat e betegséggel kapcsolatban, ezért ezen betegeknél elővigyázatosság szükséges.

Prinzmetal típusú angina

A nem szelektív béta-blokkoló hatású szerek mellkasi fájdalmat provokálhatnak a Prinzmetal típusú anginában szenvedő betegeknél. Nincsenek klinikai tapasztalatok a karvedilollal ezeknél a betegeknél, bár a karvedilol alfa-blokkoló hatása kivédheti az ilyen típusú tüneteket. A karvedilol ellenjavallt igazolt Prinzmetal anginában szenvedő betegek esetében. (lásd 4.3 pont). Ugyanakkor fokozott óvatosság szükséges a karvedilol alkalmazásakor a gyanítottan Prinzmetal típusú anginában szenvedő betegeknél.

Anesztézia és nagyobb sebészeti beavatkozás

A béta-blokkolók csökkentik az anesztézia alatt jelentkező ritmuszavarok kockázatát, de a hypotensio kockázatát növelhetik. Ezért óvatosság javasolt általános sebészeti beavatkozáskor a karvedilol és az anesztetikumok szinergista negatív inotróp hatása miatt. Az újabb vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a béta-blokkolók kedvező hatást fejtenek ki a perioperatív kardiális morbiditásra, és csökkentik a cardiovascularis szövődmények előfordulását.

Megvonási tünetek

Más béta-blokkolókhoz hasonlóan a karvedilol-kezelést sem szabad hirtelen leállítani. Ez különösen az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekre vonatkozik. A karvedilol-kezelést két hét alatt fokozatosan kell leállítani, pl. a napi dózis 3naponkénti felezésével. Ha szükséges, egyidejűleg elkezdhető az új terápia az angina pectoris exacerbációjának megelőzése érdekében.

Gyermekek és serdülők

A karvedilol alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében, mivel nem áll rendelkezésre megfelelő biztonságossági adat.

Idősek

Az idősek érzékenyebbek lehetnek a karvedilolra, ezért őket fokozottan monitorozni kell.

Más béta-blokkolókhoz hasonlóan a karvedilol-kezelést is fokozatosan kell abbahagyni, különösen koszorúér-betegek esetében.

Vesekárosodás

A karvedilollal végzett tartós kezelés során a vese autoregulációs vérellátása megmarad és a glomeruláris filtráció változatlan marad. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol javasolt adagolásának módosítása nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Farmakokinetikai interakciók

A karvedilol szubsztrátja és inhibítora is a P-glikoproteinnek. Ezért a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulása módosulhat a P-glikoprotein-induktorok vagy -inhibítorok hatására.

A CYP2D6 és CYP2C9 inhibítorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és/vagy preszisztémás metabolizmusát, mely magasabb vagy alacsonyabb R- és S-karvedilol plazmakoncentrációkhoz vezet. Egészséges önkénteseknél vagy betegeknél megfigyelt néhány példát az alábbi felsorolás tartalmaz, de a lista nem teljes.

Digoxin. A digoxin dinamikus egyensúlyi szintje 20%-kal, a digitoxiné körülbelül 13%-kal növekedett a hipertóniás betegeknél karvedilol és digoxin egyidejű alkalmazásakor. Mind a digoxin, mind pedig a karvedilol lassítja az AV-átvezetést. A szérum digoxinszintjének szoros monitorozása javasolt karvedilol-terápia bevezetésekor, leállításakor, ill. a karvedilol-kezelés módosításakor.

Rifampicin. Egy 12egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban a rifampicin adása hozzávetőleg 70%-kal csökkentette a karvedilol plazmaszintjét, legvalószínűbben a P-glikoprotein indukciója által, amely a bélben a karvedilol csökkent abszorpciójához vezet.

Ciklosporin és takrolimusz. Vese- és szívátültetésen átesett, per os ciklosporinnal kezelt betegeknél végzett két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol-kezelés megkezdése után. A betegek körülbelül 30%-ánál a ciklosporin dózisát csökkenteni kellett, hogy a ciklosporin-koncentrációk a terápiás tartományban maradjanak, míg a többiek esetében nem volt szükség dózismódosításra. A ciklosporin dózisát átlagosan 20%-kal csökkentették ezeknél a betegeknél. A dózismódosítás nagyfokú interindividuális változékonysága miatt, a ciklosporin-koncentrációk gondos monitorozása ajánlott szorosan a karvedilol-kezelés megkezdését követően, és a ciklosporin dózisát ennek megfelelően módosítani kell.

A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal. Továbbá vannak arra utaló jelek, hogy a CYP3A4 részt vesz a karvedilol metabolizmusában. Mivel a takrolimusz a P-glikoprotein és a CYP3A4 szubsztrátja, farmakokinetikáját a karvedilol is befolyásolhatja ezen interakciós mechanizmusok révén.

Amiodaron. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amiodaron csökkentette az S-karvedilol clearance-ét valószínűleg a CYP2C9 gátlása által. Az R-karvedilol átlagos plazmakoncentrációja nem változott. Következésképp az S-karvedilol emelkedett plazmakoncentrációja miatt fennáll a megnövekedett β-blokkoló hatás potenciális kockázata.

Fluoxetin. Egy randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 10szívelégtelenségben szenvedő betegnél azt tapasztalták, hogy a fluoxetin (egy erős CYP2D6-gátló) együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását eredményezte, aminek következtében az R(+) enantiomer átlagos AUC-értéke 77%-kal megnőtt. A nemkívánatos eseményekben, vérnyomásban vagy szívfrekvenciában azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között.

Cimetidin. A cimetidin 30%-kal növelte az AUC-t, de nem okozott változást a Cmax értékében. Óvatosság lehet szükséges azoknál a betegeknél, akik kevert funkciójú oxidáz-inhibitorokat (pl. cimetidin) kapnak, mivel a karvedilol szérumszintje nőhet. Ugyanakkor mivel a cimetidinnek viszonylag kis hatása van a karvedilol szintjére, így egy klinikailag jelentős interakció valószínűsége minimális.

Alkohol: Az alkohol egyidejű fogyasztása befolyásolhatja a karvedilol vérnyomáscsökkentő hatását és különböző mellékhatásokat okozhat. Kimutatták, hogy az alkoholfogyasztásnak akut vérnyomáscsökkentő hatása van, ami fokozhatja a karvedilol vérnyomáscsökkentő hatását. Mivel a karvedilol csak kevéssé oldódik vízben, de jól oldódik etanolban, az alkohol jelenléte az oldhatóság növelésével befolyásolhatja a karvedilol bélben történő felszívódásának sebességét és/vagy mértékét. Ezen kívül kimutatták, hogy a karvedilol részben metabolizálja a CYP2E1, egy enzim, amelyet ismerten egyaránt indukál és gátol az alkohol.

Grépfrútlé: Kimutatták, hogy egyszeri 300ml grépfrútlé fogyasztása a karvedilol AUC-értékének 1,2-szeres növekedését eredményezi a vízhez képest. Bár ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem világos, ajánlatos, hogy a betegek kerüljék a grépfrútlé egyidejű fogyasztását, legalábbis addig, amíg stabil dózis-válasz kapcsolat létre nem jön.

Farmakodinámiás interakciók

Katekolamin depléciót okozó szerek. A reszerpin, guanetidin, metildopa, guanfacin és monoamino-oxidáz-gátlók egyidejű alkalmazása további szívfrekvencia-csökkenést eredményezhet. A betegeket gondosan monitorozni kell a hypotonia és/vagy súlyos bradycardia jeleinek észlelése érdekében.

Dihidropiridinek. Dihidropiridinek és a karvedilol együttes alkalmazása csak szoros felügyelet mellett történhet, mivel szívelégtelenségről és súlyos hypotensióról számoltak be.

Nitrátok. Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás.

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek. A karvedilol fokozhatja az egyidejűleg alkalmazott vérnyomáscsökkentők (pl.: α1-receptor-antagonisták) és a vérnyomáscsökkentő mellékhatással rendelkező szerek (például barbiturátok, fenotiazinok, triciklusos antidepresszánsok, vazodilatátorok és az alkohol) hatását.

Klonidin. A klonidin és béta-blokkoló hatású szerek együttes alkalmazásakor a vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkentő hatások felerősödhetnek. Amennyiben a béta-blokkoló hatású szerekkel és a klonidinnel való kombinációs kezelés felfüggesztésre kerül, először a béta-blokkoló hatású szer adagolását kell abba hagyni. A klonidin-kezelés abbahagyása néhány nappal később, fokozatos dóziscsökkentéssel történjen.

Kalciumcsatorna-blokkolók és antiarritmiás szerek: (lásd 4.4pont). Izolált esetekben vezetési zavarokat (ritkán hemodinamikai érintettséggel) jelentettek a karvedilol és a diltiazem, verapamil és/vagy amiodaron egyidejű per os alkalmazása kapcsán. Csakúgy, mint más béta-blokkolók esetén, a verapamil- és diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazásakor monitorozni kell a beteg EKG-görbéjét és vérnyomását az AV átvezetési zavar, ill. a szívelégtelenség kockázata (szinergista hatás) miatt. Gondos monitorozásra van szükség karvedilol és amiodaron (per os) vagy I-es osztályba tartozó antiarritmiás szerek együttes alkalmazása esetén. Bradycardiát, szívmegállást és kamrafibrillációt jelentettek amiodaront szedő betegeknél röviddel a béta-blokkoló-kezelés megkezdése után. Ia vagy Ic osztályba tartozó antiarritmiás szerek egyidejű, intravénás alkalmazása a szívelégtelenség kockázatával jár.

Antidiabetikumok, beleértve az inzulint. A karvedilol felerősítheti az inzulin és az orális antidiabetikum vércukorszint-csökkentő hatását. A gyógyszer elfedheti, vagy mérsékelheti a hypoglykaemia tüneteit (elsősorban a tachycardiát). Inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt cukorbetegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet.

Anesztetikumok. Anesztézia során az életjelek gondos monitorozása javasolt, a karvedilol és az anesztézia során alkalmazott gyógyszerek szinergista negatív inotróp és hipotenzív hatása miatt (lásd 4.4pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők, ösztrogének és kortikoszteroidok. Folyadék- és sóretenció miatt csökkenhet a karvedilol antihipertenzív hatása. A nem-szteroid gyulladáscsökkentők és béta-adrenerg-blokkolók együttadása vérnyomás-emelkedést okozhat, és csökkentheti a vérnyomáskontrollt.

Szimpatomimetikumok alfa-mimetikus, ill. béta-mimetikus hatásokkal. Hypertensio és súlyos bradycardia kockázata áll fent. A nem kardioszelektív béta-blokkolók antagonizálhatják a béta-agonista bronchodilatátorok hatását. A betegek gondos megfigyelése javasolt.

Ergotamin. Fokozott vasoconstrictio.

Neuromuscularis funkciót gátló szerek. Fokozott neuromuscularis blokk.

Terhesség

A karvedilol terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs megfelelő klinikai tapasztalat. Állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A karvedilol alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt, csak ha a kezelés várható előnye az anya szempontjából nagyobb, mint a magzatot/újszülöttet érintő várható kockázat. Az emberre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert.

A béta-blokkolók csökkentik a placenta vérátáramlását, és ez intrauterin magzati halált, vetélést és koraszülést eredményezhet. Továbbá a magzatnál, ill. az újszülöttnél mellékhatások jelentkezhetnek (elsősorban hypoglykaemia, bradycardia). A postnatalis időszakban az újszülöttnél nagyobb lehet a cardialis és pulmonalis szövődmények kockázata.

A kezelést a szülés várható ideje előtt 72-48 órával le kell állítani. Ha ez nem lehetséges, akkor az újszülöttet az első 72-48 órában folyamatos megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

A karvedilol lipofil tulajdonságú, és a szoptató állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a karvedilol és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a karvedilol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A karvedilol szoptatás alatt ellenjavallt. Karvedilol-kezelés esetén ezért a szoptatást fel kell függeszteni.

Nem végeztek a karvedilol gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatására vonatkozó vizsgálatokat. Az egyéni válaszreakciók változékonysága miatt (pl. szédülés, fáradékonyság) a gépjárművezetéshez, a gépek kezeléséhez vagy a biztos alátámasztás nélküli munkavégzéshez szükséges képességek károsodhatnak. Ez elsősorban a kezelés kezdetén, dózisemelést követően, gyógyszerváltásnál, illetve alkohollal történő együttes alkalmazáskor fordul elő.

(a) A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatások gyakorisága nem dózisfüggő, kivéve a szédülést, látáskárosodást, bradycardiát és a szívelégtelenség romlását.

(b) A mellékhatások felsorolása

A karvedilollal összefüggő mellékhatások kockázata hasonló minden terápiás javallat esetén, kivéve a (c) alpontban leírtakat.

A gyakorisági kategóriák a következők:

nagyon gyakori (≥1/10)

gyakori (≥1/100–<1/10)

nem gyakori (≥1/1000–<1/100)

ritka (≥1/10000–<1/1000)

nagyon ritka (<1/10000)

nem ismert (gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

(c) Kiválasztott mellékhatások leírása

Szédülés, syncope, fejfájás és asthenia: általában enyhe mellékhatások, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a kezelés kezdetekor.

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a karvedilol dózisának emelésekor előfordulhat a szívelégtelenség súlyosbodása és folyadékretenció (lásd 4.4pont).

A szívelégtelenség gyakran jelentett nemkívánatos esemény az akut myocardialis infarctust követő balkamrai dysfunctióban szenvedő betegeknél mind a placebóval, mind a karvedilollal kezelt csoportban (14,5% vs. 15,4%).

A vesefunkció reverzibilis romlását észlelték karvedilol-kezelés során alacsony vérnyomással járó krónikus szívelégtelenségben, ischaemiás szívbetegségben és diffúz vaszkuláris betegségben és/vagy egyidejűleg veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4pont).

Mint a béta-adrenerg receptor-blokkolók, mint gyógyszercsoport, a látens diabetes manifesztálódását, a manifeszt diabetes súlyosbodását, és a vércukorszinttel kapcsolatos ellenregulációs folyamatok gátlását okozhatja.

A karvedilol vizelet-inkontinenciát okozhat nőknél, mely a kezelés felfüggesztését követően megszűnik.

Az arra hajlamos betegeknél (pl. idős betegeknél vagy már fennálló bradycardia, sinus csomó diszfunkció vagy AV-blokk esetén) előfordulhat sinus leállás.

Hiperhidrózis.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetei

A túladagolás súlyos hypotensiót, bradycardiát, szívelégtelenséget, kardiogén sokkot, sinus leállást és szívmegállást okozhat. Légzőszervrendszeri problémák, bronchospasmus, hányás, tudatzavar és generalizált görcsrohamok szintén jelentkezhetnek.

Kezelés

Az általános támogató kezelésen túl monitorozni kell az életjeleket, és ha szükséges, a kezelést intenzív osztályon kell végezni, és egyes esetekben gépi lélegeztetés is szükséges lehet.

A karvedilol felszívódását a gyomor-bél traktusból csökkentheti gyomormosás, aktív szén alkalmazása és hashajtó alkalmazása.

A betegeket fekvő helyzetbe kell helyezni. Az alábbi intézkedéseket kell tenni:

• bradycardia estén:

0,5–2mg atropin adása intravénásan; kezelésre nem reagáló bradycardia esetén pacemakert kell alkalmazni.

• hypotensio vagy sokk esetén

szükség esetén plazmapótlás szimpatomimetikumokkal.

A karvedilol béta-blokkoló hatása dózisfüggő módon csökkenthető vagy akár semlegesíthető is, a testtömeghez igazított szimpatomimetikumok, például izoprenalin, dobutamin, orciprenalin vagy adrenalin lassú intravénás beadásával. Ha pozitív inotrop hatás szükséges, fontolóra vehető egy foszfodiészteráz-gátló, például milrinon alkalmazása. Szükség esetén glükagon (1mg–10mg, intravénásan) adható, amelyet esetleg követhet 2mg–5mg/óra sebességű folyamatos infúzió.

Ha a túladagolás tünetei perifériás értágulatra utalnak, norfenefrin vagy noradrenalin adagolása szükséges, a keringés folyamatos monitorozásával.

Bronchospasmus esetén béta-szimpatomimetikumok (aeroszol formájában, vagy ha a hatás nem elégséges, intravénásan) vagy aminofillin intravénásan, lassú injekció vagy infúzió formájában adható.

Görcsrohamok esetén diazepám vagy klonazepám lassú intravénás adagolása ajánlott.

Fontos megjegyzés:

Sokk tüneteivel járó súlyos túladagolás esetén a túladagolás miatt szükséges kezelést megfelelően hosszú ideig kell alkalmazni, mivel a karvedilol eliminációs felezési idejének megnyúlása és a mélyebb kompartmentekből történő redisztribúciója várható. A túladagolás miatt szükséges kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ. Ezért a túladagolás miatt szükséges kezelést a beteg állapotának stabilizálódásáig folytatni kell.

A karvedilol nem eliminálódik dialízissel, mivel a hatóanyag – feltehetően azért, mert erősen kötődik a plazmafehérjékhez – nem dializálható.