CARVYKTI 3,2 × 10^6 MCG1,0 × 10^8 SEJT DISZPERZIÓS INFÚZIÓ

A CARVYKTI relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előzőleg legalább egy terápiát kaptak – beleértve egy immunmodulátor szerrel és egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelést –, a betegség progressziója igazolódott náluk az utolsó kezelés alatt, és refrakterek a lenalidomidra.

A CARVYKTI-t minősített kezelési centrumban kell beadni.

A kezelést a malignus hematológiai kórképek kezelésében jártas, a CARVYKTI beadására és az azzal kezelt betegekkel való foglalkozásra kiképzett egészségügyi szakember irányítása és felügyelete alatt kell elkezdeni.

Az infúzió beadása előtt a minősített kezelési centrumban rendelkezésre kell állnia legalább egy dózis tocilizumabnak arra az esetre, ha citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) alakulna ki, és egy további dózisnak is rendelkezésre kell állnia, minden egyes előző dózistól számított 8 órán belül (lásd 4.4 pont). Kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt, az infúzió beadása előtt megfelelő alternatív intézkedéseknek kell rendelkezésre állniuk a CRS kezelésére a tocilizumab helyett.

Az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt a sürgősségi állapotok ellátására alkalmas felszerelésnek rendelkezésre kell állnia.

Adagolás

A CARVYKTI kizárólag autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont).

A kezelés egyszeri dózis infúzióból áll, ami CAR-pozitív, életképes T-sejtek diszperzióját tartalmazza, egy infúziós zsákban.

A céldózis 0,75 × 10⁶ CAR-pozitív, életképes T-sejt testtömegkilogrammonként (ami nem haladhatja meg az 1 × 10⁸ CAR-pozitív, életképes T-sejtet).

100 kg-os és kisebb testtömegű betegek: 0,5–1 × 10⁶ CAR-pozitív, életképes T-sejt/testtömegkilogramm.

100 kg-nál nagyobb testtömegű betegek: 0,5–1 × 10⁸ CAR-pozitív, életképes T-sejt (nem testtömegen alapul).

A dózisra vonatkozó további információkat lásd a gyártási tétel mellékelt információs nyomtatványán.

Áthidaló terápia

A CARVYKTI infúziós kezelés előtt a tumorterhelés csökkentése vagy a betegség stabilizálása érdekében a gyógyszert felíró orvos választása szerinti áthidaló terápia mérlegelendő (lásd 4.4 pont).

Előzetes kezelés (lymphodepléciós terápiás rend)

A lymphodepléciós kezelést el kell halasztani, ha a betegnek súlyos mellékhatásai voltak az előző áthidaló terápiáktól (beleértve a klinikailag jelentős aktív fertőzést, a cardiotoxicitást és a pulmonalis toxicitást is) (lásd 5.1 pont).

A lymphodepléciós terápiás rend elkezdése előtt meg kell bizonyosodni a CARVYKTI rendelkezésre állásáról.

A 300 mg/m² intravénás ciklofoszfamid és 30 mg/m² intravénás fludarabin lymphodepléciós terápiás rendet 3 napon keresztül, naponta kell adni. A CARVYKTI infúziót 5–7 nappal a lymphodepléciós terápiás rend elkezdése után kell adni. Ha a lymphodepléciós terápiás rend miatti toxicitás 1. vagy alacsonyabb fokozatúvá történő csökkenése több mint 14 napig tart, ami a CARVYKTI adagolás késleltetését okozza, akkor a lymphodepléciós terápiás rendet az első lymphodepléciós terápiás rend első dózisa után minimum 21 nappal ismételten alkalmazni kell.

A ciklofoszfamid és a fludarabin dózisának módosítását lásd a ciklofoszfamid és a fludarabin alkalmazási előírásaiban.

Premedikáció

Az alábbi gyógyszereket kell minden betegnél alkalmazni 30–60 perccel a CARVYKTI infúzió beadása előtt:

• Lázcsillapítók (650–1000 mg paracetamol per os vagy intravénásan).

• Antihisztamin (25–50 mg difenhidramin vagy azzal ekvivalens antihisztamin per os vagy intravénásan).

Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok profilaktikus alkalmazását, mivel módosíthatják a CARVYKTI hatását.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

A hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív betegek

Jelenleg nincs tapasztalat a CARVYKTI előállításával a pozitív HIV-teszttel rendelkező betegeknél, illetve aktív HBV-ben vagy aktív HCV-ben szenvedő betegeknél. A sejtek gyártáshoz történő begyűjtése előtt a HBV-, HCV- és HIV-szűrést, valamint egyéb patogének szűrését el kell végezni.

Gyermekek és serdülők

A CARVYKTI biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A CARVYKTI csak intravénásan alkalmazható. NE használjon leukodepléciós szűrőt.

A CARVYKTI infúzióhoz történő előkészítése

Biztosítani kell, hogy az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt tocilizumab, vagy kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt, megfelelő alternatív intézkedések, és a sürgősségi beavatkozáshoz szükséges eszközök rendelkezésre álljanak.

Az infúzió előtt meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg személyi adatai egyeznek a CARVYKTI kriokazettán, infúziós zsákon és a gyártási tétel információs nyomtatványán lévő, egyedi betegadatokkal (lásd 4.4 pont).

A gyógyszerkészítményt tilos felolvasztani, amíg az nincs kész a felhasználásra! A CARVYKTI felolvasztásának és az infúzió beadásának az időzítését össze kell hangolni. Az infúzió beadásának az időpontját előre meg kell erősíteni, és a felolvasztás elkezdésének az időpontját ehhez kell igazítani, így a CARVYKTI akkor áll rendelkezésre az infúzió beadásához, amikor a beteg is készen áll rá. A gyógyszerkészítményt a felolvasztás után azonnal be kell adni, és az infúzió beadását a felolvasztástól számított 2,5 órán belül be kell fejezni!

Az előkészítésre és a beadásra vonatkozó részletes utasításokat, a véletlen expozíció esetén szükséges intézkedéseket és a CARVYKTI megsemmisítésére vonatkozó információkat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A lymphodepléciós kemoterápia és a szupportív kezelés ellenjavallatait figyelembe kell venni.

Nyomonkövethetőség

A sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó előírásokat alkalmazni kell. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a gyógyszerkészítmény nevét, a gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét a gyógyszerkészítmény lejárati dátumát követő 30 évig meg kell őrizni.

Általános információk

Autológ alkalmazás

A CARVYKTI kizárólag autológ felhasználásra szánt gyógyszer, és bármilyen körülmények között tilos más betegeknek beadni. A CARVYKTI-t tilos beadni, ha a címke és a gyártási tétel információs nyomtatványának adatai nem egyeznek meg a beteg azonosító adataival.

A CARVYKTI infúzió előtti klinikai kivizsgálás

A CARVYKTI infúziót el kell halasztani, ha egy betegnél az alábbi betegségek bármelyike fennáll:

• klinikailag jelentős, aktív fertőzés vagy gyulladásos megbetegedések,

• a ciklofoszfamid és fludarabin lymphodepléciós terápiás rend okozta, ≥3. fokozatú, nem hematológiai toxicitás, kivéve a 3. fokozatú hányingert, hányást, hasmenést vagy székrekedést. A CARVYKTI infúzió beadását mindaddig halasztani kell, amíg ezek az események ≤1. fokozatúra enyhülnek,

• aktív graft-versus-host betegség.

  Az aktív, jelentős központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek, vagy azok, akiknek az anamnézisében ilyen szerepel, illetve azok, akiknek a vese-, máj-, tüdő- vagy szívműködése nem megfelelő, valószínűleg érzékenyebbek az alábbiakban leírt mellékhatások következményeire, és fokozott figyelmet igényelnek. Nincs tapasztalat a CARVYKTI alkalmazásával központi

  idegrendszeri érintettségű myelomában szenvedő betegeknél vagy egyéb, már meglévő, klinikailag releváns központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél.

  A CARVYKTI hatásossága és biztonságossága nem ismert olyan betegeknél, akik korábban egyéb anti-BCMA kezelést kaptak.

  Az ismételten kezelt betegeknél korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre a CARVYKTI hatásosságát és biztonságosságát illetően.

  Gyorsan progrediáló betegség

  Amennyiben egy beteg esetében felmerül a CARVYKTI-kezelés lehetősége, az orvosnak fel kell mérnie, hogy egy gyorsan progrediáló betegség miként befolyásolja a beteg CAR-T infúzió beadására való alkalmasságát. Előfordulhat, hogy egyes betegek számára nem előnyös a CARVYKTI-kezelés a korai halálozás potenciálisan megnövekedett kockázata miatt, ha a betegségük az áthidaló terápia során gyorsan progrediál.

Monitorozás az infúzió beadását követően

A betegeket a CARVYKTI infúzió beadása után 14 napig naponta monitorozni kell egy megfelelően felszerelt egészségügyi intézményben, majd ezt követően a betegeket további 2 hétig rendszeres időközönként monitorozni kell a citokinfelszabadulási szindrómára, a neurológiai eseményekre, és az egyéb toxicitásra utaló jelek és tünetek tekintetében (lásd 4.4 pont).

A betegeket arra kell utasítani, hogy az infúzió beadását követő legalább 4 héten keresztül maradjanak egy megfelelően felszerelt egészségügyi intézmény közelében.

Citokinfelszabadulási szindróma

A CARVYKTI infúzió beadása után előfordulhat citokinfelszabadulási szindróma, beleértve a halálos kimenetelű vagy életveszélyes reakciókat is.

Majdnem minden betegnél kialakult citokinfelszabadulási szindróma a CARVYKTI infúzió beadása után, ezeknek a többsége 1. fokozatú vagy 2. fokozatú volt (lásd 4.8 pont). A CARVYKTI infúzió beadásától (1. nap) a citokinfelszabadulási szindróma megjelenéséig eltelt medián időtartam 7 nap volt

(tartomány: 1–23 nap). A citokinfelszabadulási szindróma a betegek megközelítőleg 83%-ánál a CARVYKTI infúzió beadása utáni 3. napot követően alakult ki.

A citokinfelszabadulási szindróma időtartama majdnem az összes esetben 1–18 nap közé esett (medián időtartam 4 nap). A betegek 89%-ának volt ≤7 nap időtartamú citokinfelszabadulási szindrómája.

A citokinfelszabadulási szindróma okozta klinikai jelek és tünetek közé tartozhat – a teljesség igénye nélkül – a láz (hidegrázással vagy anélkül), a borzongás, a hypotensio, a hypoxia és az emelkedett májenzimszintek. A citokinfelszabadulási szindróma potenciálisan életveszélyes szövődményei közé tartozhat a cardialis dysfunctio, a neurológiai toxicitás és a haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH). Azoknál a betegeknél, akiknél HLH alakul ki, magasabb lehet a súlyos vérzés kockázata. A betegeket szorosan monitorozni kell az ezen események által okozott jelek vagy tünetek – beleértve a lázat is – tekintetében. A súlyos CRS kockázati tényezői közé tartozik az infúzió előtti nagy tumorterhelés, az aktív fertőzés és a láz korai megjelenése vagy tartós láz, 24 órával a tüneti kezelés után.

A CARVYKTI infúziót el kell halasztani, ha a betegnek az előző lymphodepléciós vagy áthidaló terápiájából eredő, súlyos mellékhatásai (beleértve a cardiotoxicitást és pulmonalis toxicitást is) nem szűntek meg, ha a betegség gyorsan progrediál, vagy a betegnek klinikailag jelentős, aktív fertőzése van (lásd 4.2 pont). A CARVYKTI infúzió előtt a fertőzések megfelelő profilaktikus és terápiás kezelését biztosítani kell, és gondoskodni kell minden aktív fertőzés teljes megszüntetéséről.

Fertőzések a citokinfelszabadulási szindrómával egyidejűleg is jelentkezhetnek, és növelhetik a halálos kimenetelű esemény kockázatát.

Az infúzió előtt a citokinfelszabadulási szindróma esetén történő felhasználáshoz biztosítani kell, hogy legalább egy dózis tocilizumab rendelkezésre álljon. A minősített kezelési centrumban minden egyes előző dózistól számított 8 órán belül hozzá kell tudni férni egy további dózis tocilizumabhoz.

Kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt, a kezelési centrumnak megfelelő alternatív intézkedéseket kell biztosítani a CRS kezelésére a tocilizumab helyett. A betegeket a CARVYKTI infúzió beadása után 14 napig naponta monitorozni kell a citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek és tünetek tekintetében egy megfelelően felszerelt egészségügyi intézményben, majd ezt követően további két hétig rendszeres időközönként.

A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy azonnal orvoshoz kell fordulni, ha bármikor a citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. A citokinfelszabadulási szindrómára utaló első jel esetén a beteget azonnal meg kell vizsgálni, hogy szükség van-e kórházi felvételre, és amennyiben indokolt, szupportív kezelés, tocilizumab, vagy tocilizumab és kortikoszteroidok adását kell kezdeni, amint azt az 1. táblázat mutatja alább.

A haemophagocytás lymphohistiocytosis tekintetében való kivizsgálás mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek súlyos vagy nem reagáló citokinfelszabadulási szindrómájuk van. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy az infúzió előtti tumorterhelés, a láz korán jelentkezik, vagy 24 óra után is perzisztál, a tocilizumab korai adását kell mérlegelni. A myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását kerülni kell a CRS fennállásakor. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumorterhelés, a CARVYKTI infúzió előtt a kiindulási terhelés áthidaló terápiával történő csökkentése mérlegelendő (lásd 4.2 pont).

A CARVYKTI-vel járó citokinfelszabadulási szindróma kezelése

Citokinfelszabadulási szindróma gyanúja esetén azt az 1. táblázatban lévő ajánlások szerint kell kezelni. CRS kezelésére szükség esetén szupportív kezelést kell adni (beleértve a teljesség igénye nélkül a lázcsillapító szereket, az iv. folyadékpótlást, a vazopresszorokat, az oxigén adását stb.). A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) tekintetében történő monitorozás, a hematológiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni. Egyéb, citokineket célzó monoklonális antitestek (például anti-IL1 és/vagy anti-TNFα) vagy olyan kezelések, amelyek a CAR-T-sejtek számának csökkentésére és eliminációjára irányulnak, mérlegelhetők az olyan betegeknél, akiknél magas

fokozatú CRS és HLH alakul ki, ami súlyos vagy életveszélyes marad a tocilizumab és a kortikoszteroidok korábbi alkalmazása után.

Ha a citokinfelszabadulási szindróma alatt egyidejűleg neurológiai toxicitásra van gyanú, adjon:

• az agresszívebb beavatkozásnak megfelelően kortikoszteroidokat, a CRS és a neurológiai toxicitás 1. és 2. táblázatban szereplő fokozatai alapján,

• tocilizumabot a CRS 1. táblázatban szereplő fokozata alapján,

• görcsroham elleni gyógyszert a neurológiai toxicitás 2. táblázatban szereplő fokozata alapján.

  1. táblázat: A CRS osztályozása és terápiás útmutató

     A CRS fokozataa	Tocilizumabb	Kortikoszteroidokf
     1. fokozatTesthőmérséklet ≥ 38 °Cc	Mérlegelhető 8 mg/ttkg tocilizumab adása intravénásan (iv.), 1 óra alatt(a 800 mg-ot nem lépheti túl).	Nem értelmezhető.
     2. fokozatA tünetek mérsékelt beavatkozást igényelnek és reagálnak is rá.Testhőmérséklet ≥ 38 °Cc, az alábbiak valamelyikével:Vazopresszorokat nem igénylő hypotensioés/vagyKanülöne vagy nyitott arcmaszkon át adott oxigént igénylő hypoxiavagy2. fokozatú szervtoxicitás	Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot iv., 1 óra alatt (a 800 mg-ot nem lépheti túl).Szükség szerint 8 óránként ismételje meg a tocilizumab adását, ha nem reagál a legfeljebb 1 liter intravénás folyadékpótlásra, vagy a megemelt dózisban adottoxigénre.	Naponta kétszer 1 mg/ttkg metilprednizolon intravénás (iv.) adása vagy dexametazon (pl. 10 mg iv., 6 óránként) adása mérlegelendő.
     	Ha 24 órán belül nincs javulás vagy gyors progresszió lép fel, ismételje meg a tocilizumab adását, és emelje meg a dexametazon dózisát (20 mg iv., 6–12 óránként).Két dózis tocilizumab után alternatív citokin-ellenes szerek adása mérlegelendő.dNe lépje túl sem a 3 dózis tocilizumabot 24 óra alatt, sem összesen a 4 dózist.
     3. fokozatA tünetek agresszív beavatkozást igényelnek és reagálnak is rá.Testhőmérséklet ≥ 38 °Cc, az alábbiak valamelyikével:	2. fokozat szerint	Adjon naponta kétszer1 mg/ttkg metilprednizolont intravénásan (iv.) vagy dexametazont (pl. 10 mg iv., 6 óránként).

     Egy vazopresszort – vazopresszinnel vagy anélkül –igénylő hypotensio,és/vagyNagyáramlású nasalis kanülöne, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott oxigénpótlást igénylő hypoxia,vagy3. fokozatú szervtoxicitás vagy4. fokozatú transaminitis.	Ha 24 órán belül nincs javulás vagy gyors progresszió lép fel, ismételje meg a tocilizumab adását, és emelje meg a dexametazon dózisát (20 mg iv., 6–12 óránként).Ha 24 órán belül nincs javulás vagy a gyors progresszió folytatódik, váltson 2 mg/ttkg iv. metilprednizolonra, 12 óránként adva.Két dózis tocilizumab után alternatív citokin-ellenes szerek adása mérlegelendő.dNe lépje túl sem a 3 dózis tocilizumabot 24 óra alatt, sem összesen a 4 dózist.
     4. fokozatÉletveszélyes tünetek. Légzéstámogatási és folyamatos veno-venosus haemodialysis (CVVHD) iránti igény.Testhőmérséklet ≥ 38 °Cc, az alábbiak valamelyikével:Többféle vazopresszort – a vazopresszin kivételével – igénylő hypotensio és/vagyPozitív nyomású oxigénpótlást (pl. CPAP, BiPAP, intubáció és gépi lélegeztetés) igénylő hypoxia,vagy4. fokozatú szervtoxicitás (a transaminitis kivételével).	2. fokozat szerint	Adjon 6 óránként 20 mg dexametazont iv.
     	Két dózis tocilizumab után alternatív citokin-ellenes szerek adása mérlegelendő.d Ne lépje túl sem a 3 dózis tocilizumabot 24 óra alatt, sem összesen a 4 dózist.Ha 24 órán belül nincs javulás, metilprednizolon (1–2 g iv., szükség esetén 24 óránként ismételve; a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan csökkentendő) vagy más immunszuppresszáns (pl. egyéb, T-sejt ellenes terápiák) adása mérlegelendő.

     1. Az ASTCT 2019-ben kiadott fokozatbeosztása alapján (Lee és munkatársai, 2019), melyet módosítottak, hogy tartalmazza a szervtoxicitást.

     2. A részletekért olvassa el a tocilizumab alkalmazási előírását. Alternatív intézkedések mérlegelendők (lásd 4.2 és 4.4 pont).

     3. A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotensióval vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt

        elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokin-ellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy szteroidok). A láz hiánya nem befolyásolja a CRS kezelésére vonatkozó döntéseket. Ebben az esetben a CRS kezelését a hypotensio és/vagy a hypoxia határozza meg, valamint az egyéb oknak nem tulajdonítható, súlyosabb tünet.

     4. Citokin-ellenes monoklonális antitestek (például anti-IL1, mint például az anakinra) mérlegelhetők, a kezelésre nem reagáló CRS-re vonatkozó intézeti gyakorlat alapján.

     5. Az alacsonyáramlású nasalis kanül ≤ 6 l/perc, a nagyáramlású nasalis kanül > 6 l/perc.

     6. Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. vagy alacsonyabb fokozatú nem lesz; fokozatosan csökkentse a szteroidok dózisát, ha a teljes kortikoszteroid-expozíció több mint 3 nap.

        Neurológiai toxicitás

        Neurológiai toxicitás gyakran fordul elő a CARVYKTI-kezelést követően, és halálos kimenetelű vagy életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). A neurológiai toxicitások közé tartozik az immuneffektorsejtes

        neurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome – ICANS), a parkinsonismus okozta jelekkel és tünetekkel járó, mozgást érintő és neurokognitív toxicitás (movement and neurocognitive toxicity, MNT), a Guillain–Barré-szindróma, a perifériás neuropathiák és az agyidegbénulás. A betegeket tájékoztatni kell a neurológiai toxicitások okozta jelekről és tünetekről, valamint egyes toxicitások késői megjelenéséről. A betegeket arra kell utasítani, hogy további vizsgálat és kezelés érdekében azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármikor ezek által a neurológiai toxicitások által okozott jelek vagy tünetek jelentkeznek.

        Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma

        A CARVYKTI-t kapó betegek halálos vagy életveszélyes ICANS-t tapasztalhatnak a

        CARVYKTI-kezelés után, a CRS megjelenése előtt, a CRS-sel egyidejűleg, a CRS megszűnése után vagy akár CRS hiányában is. A tünetek közé tartozik az aphasia, a lassú beszéd, a dysgraphia, az encephalopathia, a csökkent tudatszint és a zavart állapot.

        Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási tumorterhelés nagy, a CARVYKTI infúzió előtt mérlegelni kell a kiindulási tumorterhelés áthidaló terápiával történő csökkentését, ami mérsékelheti a neurológiai toxicitás kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont). A betegeket az infúzió beadása után 4 hétig monitorozni kell az ICANS okozta jelek vagy tünetek tekintetében. Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindrómára utaló első jel esetén a beteget azonnal meg kell vizsgálni, hogy szükség van-e kórházi felvételre, és szupportív kezelést kell kezdeni, amint azt a 2. táblázat mutatja alább. A neurológiai toxicitás kialakulásának vagy súlyosbodásának megelőzése érdekében fontos lehet a CRS vagy az ICANS korai kimutatása és agresszív kezelése. A CRS-ből és/vagy ICANS-ból történő felgyógyulás után is folytatni kell a betegek monitorozását a neurológiai toxicitás okozta jelek és tünetek tekintetében.

        A CARVYKTI-t kísérő neurológiai toxicitás kezelése

        A neurológiai toxicitás – beleértve az ICANS-t is – első jelénél mérlegelni kell a beteg neurológiai vizsgálatát. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén intenzív terápiát és szupportív terápiát kell biztosítani.

        Ha a neurológiai toxicitás esemény alatt egyidejűleg CRS-re van gyanú, adjon:

• az agresszívebb beavatkozásnak megfelelően kortikoszteroidokat, a CRS és a neurológiai toxicitás 1. és 2. táblázatban leírt fokozatai alapján,

• tocilizumabot a CRS 1. táblázatban szereplő fokozata alapján,

• görcsroham elleni gyógyszert a neurológiai toxicitás 2. táblázatban szereplő fokozata alapján.

1. táblázat: Az ICANS kezelésének irányelvei

   Az ICANS fokozataa	Kortikoszteroidok
   1. fokozatICE-pontszám: 7–9bvagy csökkent tudatszint: spontán ébred.	2–3 napon keresztül 10 mg dexametazonc6– 12 óránkénti, intravénás adása mérlegelendő.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsroham-megelőzés céljából.
   2. fokozatICE-pontszám: 3–6bvagy csökkent tudatszint: hangra ébred	Adjon 6 óránként 10 mg dexametazontc intravénásan, 2–3 napon keresztül, vagy tartós tünetek esetén tovább.A szteroid dózisának fokozatos csökkentése mérlegelendő, ha a teljes kortikoszteroid-expozíció több mint 3 nap.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsroham-megelőzés céljából.
   ICE-pontszám: 0–2b(Ha az ICE-pontszám 0, de a beteg ébreszthető (pl. globális aphasiával ébred), és képes elvégezni a tesztet)vagy csökkent tudatszint: kizárólag taktilis ingerekre ébred,vagy görcsrohamok és az alábbiak bármelyike:vagy emelkedett intracranialis nyomás (intracranial pressure – ICP): focalis/localis oedema az idegrendszeriképalkotó vizsgálatond.	Adjon 6 óránként 10–20 mg dexametazontc intravénásan.Ha 48 óra után nincs javulás, vagy a neurológiai toxicitás súlyosbodik, emelje meg a dexametazon dózisát legalább 20 mg-ra, 6 óránként intravénásan adva, és a dózist 7 napon belül fokozatosan csökkentse le,VAGY váltson nagy dózisú metilprednizolonra (1 g/nap, szükség esetén 24 óránként ismételve; a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan csökkentendő).Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsroham-megelőzés céljából.

   1. fokozat

      • bármilyen klinikai görcsroham, focalis vagy generalizált, ami gyorsan megszűnik, vagy

      • convulsióval nem járó görcsroham az EEG-n, ami beavatkozás hatására megszűnik,

   ICE-pontszám: 0b (A betegnem ébreszthető, és nem képes elvégezni az ICE-tesztet)vagy csökkent tudatszint az alábbiak bármelyikével:vagy görcsrohamok és az alábbiak bármelyike:vagy motoros eltéréseke:vagy emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema, az alábbi jelekkel és tünetekkel, mint például:

   Adjon 6 óránként 10–20 mg dexametazontc intravénásan.Ha 24 óra után nincs javulás, vagy a neurológiai toxicitás súlyosbodik, váltson nagy dózisú metilprednizolonra (1–2 g/nap, szükség esetén24 óránként ismételve; a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan csökkentendő).Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsroham-megelőzés céljából.Ha emelkedett ICP-re/cerebralis oedemára van gyanú, hyperventilatiós és hyperosmolaris terápia mérlegelendő. Adjon nagy dózisú metilprednizolont (1–2 g/nap, szükség esetén 24 óránként ismételve; a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan csökkentendő), és mérlegeljen neurológiai és/vagy idegsebészeti konzíliumot.

   1. fokozat

      • a beteg nem ébreszthető, vagy erőteljes vagy ismétlődő taktilis ingereket igényel az ébresztése, vagy

      • stupor vagy coma,

      • életveszélyes, tartós görcsroham (> 5 perc), vagy

      • ismétlődő, klinikailag vagy elektromosan igazolt görcsroham, két roham között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül,

      • mély, focalis motoros gyengeség, mint például a hemiparesis vagy paraparesis,

      • diffúz cerebralis oedema az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy

      • decerebrált vagy decorticált állapot, vagy

      • a VI. agyideg bénulása, vagy

      • papilla oedema, vagy

      • Cushing-triász

   EEG = elektroenkefalogram; ICE = immuneffektorsejtes encephalopathia

   Megjegyzés: Az ICANS fokozatát és kezelését az a legsúlyosabb esemény határozza meg (ICE-pontszám, tudatszint, görcsroham, motoros eltérések, emelkedett ICP/cerebralis oedema), ami nem tulajdonítható semmilyen más oknak.

   1. Az ASTCT 2019-ben kiadott kritériumai a neurológiai toxicitás osztályozására (Lee és munkatársai, 2019).

   2. Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (ICE) tesztet, értékelje az alábbi,

2. táblázat szerint.

   1. Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékűt jelent.

   2. Az intracranialis vérzés, oedemával vagy anélkül, nem tekinthető neurotoxicitásra jellemzőnek, és kizárásra került az ICANS osztályozásból. Ez a CTCAE 5.0 verzió alapján osztályozható.

   3. Az immuneffektorsejt-kezelésekkel járó tremor és myoclonus a CTCAE 5.0 verzió alapján osztályozható, de nem befolyásolják az ICANS osztályozását.

   3. táblázat: Immuneffektorsejtes encephalopathia (ICE) teszt

   Immuneffektorsejtes encephalopathiát felmérő segédleta
   	Pontszám
   Orientáció: Tudja az évet, hónapot, várost, kórházat	4
   Megnevezés: Nevezzen meg 3 tárgyat (pl.mutasson rá az órára, tollra, gombra)	3
   Utasítások követése: (pl. „mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét”)	1
   Írás: Egy standard mondat leírásának képessége	1
   Figyelem: Visszaszámlálás 100-tól tízesével	1

   a ICE-segédlet pontozása:

   • pontszám=10: Nincs károsodás

   • pontszám=7–9: 1. fokozatú ICANS

   • pontszám=3–6: 2. fokozatú ICANS

   • pontszám=0–2: 3. fokozatú ICANS

   • pontszám=0: a beteg nem ébreszthető, és nem képes elvégezni az ICE-tesztet: 4. fokozatú ICANS

   Mozgást érintő és neurokognitív toxicitás, parkinsonismus okozta jelekkel és tünetekkel Parkinsonimus okozta jelekkel és tünetekkel társuló, mozgást érintő neurológiai toxicitásról és neurokognitív toxicitásról számoltak be a CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban. Egynél több tünet domént felölelő, változó megjelenésű tünetegyütteseket figyeltek meg, köztük a mozgásokban (pl. micrographia, tremor, bradykinesia, izomrigiditás, hajlott testtartás, csoszogó járás), a kognitív funkciókban (pl. emlékezetkiesés, figyelemzavar, zavartság) és a személyiségben bekövetkező változásokat (pl. az arc csökkent kifejezőképessége, egyhangú érzelem, lárvaarc, apathia), gyakran enyhe kezdeti tünetekkel (pl. micrographia, egyhangú érzelem), ami a betegek egy részénél munkaképtelenségig vagy az önellátásra való képtelenségig fokozódott. Ezen betegek többségénél két vagy több tényező kombinációja volt jelen, mint például a nagy tumorterhelés a vizsgálat megkezdésekor (csontvelő plazmasejt ≥ 80% vagy a szérum M-tüske ≥ 5 g/dl, vagy a szérum szabad könnyű lánc ≥ 5000 mg/l), korábbi 2. vagy magasabb fokozatú CRS, korábbi ICANS és magas

   CAR-T-sejt expanzió és perzisztencia. Ezeknél a betegeknél a levodopa/karbidopa-kezelés (n=4) nem enyhítette hatásosan a tüneteket.

   A betegeket monitorozni kell a parkinsonismusra utaló jelek és tünetek – amelyek akár később is kezdődhetnek – tekintetében, és szupportív kezelést kell alkalmazni.

   Guillain–Barré-szindróma

   A CARVYKTI-kezelés után Guillain–Barré-szindrómáról (GBS) számoltak be. A jelentett tünetek közé tartoznak a GBS Miller–Fisher-féle variánsával konzisztens tünetek, a motoros gyengeség, a beszédzavarok és a polyradiculoneuritis (lásd 4.8 pont).

   A betegeket monitorozni kell a Guillain–Barré-szindróma tekintetében. A perifériás neuropathiával jelentkező betegeket ki kell vizsgálni GBS szempontjából. A toxicitás súlyosságától függően intravénás immunglobulinnal (IVIG) végzett kezelés és akár plazmaferezis is mérlegelendő.

   Perifériás neuropathia

   A CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban perifériás neuropathia, köztük szenzoros, motoros vagy szenzomotoros neuropathia megjelenéséről számoltak be.

   A betegeket monitorozni kell a perifériás neuropathiára utaló jelek és tünetek tekintetében. A jelek és tünetek súlyossága és progressziója alapján rövid ideig tartó, szisztémásan adott kortikoszteroidokkal végzett kezelés mérlegelendő.

   Agyidegbénulás

   A CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban a VII., a III., az V. és a VI. agyideg bénulásának – esetenként kétoldali – megjelenéséről, a javulás után az agyidegbénulás rosszabbodásáról és az agyidegbénulásban szenvedő betegeknél perifériás neuropathia megjelenéséről számoltak be.

   A betegeket monitorozni kell az agyidegbénulásra utaló jelek és tünetek tekintetében. A jelek és tünetek súlyossága és progressziója alapján rövid ideig tartó, szisztémásan adott kortikoszteroidokkal végzett kezelés mérlegelendő.

   Tartós és recidív cytopeniák

   A lymphodepléciós kemoterápia és CARVYKTI infúzió beadása után a betegeknél több hétig cytopeniák állhatnak fenn, amit a helyi irányelveknek megfelelően kell kezelni. A CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban majdnem az összes betegnél fennállt egy vagy több, 3. vagy 4. fokozatú, cytopeniás mellékhatás. A legtöbb betegnél az infúziótól a 3. vagy 4. fokozatú cytopenia első megjelenéséig eltelt medián időtartam kevesebb volt mint két hét, és a betegek többségénél a 30. napra az 2. vagy alacsonyabb fokozatúvá enyhült (lásd 4.8 pont).

   A vérképet a CARVYKTI infúzió előtt és után ellenőrizni kell. Thrombocytopenia esetén transzfúziókkal végzett szupportív kezelés mérlegelendő. A tartós neutropenia a fertőzések fokozott kockázatával járt. A myeloid növekedési faktorok, különösen a GM-CSF, súlyosbíthatják a CRS tüneteit, és a CARVYKTI-kezelés utáni első 3 hét alatt vagy a CRS megszűnéséig alkalmazásuk nem javasolt.

   Súlyos fertőzések és lázas neutropenia

   A CARVYKTI infúzió beadása után súlyos fertőzések, köztük életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő a betegeknél (lásd 4.8 pont).

   A betegeket a CARVYKTI-kezelés előtt és alatt monitorozni kell a fertőzésekre utaló jelek és tünetek tekintetében, és megfelelően kezelni kell. A helyi irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobás szereket kell adni. Ismert, hogy a fertőzések komplikálják az egyidejűleg zajló citokinfelszabadulási szindróma lefolyását és kezelését. A klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél nem szabad elkezdeni a CARVYKTI-kezelést, amíg a fertőzés meg nem szűnt.

   Lázas neutropenia esetén a fertőzést ki kell vizsgálni, és – ha orvosilag indokolt – széles spektrumú antibiotikumokkal, folyadékpótlással, és egyéb szupportív kezelésekkel megfelelő módon kezelni kell.

   A CARVYKTI-vel kezelt betegeknél magasabb lehet a súlyos/halálos kimenetelű COVID-19-fertőzések kockázata. A betegeket tájékoztatni kell a megelőző intézkedések fontosságáról.

   Vírus-reaktiválódás

   A B-sejteket célzó gyógyszerekkel kezelt betegeknél HBV-reaktiválódás jelentkezhet, ami bizonyos esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat.

   Jelenleg nincs tapasztalat a CARVYKTI előállításával a pozitív HIV-teszttel rendelkező, aktív HBV-ben vagy aktív HCV-ben szenvedő betegeknél. A sejtek gyártáshoz történő begyűjtése előtt a HBV-, HCV- és HIV-szűrést, valamint egyéb patogének szűrését kell végezni (lásd 4.2 pont).

   Beszámoltak a John Cunningham-vírus (JC-vírus) progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezető reaktivációjáról azoknál a CARVYKTI-vel kezelt betegeknél, akiket korábban más immunszuppresszív gyógyszerekkel is kezeltek. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

   Hypogammaglobulinaemia

   A CARVYKTI-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemia jelentkezhet.

   A CARVYKTI-kezelés után az immunglobulinszintet monitorozni kell. Ha az IgG-szint < 400 mg/dl, IVIG-kezelést kell adni. A kezelést a standard irányelveknek megfelelően kell végezni, beleértve az antibiotikum- vagy antivirális profilaxist és a fertőzések tekintetében történő monitorozást is.

   Immunmediált enterocolitis

   A betegeknél immunmediált enterocolitis alakulhat ki, amely akár több hónappal a CARVYKTI infúzió beadását követően jelentkezhet. Egyes esetekben előfordulhat, hogy nem reagálnak a kortikoszteroidokkal végzett kezelésre, és más kezelési lehetőségek megfontolása is releváns lehet. Előfordultak gastrointestinalis perforációs események, beleértve a halálos kimenetelűeket is.

   Másodlagos malignitások, beleértve a myeloid és T-sejtes eredetűeket is

   A CARVYKTI-vel kezelt betegeknél másodlagos malignitások alakulhatnak ki. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni CAR-T-sejt-terápiával (beleértve a CARVYKTI-t is) történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni CAR-T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

   A betegeket életük végéig monitorozni kell a másodlagos malignitások tekintetében. Abban az esetben, ha egy másodlagos malignitás jelentkezik, fel kell venni a kapcsolatot a vállalattal és jelenteni az esetet, valamint tájékoztatást kell kérni a betegtől levett, a T-sejtes eredetű másodlagos malignitás vizsgálatához szükséges mintákra vonatkozóan. HIV-fertőzött betegek esetében fel kell venni a kapcsolatot a vállalattal a másodlagos malignitások vizsgálata miatt, abban az esetben is, amikor azok nem T-sejtes eredetűek.

   A CARVYKTI infúzió után a betegeknél myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukaemia (AML) fordult elő, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont).

   Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

   A CARVYKTI gyártásához használt lentivirális vektor és a HIV között behatárolt, rövid szakaszokban megegyező genetikai információ van, egyes HIV nukleinsav tesztek (nucleic acid tests – NAT) hamis pozitív eredményt adhatnak.

   Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció

   A CARVYKTI-vel kezelt betegek nem adhatnak vért, és transzplantáció céljára szerveket, szöveteket és sejteket. Ezt az információt tartalmazza a Betegeknek szóló információs kártya, amit át kell adni a betegnek.

   Túlérzékenység

   A CARVYKTI infúzió mellett allergiás reakciók fordulhatnak elő. A CARVYKTI-ben lévő dimetil-szulfoxid vagy reziduális kanamicin miatt súlyos túlérzékenységi reakciók – beleértve az anaphylaxiát is – jelentkezhetnek. A betegeket az infúzió beadása után 2 órán keresztül gondosan monitorozni kell a súlyos reakcióra utaló jelek és tünetek tekintetében. A túlérzékenységi reakció súlyosságának megfelelően a betegeket azonnal és megfelelő módon kezelni kell.

   Hosszú távú követés

   A betegek várhatóan felvételre kerülnek egy regiszterbe, és követni fogják őket a regiszterben a CARVYKTI hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre álló ismeretek bővítése érdekében.

Farmakokinetikai vagy farmakodinámiás gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek a CARVYKTI-vel.

A T-sejt-funkciót ismerten gátló szerek egyidejű alkalmazását formálisan nem vizsgálták. A T-sejt-funkciót ismerten stimuláló szerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ezek hatásai nem ismertek.

A CARVYKTI-vel végzett klinikai vizsgálatok során néhány betegnél tocilizumabra, kortikoszteroidokra és anakinrára volt szükség a citokinfelszabadulási szindróma kezeléséhez. A CARVYKTI a tocilizumab alkalmazását követően is folyamatosan expandál és perzisztál. Az MMY2001 vizsgálatban a tocilizumabbal kezelt betegeknél (n=68) a CARVYKTI Cmax 81%-kal és az AUC0-28 nap 72%-kal volt magasabb, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak tocilizumabot (n=29). A kortikoszteroidokat kapott betegeknél (n=28) a Cmax 75%-kal és az AUC0-28 nap 112%-kal volt magasabb, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak kortikoszteroidokat (n=69). Emellett azoknál a betegeknél, akik anakinrát kaptak (n=20), a Cmax 41%-kal és az AUC0-28 nap 72%-kal volt magasabb,

mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak anakinrát (n=77). Az MMY3002 vizsgálatban a tocilizumab és a kortikoszteroid alkalmazásával összefüggő eredmények összhangban voltak az MMY2001 vizsgálat eredményeivel.

Élő kórokozókat tartalmazó védőoltások

A CARVYKTI-kezelés során vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó védőoltásokkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Óvintézkedésként élő vírust tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás nem ajánlott a lymphodepléciós kemoterápia előtti legalább 6 hétben, a CARVYKTI-kezelés során és az immunrendszer CARVYKTI-kezelést követő felépüléséig.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A CARVYKTI-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát. Nincs elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást lehessen adni a fogamzásgátlás CARVYKTI-kezelést követő szükségességének időtartamára vonatkozóan.

A klinikai vizsgálatokban a fogamzóképes nőbetegeknek azt javasolták, hogy nagyon hatásos fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, és azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes női partnerük volt, vagy azoknak, akiknek a partnere terhes volt, azt az utasítást adták, hogy használjanak mechanikus fogamzásgátló módszert CARVYKTI alkalmazását követően egy évig.

A lymphodepléciós kemoterápiát kapó betegeknél szükséges fogamzásgátlásra vonatkozó információkért lásd a lymphodepléciós kemoterápia Alkalmazási előírását.

Terhesség

A CARVYKTI terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A CARVYKTI-vel nem végeztek állatokon reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. Nem ismert, hogy a CARVYKTI átjuthat-e a magzatba, és okozhat-e magzati toxicitást.

Ezért a CARVYKTI alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A terhes nőt tájékoztatni kell a magzatot fenyegető kockázatokról. A CARVYKTI-kezelés utáni terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal.

Azoknak a terhes nőknek, akik CARVYKTI-t kaptak, hypogammaglobulinaemiájuk lehet. A CARVYKTI-vel kezelt anyák újszülöttjeinél az immunglobulinszintek vizsgálata mérlegelendő.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a CARVYKTI kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptató nőket tájékoztatni kell a szoptatott csecsemőre vonatkozó lehetséges kockázatról.

A CARVYKTI alkalmazása után a szoptatás mérlegeléséről hozott döntést meg kell beszélni a kezelőorvossal.

Termékenység

A CARVYKTI humán termékenységre gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok. A CARVYKTI hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait nem vizsgálták állatkísérletekben (lásd

5.3 pont).

A CARVYKTI nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A neurológiai események lehetősége miatt a CARVYKTI-t kapó betegeknél a CARVYKTI infúziót követő 8 hétben fennáll a megváltozott vagy csökkent tudatszint vagy koordináció kockázata (lásd 4.4 pont). A betegeknek javasolni kell, hogy ez alatt a kezdeti időszak alatt, valamint bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünet esetén tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, és ne vállaljanak

veszélyes foglalkozásokat vagy tevékenységeket, mint például a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek kezelését.

A biztonságossági profil összefoglalása

A CARVYKTI biztonságosságát 396, myeloma multiplexben szenvedő, CARVYKTI infúziót kapott, felnőtt betegnél értékelték, három, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban: MMY2001 vizsgálat (n=106), amelybe a fő Ib/II. fázis kohorszból (Egyesült Államok; n=97) és egy kiegészítő kohorszból (Japán; n=9) vontak be betegeket, valamint a II. fázisú MMY2003 vizsgálat (n=94) és a III. fázisú MMY3002 vizsgálat (n=196). Az MMY2001, az MMY2003 vagy az MMY3002 vizsgálatokat befejező betegek alkalmasak voltak egy különálló, hosszú távú, követéses vizsgálatba (MMY4002) történő bevonásra.

A CARVYKTI által okozott, leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a neutropenia (90%), a láz (85%), a CRS (83%), a thrombocytopenia (60%), az anaemia (60%), a musculoskeletalis fájdalom (40%), a

lymphopenia (38%), a fáradtság (35%), a leukopenia (34%), a hypotensio (34%), a hypogammaglobulinaemia (33%), a hasmenés (32%), a felső légúti fertőzés (32%), a transzaminázszint-emelkedés (26%), a fejfájás (25%), a hányinger (23%) és a köhögés (22%) voltak.

Súlyos mellékhatások a betegek 44%-ánál fordultak elő. A betegek ≥ 2%-ánál jelentett, súlyos mellékhatások a CRS (11%), a pneumonia (9%), a sepsis (5%), a vírusfertőzés (5%), a neutropenia (4%), az agyidegbénulás (4%), az ICANS (4%), az encephalopathia (3%), a felső légúti fertőzés (3%), a bakteriális fertőzések (2%), a gastroenteritis (2%), a lázas neutropenia (2%), a thrombocytopenia (2%), a haemophagocytás lymphohistiocytosis (2%), a motoros dysfunctio (2%), a dyspnoe (2%), a hasmenés (2%) és a veseelégtelenség (2%) voltak.

A leggyakoribb (≥ 5%), legalább 3. fokozatú, nem hematológiai mellékhatások a

transzaminázszint-emelkedés (11%), a pneumonia (11%), a lázas neutropenia (8%), a sepsis (7%), a láz (7%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint (6%), a hypotensio (6%), a bakteriális fertőzés (5%) és a hypogammaglobulinaemia (5%) voltak.

A leggyakoribb (≥ 20%), legalább 3. fokozatú hematológiai rendellenességek a neutropenia (89%), a thrombocytopenia (45%), az anaemia (44%), a lymphopenia (36%) és a leukopenia (33%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4. táblázat a CARVYKTI-t kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze.

Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az releváns, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák megegyezés alapján az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: A myeloma multiplexben szenvedő, CARVYKTI-vel kezelt betegeknél észlelt mellékhatások

A mellékhatásokat a MedDRA 26.1 verzió alkalmazásával jelentették.

# Halálos kimenetel(eke)t tartalmaz.

* Csoportos kifejezés alapján.

¹A sepsisbe beletartozik a bacteriaemia, a bakteriális sepsis, a Candida okozta sepsis, az eszközzel összefüggő bacteriaemia, az Enterococcus okozta bacteriaemia, az Enterococcus okozta sepsis, a Haemophilus okozta sepsis, a neutropeniás sepsis, a Pseudomonas okozta bacteriaemia, a Pseudomonas okozta sepsis, a sepsis, a septicus shock, a Staphylococcus okozta bacteriaemia, a Streptococcus okozta sepsis, a szisztémás candidiasis és az urosepsis.

2 A gastroenteritisbe beletartozik a bakteriális enterocolitis, a fertőzéses enterocolitis, a vírusos enterocolitis, az Enterovirus

okozta fertőzés, a gastroenteritis, a Cryptosporidia okozta gastroenteritis, a Rotavirus okozta gastroenteritis, a Salmonella okozta gastroenteritis, a vírusos gastroenteritis, az Escherichia coli okozta gastroenteritis, a gastrointestinalis infekció és a vastagbél-infekció.

3 A húgyúti fertőzésbe beletartozik a cystitis, az Escherichia okozta húgyúti fertőzés, a húgyúti fertőzés, a bakteriális húgyúti fertőzés és a vírusos húgyúti fertőzés.

4 Az anaemiába beletartozik az anaemia, a hypochrom anaemia, a vashiányos anaemia és a sápadtság.

5 A coagulopathiába beletartozik a megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, a csökkent fibrinogénszint a vérben, a kóros véralvadási vizsgálati eredmények, a megnyúlt véralvadási idő, a coagulopathia, a disszeminált intravascularis coagulatio, a hypofibrinogenaemia, az emelkedett nemzetközi normalizált arány, az emelkedett prothrombinszint és a megnyúlt prothrombinidő.

6 A hyperferritinaemiába beletartozik a hyperferritinaemia és az emelkedett szérumferritinszint.

7 A deliriumba beletartozik az izgatottság, a delirium, a dezorientáció, az euphoricus hangulat, a hallucináció, az irritabilitás és a nyugtalanság.

8 A személyiségváltozásokba beletartozik az érzelmi labilitás, az apathia, az egyhangú érzelem, a közömbösség, a személyiségváltozás és az arc csökkent kifejezőképessége.

9 Az encephalopathiába beletartozik az amnesia, a bradyphrenia, a kognitív zavar, a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a

figyelemzavar, az encephalopathia, a lethargia, a memóriazavar, a mentális károsodás, a mentális státusz megváltozása, a psychomotoros retardatio és az ingerre adott lassú válaszreakció.

10 A motoros dysfunctiókba beletartozik az agraphia, a bradykinesia, a „fogaskerék” tünet (izomrigiditás), a koordinációs zavar, a dysgraphia, az extrapyramidális zavar, a szemhéj ptosis, a micrographia, a motoros dysfunctio, az izomrigiditás, az izomspasmus, az izomfeszülés, az izomgyengeség, a myoclonus, a parkinsonismus, a testtartászavar és a stereotypia.

11 Az alvászavarba beletartozik a hypersomnia, az insomnia, az alvászavar és a somnolentia.

12 Az aphasiába beletartozik az aphasia, a dysarthria, a lassú beszéd és a beszédzavar.

¹³Az agyidegbénulásba beletartozik a Bell-paresis, az agyideg paralysis, a nervus facialis betegsége, a facialis paralysis, a facialis paresis, a III. agyideg paralysise, a nervus trigeminus paralysise, és a VI. agyideg paralysise.

14 A paresisbe beletartozik a paresis, a hemiparesis és a nervus peroneus paralysis.

15 Az ataxiába beletartozik az ataxia, az egyensúlyzavar, a dysmetria és a járászavar.

16 A perifériás neuropathiába beletartozik a perifériás neuropathia, a perifériás motoros neuropathia, a perifériás szenzoros neuropathia és a polyneuropathia.

17 A szívritmuszavarokba beletartozik a pitvarfibrilláció, a pitvari flattern, a komplett atrioventricularis blokk, a másodfokú atrioventricularis blokk, a supraventricularis tachycardia, a ventricularis extrasystolék és a ventricularis tachycardia.

18 A vérzésekbe beletartozik a katéter helyén fellépő vérzés, a cerebralis vérzés, a conjunctivalis vérzés, a contusio, az

epistaxis, a szemet érintő contusio, a gastrointestinalis vérzés, a haematemesis, a haematochezia, a haematoma, a haematuria, a haemoptoe, az infúzió helyén kialakuló haematoma, a gastrointestinalis traktus alsó szakaszáról induló vérzés, oralis contusio, a beavatkozást követő vérzés, a pulmonalis vérzés, a retinalis vérzés, a retroperitonealis vérzés, a subarachnoidalis vérzés és a subduralis haematoma.

19 A dyspnoéba beletartozik az akut légzési elégtelenség, a dyspnoe, a terheléses dyspnoe, a légzési elégtelenség, a tachypnoe és a sípoló légzés.

20 A hasmenésbe beletartozik a colitis és a hasmenés.

21 A veseelégtelenségbe beletartozik az akut vesekárosodás, az emelkedett vérkreatininszint, a krónikus vesebetegség, a veseelégtelenség és a vesekárosodás.

22 Az oedemába beletartozik az arcoedema, a folyadékretenció, a generalizált oedema, a hypervolaemia, a lokalizált

oedema, az oedema, a perifériás oedema, a palatalis oedema, a periorbitalis oedema, a perifériás vizenyő, a pulmonalis pangás, a pulmonalis oedema, a scrotalis oedema és a feldagadt nyelv.

Az MMY3002 vizsgálatban a 196 beteg közül 20 olyan betegnél, akiknek magasabb kockázatú betegsége volt, a betegség korán és gyorsan progrediált a CARVYKTI infúzió előtt az áthidaló terápia mellett; ezek a betegek ezt követő kezelésként CARVYKTI-kezelést kaptak (lásd 5.1 pont). Ezen betegek közül egy betegnél (5%) számoltak be mozgást érintő és neurokognitív toxicitásról, melynek súlyossága enyhe volt (1. vagy 2. fokozatú). 3. fokozatú és 4. fokozatú CRS-ről magasabb arányban számoltak be (25%), beleértve a haemophagocytás lymphohistiocytosissal (HLH) (10%) vagy disszeminált intravascularis coagulatióval (DIC) (10%) komplikált CRS eseményeket is. 3. fokozatú ICANS-ről magasabb arányban (35%) és nagyobb súlyosságban (10%) számoltak be. A CARVYKTI

alkalmazásával összefüggő, halálos kimenetelű események miatt öt beteg halt meg (2 HLH-val és DIC-kel összefüggő vérzés miatt, és 3 halálos kimenetelű fertőzések miatt).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Citokinfelszabadulási szindróma

CRS-ről a betegek 83%-ánál számoltak be (n=330). A betegek 79%-ánál (n=314) a CRS események

1. fokozatúak vagy 2. fokozatúak voltak. A betegek 4%-ánál (n=15) a CRS események 3. fokozatúak vagy 4. fokozatúak voltak, és a betegek < 1%-ánál (n=1) volt 5. fokozatú CRS esemény. A betegek 98%-a (n=324) felgyógyult a CRS-ből. A CRS fennállásának időtartama minden betegnél ≤ 18 nap volt, egy kivételével, akinél a CRS fennállásának időtartama 97 nap volt, amit másodlagos HLH komplikált, későbbi halálos kimenetellel. A leggyakoribb (≥ 10%), CRS-sel összefüggő jelek vagy tünetek közé tartozott a láz (82%), a hypotensio (28%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) (12%) és a hypoxia (10%). A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

Neurológiai toxicitás

Neurológiai toxicitás a betegek 23%-ánál fordult elő (n=90). A betegek 6%-ánál (n=22) volt

1. fokozatú vagy 4. fokozatú neurológiai toxicitás, és a betegek 1%-ánál (n=3) volt 5. fokozatú neurológiai toxicitás (egy ICANS miatt, egy zajló parkinsonismus által kísért neurológiai toxicitás miatt és egy encephalopathia miatt). Emellett tizenegy betegnél történt halálos kimenetel, a halál bekövetkeztének időpontjában is fennálló neurológiai toxicitással; nyolc haláleset történt fertőzés miatt (beleértve két olyan halálesetet is, akiknél parkinsonismusra utaló jelek és tünetek voltak, amint az alább ismertetésre kerül) és egy-egy haláleset történt légzési elégtelenség, szív- és légzésleállás és intraparenchymalis vérzés miatt. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a

2. 4 pontban.

Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma

A vizsgálatok összesítésében (n=396) az ICANS a betegek 11%-ánál (n=45) fordult elő, és 2%-nál (n=8) volt 3. vagy 4. fokozatú, valamint < 1%-nál (n=1) 5. fokozatú. A tünetek közé tartozott az aphasia, a lassú beszéd, a dysgraphia, az encephalopathia, a csökkent tudatszint és a zavart állapot. A CARVYKTI infúziótól az ICANS első megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 nap volt (tartomány: 2–15 nap, kivéve egy beteget, akinél az első megjelenés a 26. napon volt), és a medián időtartam 3 nap volt (tartomány: 1–29 nap, kivéve egy beteget, akinél halálos kimenetel következett be a 40. napon).

Mozgást érintő és neurokognitív toxicitás, parkinsonismus okozta jelekkel és tünetekkel

A vizsgálatok összesítésében (n=396) bármilyen neurotoxicitást észlelő 90 beteg közül kilenc férfi betegnek volt a parkinsonismus okozta többféle jellel és tünettel kísért neurológiai toxicitása, ami nem ICANS volt. A parkinsonismus maximális toxicitási fokozata: 1. fokozatú (n=1), 2. fokozatú (n=2),

1. fokozatú (n=6) volt. A CARVYKTI infúzió beadásától a parkinsonismus megjelenéséig eltelt medián időtartam 38,0 nap volt (tartomány: 14–914 nap). Egy beteg (3. fokozatú) halt meg neurológiai toxicitás miatt, zajló parkinsonismus mellett, 247 nappal a CARVYKTI beadása után, és két beteg

   (2. fokozatú és 3. fokozatú) halt meg fertőzés miatt zajló parkinsonismus mellett, 162 és 119 nappal a CARVYKTI beadása után. Egy beteg (3. fokozatú) felgyógyult. A fennmaradó 5 betegnél a parkinsonismus tünetei akár 996 nappal a CARVYKTI beadása után is fennmaradtak. Mind a 9 beteg anamnézisében szerepelt korábbi CRS (n=1 1. fokozatú; n=6 2. fokozatú; n=1 3. fokozatú; n=1

2. fokozatú), miközben a 9 beteg közül 6-nál volt korábban ICANS (n=5 1. fokozatú, n=1 3. fokozatú).

Guillain–Barré-szindróma

A vizsgálatok összesítésében (n=396) egy betegnél számoltak be Guillain–Barré-szindrómáról a CARVYKTI-kezelés után. Noha a GBS tünetei a szteroid- és IVIG-kezelés után javultak, a beteg a CARVYKTI beadása után 139 nappal gastroenteritist követő encephalopathia következtében meghalt, a GBS fennálló tünetei mellett.

Perifériás neuropathia

A vizsgálatok összesítésében (n=396) 28 betegnél alakult ki perifériás neuropathia, ami szenzoros, motoros vagy szenzomotoros neuropathia formájában jelentkezett. A tünetek megjelenéséig eltelt

medián időtartam 58 nap volt (tartomány: 1–914 nap), és a perifériás neuropathia medián időtartama 142 nap volt (tartomány: 1–1062 nap), beleértve azokat is, akiknél zajló neuropathia állt fenn. Ebből a 28 betegből 5-nél tapasztaltak 3. vagy 4. fokozatú perifériás neuropathiát (ami a beszámolók szerint

1 betegnél megszűnt kezelés nélkül, és fennmaradt a másik 4 betegnél, beleértve azt az egy beteget is, akinél dexametazon-kezelés után javult). A fennmaradó 23, ≤ 2. fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegből 7 betegnél a perifériás neuropathia kezelés nélküli megszűnéséről számoltak be, illetve 3 betegnél a duloxetin-kezelést követő megszűnésről, míg a további 9 betegnél fennmaradt a perifériás neuropathia állapota.

Agyidegbénulás

A vizsgálatok összesítésében (n=396) 27 betegnél észleltek agyidegbénulást. A megjelenésig eltelt medián időtartam 22 nap volt (tartomány: 17–101 nap) a CARVYKTI infúzió után, és a gyógyulásig eltelt medián időtartam 61 nap volt (tartomány: 1–443 nap) a tünetek megjelenését követően.

Tartós és recidív cytopeniák

Azon cytopeniák, amelyek az adagolást követő 1. napon 3. vagy 4. fokozatúak voltak, és

nem enyhültek 2. vagy alacsonyabb fokozatúra 30 nappal a CARVYKTI infúzió beadása után, a következőek voltak: thrombocytopenia (33%), neutropenia (28%), lymphopenia (25%) és anaemia (3%). A CARVYKTI alkalmazása után 60 nappal a betegek 23%-ánál jelent meg 3. vagy 4. fokozatú lymphopenia, 21%-ánál jelent meg 3. vagy 4. fokozatú neutropenia, 7%-ánál jelent meg 3. vagy

4. fokozatú anaemia és 4%-ánál jelent meg 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia a 3. vagy

1. fokozatú cytopeniájuk kezdeti javulása után.

   Az 5. táblázat felsorolja az adagolás után kialakuló, sorrendben a 30. napra vagy a 60. napra 2. vagy alacsonyabb fokozatúvá nem enyhülő, 3. fokozatú vagy 4. fokozatú cytopeniák incidenciáját.

2. táblázat: A tartós és recidív cytopeniák incidenciája a CARVYKTI-kezelés után (n=396)

   	3/4. fokozatú cytopenia (%) az adagolást követő1. napon	Kezdeti 3/4. fokozatú cytopenia (%), ami nem javulta≤2. fokozatúvá a30. napra	Kezdeti 3/4. fokozatúcytopenia (%), ami nem javulta≤2. fokozatúvá a60. napra	3/4. fokozatú cytopenia megjelenése (%) a60. nap után (a 3/4. fokozatúkezdeti javulásaa után)
   Thrombocytopenia	191 (48%)	132 (33%)	76 (19%)	14 (4%)
   Neutropenia	381 (96%)	111 (28%)	44 (11%)	81 (21%)
   Lymphopenia	394 (99%)	97 (25%)	45 (11%)	91 (23%)
   Anaemia	184 (47%)	10 (3%)	10 (3%)	26 (7%)

   a Egy naptári napon a legrosszabb toxicitási fokozatú laboratóriumi eredményt alkalmazzák. A javulás definíciója: 2, egymást követő ≤ 2. fokozatú eredménynek kell lennie különböző napokon, ha a lábadozási időszak ≤ 10 nap.

   Megjegyzések: Az analízis az MMY2001 és MMY2003 vizsgálat esetén az 1. nap és a 100. nap között értékelt laboratóriumi eredményeket, az MMY3002 vizsgálat esetén az 1. nap és a 112. nap közötti eredményeket, vagy az 1. nap és az újonnan bevezetett kezelés elkezdése között értékelt eredményeket tartalmazza (amelyik időpont előbb bekövetkezik). Thrombocytopenia: 3/4. fokozatú – Thrombocytaszám < 50 000 sejt/µl.

   Neutropenia: 3/4. fokozatú – Neutrophilszám < 1000 sejt/µl. Lymphopenia: 3/4. fokozatú – Lymphocytaszám < 0,5 × 10⁹ sejt/l.

   Anaemia: 3. fokozatú – hemoglobin < 8 g/dl. Az NCI-CTCAE 5. verzió a 4. fokozatú anaemiát nem definiálja laboratóriumi értékkel.

   A százalékarányok a kezelt betegek számán alapulnak.

   Súlyos fertőzések

   Fertőzések a betegek 54%-ánál (n=213) fordultak elő; a betegek 18%-ánál (n=73) fordultak elő

   3. fokozatú vagy 4. fokozatú fertőzések, és a betegek 4%-ánál (n=17) fordultak elő halálos kimenetelű fertőzések (COVID-19 pneumonia, pneumonia, sepsis, Clostridioides difficile okozta colitis, septicus shock, bronchopulmonalis aspergillosis, Pseudomonas okozta sepsis, neutropeniás sepsis és tüdőtályog). A leggyakrabban jelentett (≥ 2%), 3. vagy magasabb fokozatú fertőzés a pneumonia, a COVID-19 pneumonia és a sepsis volt. Lázas neutropeniát a betegek 6%-ánál figyeltek meg, és

   2%-uknál tapasztaltak súlyos lázas neutropeniát.

   A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

   Hypogammaglobulinaemia

   A vizsgálatok összesítésében (n=396) hypogammaglobulinaemia a betegek 34%-ánál fordult elő, és a betegek 5%-ánál észleltek 3. fokozatú hypogammaglobulinaemiát. A laboratóriumi IgG-szintek a CARVYKTI-vel kezelt betegek 91%-ánál (360/396) estek 500 mg/dl alá az infúzió beadása után. A hypogammaglobulinaemia, akár mint mellékhatás, akár mint 500 mg/dl alatti laboratóriumi IgG-szint, a betegek 92%-ánál (364/396) fordult elő az infúzió beadása után. A betegek 58%-a kapott IVIG-et a CARVYKTI után, vagy egy mellékhatás miatt, vagy profilaxis céljából. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

   Immunogenitás

   A CARVYKTI immunogenitását a CARVYKTI elleni kötő antitesteket kimutató, validált teszt alkalmazásával értékelték az adagolás előtt, és az infúzió beadása után több időpontban. A vizsgálatok összesítésében (n=363) a megfelelő mintákkal rendelkező betegek 23%-ánál volt a kezelés következtében kialakult anti-CAR antitesteket kimutató vizsgálat pozitív. Nem volt nyilvánvaló bizonyíték arra, hogy az észlelt anti-CAR antitesteknek hatása lenne a CARVYKTI kezdeti expanziójának és perzisztenciájának kinetikájára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nincsenek a CARVYKTI-vel történt túladagolás jeleire vagy szövődményeire vonatkozó adatok.