CASGEVY 4-13 × 10 6 SEJT/ML DISZPERZIÓS INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CASGEVY 10 6
β-thalassemia
A Casgevy a transzfúziófüggő β-thalassemia (TDT) kezelésére javallott olyan 12 éves és idősebb betegeknél, akik számára a haemopoeticus őssejt- (HSC) transzplantáció megfelelő, és nem áll rendelkezésre humán leukocyta antigén (HLA) szerint kompatibilis rokon HSC-donor.
Sarlósejtes betegség
A Casgevy súlyos sarlósejtes betegség (sickle cell disease, SCD) kezelésére javallott olyan, rekurrens vazookkluzív krízisekben (vaso-occlusive crises, VOC) szenvedő 12 éves és idősebb betegeknél, akik számára a haemopoeticus őssejt- (haematopoietic stem cell, HSC) transzplantáció megfelelő, és nem áll rendelkezésre humán leukocyta antigén (HLA) szerint kompatibilis rokon HSC-donor.
A Casgevy-t minősített engedéllyel rendelkező ellátóhelyen, a HSC-transzplantációban, illetve a β-haemoglobinopathiákban szenvedő betegek kezelésében jártas és a gyógyszer beadásával és a betegek ellátásával kapcsolatos oktatásban részesült szakorvosnak kell beadnia.
A mobilizálás, aferézis és a myeloablatív kondicionálás megkezdése előtt meg kell erősíteni, hogy a haemopoeticus őssejt transzplantáció megfelelő a beteg számára.
Adagolás
A Casgevy autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont).
A kezelés egy vagy több injekciós üvegben található életképes CD34+ sejteket tartalmazó diszperziós infúzió egyetlen dózisából áll.
A Casgevy legkisebb ajánlott dózisa 3 × 106 CD34+ sejt/testtömegkilogramm.
A dózisra vonatkozó további információért lásd a mellékelt gyártási tétel adatlapját (LIS).
Mobilizáció és aferézis
A gyógyszer előállításához szükséges CD34+ őssejtek kinyeréséhez a betegeknek HSPC-mobilizáláson, majd aferézisen kell átesniük.
Minden mobilizációs és aferézis ciklusban maximalizálni kell a gyógyszer előállításához szükséges CD34+ sejtgyűjtést. A gyógyszer előállítása céljából ciklusonként 2 egymást követő napon sejtgyűjtést kell végezni, ha klinikailag tolerálható. A gyógyszer előállításához legalább 20 × 106 CD34+ sejt/ttkg teljes gyűjtési célérték ajánlott. Az összegyűjtött sejteket el kell küldeni gyógyszer-előállításra még akkor is, ha a teljes gyűjtési célértéket nem érték el. Ezen kívül legalább 2 × 106 CD34+ sejt/ttkg-ot kell összegyűjteni nem módosított mentő sejtek tartalékolása céljából. Egy harmadik sejtgyűjtési napot lehet beiktatni a tartalék mentő sejtek kinyerésére, amennyiben szükséges.
Ha a Casgevy minimális dózisát nem sikerül elérni a gyógyszer előállítás után, a betegnek további mobilizációs és aferézises ciklusokon kell átesnie, a további előállításhoz szükséges sejtek kinyeréséhez. Minden mobilizációs és aferézis ciklust legalább 14 napnak kell elválasztania egymástól.
Legalább 2 × 106 CD34+ sejt/ttkg mennyiségű tartalék nem módosított mentő sejtet össze kell gyűjteni a betegtől, és a myeloablatív kondicionálást és a Casgevy-infúziót megelőzően fagyasztva kell tárolni.
A módosítatlan sejtekre szükség lehet mentő kezelésként az alábbi körülmények bármelyike esetén: a Casgevy kompromittálódása a myeloablatív kondicionálás megkezdését követően vagy a
Casgevy-infúzió előtt; sikertelen neutrofil-kitapadás (engraftment); vagy a kitapadás megszűnése a Casgevy-infúziót követően.
A klinikai vizsgálatban alkalmazott mobilizációs séma leírását lásd az 5.1 pontban. A Casgevy-kezelés előtt olvassa el a mobilizáló gyógyszer(ek) alkalmazási előírását.
β-thalassemia
Az aferézis eljárás előtt ajánlott, hogy a betegek vörösvértest (red blood cell, RBC)-transzfúzió(ka)t kapjanak az összhemoglobin (Hb) koncentráció ≥ 11 g/dl értéken tartása érdekében.
Sarlósejtes betegség
Az aferézis eljárás előtt ajánlott, hogy a betegek vörösvértestcserét vagy egyszerű transzfúzió(ka)t kapjanak, hogy a hemoglobin S (HbS) szint az össz-Hb 30%-a alatt maradjon, az
össz-Hb-koncentráció ≤ 11 g/dl értéken tartása mellett.
A betegségmódosító terápiákat (pl. hidroxiurea/hidroxikarbamid, krizanlizumab, voxelotor) 8 héttel a mobilizálás és kondicionálás tervezett megkezdése előtt fel kell függeszteni.
Granulocyta-kolóniastimuláló faktor (G-CSF) nem adható mobilizálásra sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél.
Kezelés előtti kondicionálás
A Casgevy-infúzió beadása előtt teljes myeloablatív kondicionálást kell végezni. A kondicionálást nem szabad megkezdeni mindaddig, amíg a teljes Casgevy-dózist tartalmazó injekciós üvegek teljes készlete meg nem érkezik a minősített engedéllyel rendelkező ellátóhelyre, és meg nem bizonyosodtak a módosítatlan CD34+ sejtek tartalék gyűjteményének elérhetőségéről. A klinikai vizsgálatban alkalmazott kondicionáló séma leírását lásd az 5.1 pontban. A Casgevy-kezelés előtt olvassa el a myeloablatív kondicionáló gyógyszer(ek) alkalmazási előírását.
β-thalassemia
A myeloablatív kondicionálás előtt 60 napig javasolt a betegek össz Hb-koncentrációját ≥ 11 g/dl értéken tartani.
Sarlósejtes betegség
Ajánlott, hogy a betegek vörösvértestcserét vagy egyszerű transzfúzió(ka)t kapjanak legalább a myeloablatív kondicionálás megkezdése előtti 8 hétig azzal a céllal, hogy a HbS-szint az össz-Hb 30%-a alatt maradjon, az össz-Hb-koncentráció ≤ 11 g/dl értéken tartása mellett. Vörösvérsejtcsere vagy egyszerű transzfúzió megkezdésekor a betegséget módosító terápiákat (pl. hidroxi-karbamid/hidroxikarbamid, krizanlizumab, voxelotor) abba kell hagyni.
A vaskelátképző kezelést legalább 7 nappal a myeloablatív kondicionálás előtt le kell állítani.
Mérlegelni kell a görcsrohamok kialakulása elleni prophylaxis szükségességét. A gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos információkért lásd a myeloablatív kondicionáló gyógyszer alkalmazási előírását.
Mérlegelni kell a prophylaxis szükségességét a máj venoocclusiv betegségének (VOD)/hepaticus sinusoidalis obstructio szindróma kialakulása ellen, az intézményi irányelvek szerint.
A myeloablatív kondicionálás megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy a Casgevy dózisának beadásához szükséges injekciós üvegek teljes készlete és a módosítatlan mentősejtek rendelkezésre állnak. Az injekciós üvegek számának és a Casgevy teljes dózisának megerősítéséhez lásd a készítmény szállítmányához mellékelt gyártási tétel adatlapját (Lot information sheet, LIS).
Premedikáció
A paracetamollal és difenhidraminnal, vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel történő premedikációt az intézményi irányelveknek megfelelően a Casgevy-infúzió beadása előtt javasolt alkalmazni az infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében.
Különleges betegcsoportok
35 éves és idősebb betegek
A Casgevy-t 35 évnél idősebb betegeknél nem vizsgálták. A Casgevy biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegpopulációban nem igazolták. Az egyes betegek kezelésének előnyét a
HSC-transzplantáció kockázataival szemben kell mérlegelni.
Vesekárosodás
A Casgevy-t vesekárosodásban szenvedő – becsült glomeruláris filtrációs ráta < 60 ml/perc/1,73 m2 –
betegeknél nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges.
Májkárosodás
A Casgevy-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekek és serdülők
A Casgevy biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nem
állnak rendelkezésre adatok.
Humán immundeficiencia-vírusra (HIV), hepatitis B-vírusra (HBV) vagy hepatitis C-vírusra (HCV)
szeropozitív betegek
A Casgevy-t HIV-1-, HIV-2-, HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A sejtek gyártáshoz történő begyűjtése előtt a HIV-1, HIV-2, HBV és HCV, valamint egyéb fertőző kórokozók szűrését a helyi irányelveknek megfelelően kell végezni. A Casgevy nem alkalmazható aktív HIV-1-, HIV-2-, HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél.
Korábban HSC-transzplantáción átesett betegek
A Casgevy-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akik korábban allogén vagy autológ HSC-transzplantáción estek át. Ezeknél a betegeknél a Casgevy-kezelés nem javasolt.
Az alkalmazás módja
A Casgevy kizárólag intravénás alkalmazásra.
A myeloablatív kondicionálás befejezése után a Casgevy-infúzió beadása előtt legalább 48 órának kell eltelnie. A Casgevy-t a myeloablatív kondicionáló utolsó adagját követően leghamarabb 48 órán belül, legkésőbb 7 napon belül kell beadni.
A kiolvasztás és a beadás előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a Casgevy injekciós üvegen és a kísérő dokumentációban feltüntetett egyedi betegazonosító adatokkal. A beadandó injekciós üvegek teljes számát a gyártási tétel adatlapján (LIS) szereplő betegspecifikus információk alapján is meg kell erősíteni (lásd 4.4 pont).
A Casgevy-t intravénás bolusban centrális vénás katéteren keresztül kell beadni. A Casgevy-infúziót a lehető leghamarabb, de legfeljebb 20 perccel a felengedés után be kell fejezni. Abban az esetben, ha a
dózishoz egynél több injekciós üveg szükséges, az összes injekciós üveg tartalmát be kell adni. Minden injekciós üveg teljes térfogatát infundálni kell.
A Casgevy előkészítésére, alkalmazására, véletlen expozíciója esetén alkalmazandó intézkedésekre és megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A Casgevy alkalmazása után
A Casgevy-infúzió beadását követően a HSC transzplantáció utáni betegellátásra vonatkozó szokásos protokollt kell követni, beleértve a teljes vérkép és a transzfúzióigény monitorozását.
A Casgevy-infúziót követő első 3 hónapban a szükségessé váló vérkészítményeket sugárkezelésnek kell alávetni.
A Casgevy-infúzió után a vaskelátképző kezelés újraindítására lehet szükség. A Casgevy-infúziót követően legalább 3 hónapig kerülendő a nem myeloszuppresszív vaskelátképzők és legalább
6 hónapig a myeloszuppresszív vaskelátképzők alkalmazása. A vaskelátképzés helyett flebotómia is alkalmazható, amennyiben indokolt (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Figyelembe kell venni a mobilizációhoz és a myeloablatív kondicionáláshoz alkalmazott gyógyszerek ellenjavallatait.
Figyelembe kell venni a mobilizációhoz és a myeloablatív kondicionáláshoz alkalmazott gyógyszerek figyelmeztetéseit és óvintézkedéseit.
Nyomonkövethetőség
Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően.
Autológ alkalmazás
A Casgevy kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. A Casgevy-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén és a gyártási tétel adatlapján (LIS) feltüntetett adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával.
Fertőző ágens átvitele
Annak ellenére, hogy a Casgevy-t megvizsgálják a sterilitás, a Mycoplasma és endotoxinok jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért a Casgevy-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell.
Túlérzékenységi reakciók
A Casgevy esetében fennáll a túlérzékenységi reakciók lehetősége, beleértve a Cas9 által okozott reakciót is. A Casgevy-ben található dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy dextrán 40 miatt súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxia is kialakulhat. Az infúzió alatt és után a betegeket szoros
megfigyelés alatt kell tartani. Az életjeleket (vérnyomás, szívfrekvencia és oxigéntelítettség) és a tünetek előfordulását az infúzió megkezdése előtt, és körülbelül 30 percenként az első injekciós üveg Casgevy infundálásától az utolsó injekciós üveg Casgevy infundálását követő 2 óráig monitorozni kell.
A neutrofil-kitapadás potenciális sikertelensége
A sikertelen neutrofil-kitapadás egy potenciális kockázat a haemopoeticus őssejt-transzplantációban, amelynek meghatározása a következő: ha Casgevy-infúzió beadását követően nem sikerül neutrofil-kitapadást elérni, és a módosítatlan biztonsági CD34+ sejtek használata szükséges. A betegek abszolút neutrofilszámát (absolute neutrophil counts, ANC) monitorozni kell, és a fertőzéseket a standard irányelvek és orvosi megítélés szerint kell kezelni. A neutrofil-kitapadás sikertelensége esetén a betegeknek mentő CD34+ sejteket kell infúzióban adni (lásd 4.8 pont).
Késleltetett thrombocyta-kitapadás
A Casgevy-kezelésnél hosszabb medián thrombocyta-kitapadási időt figyeltek meg mint allogén HSC-transzplantáció esetén. A thrombocyta-kitapadás eléréséig fennáll a vérzés fokozott kockázata.
A betegeket a szokásos irányelvek és orvosi megítélés szerint monitorozni kell a vérzések tekintetében. A thrombocyta-kitapadás és a thrombocytafunkció helyreállásáig gyakori thrombocytaszám-mérést kell végezni. A vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkezésekor a vérsejtek számának meghatározását és egyéb megfelelő vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.8 pont).
Elégtelen mobilizáció/aferézis kockázata sarlósejtes betegségben
A sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknek több mobilizációs és aferézis ciklusra lehet szükségük, mint a TDT-ben szenvedő betegeknek, esetükben nagyobb a megfelelő mobilizáció/aferézis sikertelenségének kockázata. Az ajánlott teljes CD34+ sejtgyűjtési célértéket lásd a 4.2 pontban. A mobilizációs és aferézis-ciklusok átlagos számával, valamint a kezelés-megszakítás általános arányaival kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.
Génszerkesztéssel összefüggő onkogenezis
A Casgevy-vel végzett klinikai vizsgálatok során myelodysplasia, leukaemia vagy lymphoma eseteit nem jelentették. A génszerkesztéssel kapcsolatos onkogenezis elméleti kockázata áll fenn. A betegeket legalább a Casgevy-kezelést követő 15 éven keresztül évente monitorozni kell (beleértve a teljes vérképet is). Myelodysplasia, leukémia vagy lymphoma észlelése esetén kapcsolatba kell lépni a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviselőjével, hogy meghatározza a megfelelő mintákat az elemzéshez.
Nem zárható ki annak a kockázata, hogy egy adott személy CD34+ sejtjeiben nem szándékos, célhelyen kívüli szerkesztés történik. Az emberi genomra kiterjedő keresés egyetlen variánshelyen azonosított célhelyen kívüli szerkesztést. A variánst az elemzett betegminták (szerkesztett CD34+ sejtek) 3,3%-ában (3/91) azonosították. A jelenleg azonosított célhelyen kívüli hely egy olyan gén intronjában található, amely nem expresszálódik vérképző sejtekben, így nem várhatók káros mellékhatások (lásd 5.3 pont).
Immunogenitás
A Casgevy-vel végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg immunmediált reakciókat. Nem ismert, hogy kialakultak-e előre Cas9 elleni antitestek, beleértve a közelmúltbeli Streptococcus pyogenes fertőzést is, és vezethetnek-e immunmediált reakciókhoz és/vagy a maradék Cas9-et tartalmazó sejtek kiürüléséhez.
Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció
A Casgevy-vel kezelt betegek nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából.
Hosszú távú utánkövetés
A betegeket évente monitorozni kell (beleértve a teljes vérképet is) a standard irányelveknek és az orvosi megítélésnek megfelelően. A Casgevy hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából a betegeket várhatóan be fogják vonni egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatba.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer 5,3-70 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,3-4%-ának felnőtteknél.
A mobilizációhoz és a myeloablatív kondicionáláshoz alkalmazott gyógyszerek gyógyszerkölcsönhatásait figyelembe kell venni.
Hagyományos gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem várható, hogy a Casgevy kölcsönhatásba lép a máj citokróm P-450 enzimcsaládjával vagy gyógyszer-transzporterekkel.
A hidroxiurea/hidroxikarbamid alkalmazását legalább 8 héttel a mobilizálás és kondicionálás megkezdése előtt fel kell függeszteni. A hidroxiurea/hidroxi-karbamid Casgevy-infúzió utáni alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat.
A voxelotor és a krizanlizumab alkalmazását legalább 8 héttel a mobilizálás és kondicionálás megkezdése előtt fel kell függeszteni, mivel mobilizációs és myeloablatív kondicionáló gyógyszerekkel szembeni interakciós potenciáljuk nem ismert.
A vas-kelátképzők és a kondicionáló gyógyszer közötti lehetséges kölcsönhatás miatt a vas-kelátképzők alkalmazását a myeloablatív kondicionálás előtt legalább 7 nappal le kell állítani. Néhány vas-kelátképző myeloszuppresszív hatású. A Casgevy-infúziót követően legalább 3 hónapig nem alkalmazhatók nem myeloszuppresszív vaskelátképzők, és legalább 6 hónapig myeloszuppresszív vas-kelátképzők. A vas-kelátképzés helyett flebotómia is alkalmazható, amennyiben indokolt.
Élő kórokozót tartalmazó vakcinák
A Casgevy-kezelés alatt vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás nem ajánlott a kondicionáló kezelés kezdete előtt legalább 6 hétig, a Casgevy-kezelés alatt és a vérképzőrendszer kezelés utáni helyreállásáig.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A negatív terhességi tesztet – szérumból kimutatva – minden mobilizációs ciklus megkezdése előtt majd a myeloablatív kondicionálási eljárásokat megelőzően újra meg kell erősíteni. A Casgevy-kezelést követő fogamzásgátlás időtartamára vonatkozó pontos ajánláshoz nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat. A fogamzóképes nőknek és a nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a mobilizáció kezdetétől a myeloablatív kondicionáló alkalmazása után legalább 6 hónapig. További információkért lásd a myeloablatív kondicionáló gyógyszer alkalmazási előírását.
Terhesség
Az exagamglogen autotemcel terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek klinikai adatok. Az exagamglogen autotemcellel állatokkal nem végeztek reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat annak értékelésére, hogy terhes nőknél alkalmazva károsíthatja-e a magzatot. Nem ismert, hogy az exagamglogen autotemcel átjuthat-e a magzatba. A Casgevy-t tilos terhesség alatt alkalmazni a myeloablatív kondicionálással kapcsolatos kockázatok miatt. A Casgevy-infúzió utáni terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal (lásd fent a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatót).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az exagamglogen autotemcel kiválasztódik-e a humán anyatejbe vagy bejut-e a
szoptatott gyermek szervezetébe. Nem állnak rendelkezésre adatok.
A mobilizációs és myeloablatív kondicionáló gyógyszer(ek) szoptatás alatti alkalmazására vonatkozóan lásd azok alkalmazási előírásait. A myeloablatív kondicionálással kapcsolatos lehetséges kockázatok miatt a kondicionálás ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
A Casgevy-kezelés utáni szoptatásra vonatkozó döntést meg kell beszélni a kezelőorvossal, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve a Casgevy-kezelésből vagy az anya alapbetegségéből eredő lehetséges nemkívánatos eseményekkel szemben.
Termékenység
Az exagamglogen autotemcel humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat nem értékelték állatokkal végzett vizsgálatokban. Adatok állnak rendelkezésre a myeloablatív kondicionálás meddőségi kockázatáról, ezért lehetőség szerint a kezelés előtt javasolt a sperma vagy a petesejtek kriotartósítása.
A Casgevy nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Figyelembe kell venni a mobilizációs és myeloablatív kondicionáló gyógyszerek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatását.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Casgevy biztonságosságát két nyílt, egykaros vizsgálatban (111-es vizsgálat és 121-es vizsgálat) és egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban (131-es vizsgálat) értékelték, amelyekben 97 TDT-ben vagy SCD-ben szenvedő serdülő és felnőtt beteget kezeltek Casgevy-vel.
A Casgevy-kezelést megelőzően TDT-ben szenvedő betegeknél granulocyta kolóniastimuláló faktorral (G-CSF) és plerixaforral, SCD-ben szenvedő betegeknél csak plerixaforral perifériás mobilizálást végeztek, amelyet aferézis és buszulfánnal végzett myeloablatív kondicionálás követett.
A biztonságossági profil általánosságban megegyezett azzal, ami a buszulfán myeloablatív kondicionálástól, valamint a mobilizációt és aferézist követő HSC-transzplantációtól várható.
Az utánkövetés medián (min, max) időtartama a Casgevy alkalmazása után 22,8 (2,1; 51,1) hónap volt a TDT-ben szenvedő betegeknél (n=54), és 17,5 (1,2; 46,2) hónap az SCD-ben szenvedő betegeknél (n=43).
Casgevy-nek tulajdonított súlyos mellékhatások 2 TDT-ben szenvedő betegnél (3,7%) fordultak elő:
1 betegnél (1,9%) haemophagocytás lymphohistiocytosis, akut respiratorikus distressz szindróma,
idiopathiás pneumonia szindróma és fejfájás, 1 betegnél (1,9%) késleltetett kitapadás és thrombocytopenia fordult elő. SCD-ben szenvedő betegek közül senkinél sem fordult elő Casgevy-nek tulajdonított súlyos mellékhatás.
Egy életveszélyes súlyos mellékhatás a cerebelláris vérzések 1 TDT-ben szenvedő betegnél (1,9%) fordult elő, és a buszulfánnal végzett myeloablatív kondicionálásnak volt tulajdonítható.
Egy SCD-ben szenvedő beteg (2,3%) COVID-19 fertőzés és végül légzési elégtelenség miatt halt meg. Ez az esemény nem volt a Casgevy-hez köthető.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10) és gyakori (≥1/100 – <1/10). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
Az 1., 2., 3. és 4. táblázat a G-CSF-fel és plerixaforral végzett mobilizálásnak/aferézisnek, a csak plerixaforral végzett mobilizálásnak/aferézisnek, a buszulfánnal végzett myeloablatív kondicionálásnak, illetve a Casgevy-nek tulajdonított mellékhatásokat sorolja fel, amelyeket a Casgevy-vel végzett klinikai vizsgálatok során TDT-ben és SCD-ben szenvedő betegek tapasztaltak.
-
táblázat: A mobilizálásnak/aferézisnek tulajdonított mellékhatások TDT-ben szenvedő,
G-CSF-fel és plerixaforral kezelt betegeknél (n=59)
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek Leukocytosis, thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nausea Abdominalis fájdalom, hányás, diarrhoea, oralishypoaesthesia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom * Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom, pyrexia * A musculoskeletalis fájdalom magában foglalta a hátfájást, a csontfájdalmat, a musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a nyakfájdalmat, a nem kardiális mellkasi fájdalmat és a végtagfájdalmat.
-
táblázat: A mobilizálásnak/aferézisnek tulajdonított mellékhatások SCD-ben szenvedő, plerixaforral kezelt betegeknél (n=58)
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek Sarlósejtes anaemia krízissel Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperphosphataemia, hypomagnesaemia Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Akut mellkasi szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Abdominalis fájdalom *,hányinger, hányás Diarrhoea A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom † Arthralgia Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom, fáradtság * A hasi fájdalom magában foglalta a gyomortáji fájdalmat.
† A musculoskeletalis fájdalom magában foglalta a hátfájást, a csontfájdalmat, a nyakfájdalmat, a nem kardiális mellkasi fájdalmat és a végtagfájdalmat.
-
táblázat: Buszulfánnal végzett myeloablatív kondicionálásnak tulajdonított mellékhatások TDT-ben és SCD-ben szenvedő betegeknél (n=97) *
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia, szepszis, Klebsiella szepszis, oralis candidiasis,folliculitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia, lázas neutropenia, neutropenia, anaemia, lymphopenia †,leukopenia Pancytopenia, reticulocytopenia, splenomegalia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy, hypokalaemia, hyperphosphataemia, hypomagnesaemia, folyadékretenció,hypophosphataemia Hypoalbuminaemia, Hypocalcaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Cerebellumvérzés, hydrocephalus, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, neuralgia,dysgeusia Szembetegségek ésszemészeti tünetek Homályos látás, szemszárazság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotensio, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis, oropharyngealis fájdalom Légzési elégtelenség, idiopathiáspneumonia szindróma, hypoxia, dyspnoe, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Mucositis ‡, hányinger, hányás, hasi fájdalom §, diarrhoea, constipatio, gastritis Colitis, dyspepsia, ínyvérzés, gastrooesophagealis reflux betegség, haematemesis, oesophagitis, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás,haematochezia, szájfekély Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Veno-occlusív májbetegség, hyperbilirubinaemia, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-, más néven aszpartát-aminotranszferáz-szint, hepatomegalia, emelkedettgamma-glutamil-transzferáz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pigmentációs zavar #, bőrhámlás, alopecia, petechia, bőrszárazság,bőrkiütés ** Pruritus, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom †† Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria, haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea, menstruáció közötti vérzés, vulvovaginalis fájdalom, dysmenorrhoea, rendszertelenmenstruáció, korai menopauza Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Pyrexia, fáradtság Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés Emelkedett nemzetközi normalizált arány, emelkedett C-reaktív proteinszint,testtömegnövekedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények Késleltetett kitapadás, subcutan haematoma, bőr abrasio,bőrsérülés A gyakoriság a 111-es vizsgálatban a TDT-ben szenvedő betegeknél vagy a 121-es vizsgálatban az SCD-ben szenvedő betegeknél tapasztalt legmagasabb előforduláson alapul.
† A lymphopenia magában foglalta a csökkent CD4 lymphocytaszámot és a csökkent lymphocytaszámot.
‡ A mucositis magában foglalta az analis gyulladást, a mucosalis gyulladást, a pharyngealis gyulladást és a stomatitist.
§ A hasi fájdalom magában foglalta a hasi diszkomfortot, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi érzékenységet és az epigasztrikus diszkomfortot.
# A pigmentációs zavar magában foglalta a körömpigmentációt, a bőr hyperpigmentációt és a bőr hypopigmentációt.
** A bőrkiütés magában foglalta a dermatitist, az erythemás bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculopapularis bőrkiütést és a papularis bőrkiütést.
†† A musculoskeletalis fájdalom magában foglalta a hátfájást, a csontfájdalmat, a mellkasi fájdalmat és a végtagfájdalmat.
-
táblázat: A Casgevy-nek tulajdonított mellékhatások TDT-ben és SCD-ben szenvedő betegeknél (n=97)
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Lymphopenia †,‡ | Thrombocytopenia †, neutropenia †,anaemia †, leukopenia † |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Haemophagocyticus lymphohistiocytosis | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Hypocalcaemia † | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás †, paraesthesia | |
| Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek | Tachycardia † |
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Akut respiratorikus distresszszindróma, idiopathiás pneumonia szindróma †, epistaxis † | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés †, §, petechia † | |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók | Hidegrázás †, pyrexia † | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Késleltetett kitapadás †, infúzióval összefüggő reakciók # |
* A gyakoriság a 111-es vizsgálatban a TDT-ben szenvedő betegeknél vagy a 121-es vizsgálatban az SCD-ben szenvedő betegeknél tapasztalt legmagasabb előforduláson alapul.
† Legalább egy eseményt a buszulfánnal végzett myeloablatív kondicionálásnak is tulajdonítottak.
‡ A lymphopenia magában foglalta a csökkent CD4 lymphocytaszámot és a csökkent lymphocytaszámot.
§ A bőrkiütés magában foglalta a dermatitist.
# Az infúzióval összefüggő reakciók magukban foglalták a hidegrázást, a sinus tachycardiát és a tachycardiát.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Thrombocyta-kitapadás
A thrombocyta-kitapadás meghatározása a Casgevy-infúzió beadása után 3 különböző napon,
3 egymást követő alkalommal mért ≥ 20 × 109/l thrombocytaszám TDT-ben szenvedő betegeknél és
3 egymást követő alkalommal mért ≥ 50 × 109/l thrombocytaszám SCD-ben szenvedő betegeknél, 7 napon át thrombocyta-transzfúzió alkalmazása nélkül. A thrombocyta-kitapadást minden beteg elérte.
A 111-es vizsgálatban a TDT-ben szenvedő betegeknél a thrombocyta-kitapadásig eltelt medián (min, max) időtartam 44 (20, 200) nap volt (n=53), ezen felül egy beteg a thrombocyta-kitapadást az időközi elemzés után érte el. A thrombocyta-kitapadásig eltelt medián (min, max) időtartam 45 (20, 199) nap volt serdülőkorú betegeknél és 40 (24, 200) nap felnőtt betegeknél. Aspleniás betegeknél a thrombocyta-kitapadásig eltelt medián időt rövidebb volt, mint intakt léppel rendelkező betegeknél. A thrombocyta-kitapadásig eltelt medián (min, max) időtartam 34,5 (20, 78) nap volt aspleniás betegeknél és 46 (27, 200) nap intakt léppel rendelkező betegeknél.
A 121-es vizsgálatban a thrombocyta-kitapadásig eltelt medián (min, max) idő SCD-ben szenvedő betegeknél 35 (23, 126) nap volt (n=43). A thrombocyta-kitapadásig eltelt medián (min, max) idő 44,5 (23, 81) nap volt serdülőkorú betegeknél és 32 (23, 126) nap felnőtt betegeknél.
A Casgevy-kezelést követő vérzéses események és a thrombocyta-kitapadásig eltelt idő között nem figyeltek meg összefüggést.
Neutrofil-kitapadás
A neutrofil-kitapadás meghatározása a Casgevy-infúzió beadása után 3 különböző napon, 3 egymást követő alkalommal mért ≥ 500 sejt/µl abszolút neutrofilszám (ANC) volt módosítatlan mentő CD34+ sejtek alkalmazása nélkül. Minden kezelt beteg neutrofil-kitapadást ért el, és egy beteg sem kapott módosítatlan mentő CD34+ sejteket.
A 111-es vizsgálatban a TDT-ben szenvedő betegeknél a neutrofil-kitapadásig eltelt medián (min,
max) idő 29 (12, 56) nap volt (n=54). A neutrofil-kitapadásig eltelt medián (min, max) időt
31 (19, 56) nap volt serdülőkorú betegeknél és 29 (12, 40) nap felnőtt betegeknél.
A 121-es vizsgálatban a neutrofil-kitapadásig eltelt medián (min, max) időtartam SCD-ben szenvedő betegeknél 27 (15, 40) nap volt (n=43). A neutrofil-kitapadásig eltelt medián (min, max) időtartam 28 (24, 40) nap volt serdülőkorú betegeknél és 26 (15, 38) nap felnőtt betegeknél.
A fertőzések és a neutrofil-kitapadásig eltelt idő között nem volt összefüggés. Gyermekek és serdülők
A Casgevy biztonságosságát 31 serdülőkorú, 12 és < 18 év közötti TDT-ben vagy SCD-ben szenvedő betegeknél értékelték. A serdülőkorú TDT-betegek medián (min, max) életkora 14 (12, 17) év, az SCD-s betegeké 15 (12, 17) év volt. Az utánkövetés medián időtartama (min, max)
19,6 (2,1, 26,6) hónap volt a serdülőkorú TDT-s betegek és 14,7 (2,5, 18,7) hónap a serdülőkorú SCD-s betegek esetében. A biztonságossági profil általánosságban megegyezett a serdülőkorú és a felnőtt betegeknél. A kitapadási idő hasonló volt serdülőkorú és felnőtt betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - CASGEVY 10 6
Farmakoterápiás csoport: egyéb haematológiai hatóanyagok, egyéb haematológiai szerek, ATC-kód: B06AX05.
Hatásmechanizmus
A Casgevy egy CRISPR/Cas9 technológiával ex vivo szerkesztett, autológ CD34+ HSPC-kből álló sejtterápiás készítmény. A rendkívül specifikus irányító RNS lehetővé teszi a CRISPR/Cas9 számára, hogy pontos DNS kettős-száltörést hozzon létre a kritikus transzkripciós faktor kötőhelyén (GATA1) a BCL11A gén erythroid-specifikus enhancer régiójában. A génszerkesztés eredményeként a GATA1 kötés irreverzibilisen megszakad, és a BCL11A expressziója csökken. A csökkent
BCL11A-expresszió a γ-globin expressziójának fokozódását és a magzati hemoglobin (HbF) fehérjetermelés növekedését eredményezi az erythroid sejtekben, ami a transzfúziófüggő
β-thalassemiában a hiányzó globint (TDT) a sarlósejtes betegségben (SCD) a rendellenes globint orvosolja. A TDT-ben szenvedő betegeknél a γ-globin termelése várhatóan korrigálja az α-globin – nem-α-globin egyensúlyhiányt, ezáltal csökkentve az elégtelen erythropoézist és hemolízist, és növelve az összhemoglobin szintjét. Súlyos SCD-ben szenvedő betegeknél a HbF-expresszió várhatóan csökkenti az intracelluláris HbS-koncentrációt, megakadályozva a vörösvérsejtek sarlósodását.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Casgevy hatásosságát transzfúziófüggő β-thalassemiában (TDT) vagy sarlósejtes betegségben (SCD) szenvedő serdülőkorú és felnőtt betegeknél két nyílt, egykarú vizsgálatban (111-es vizsgálat és 121-es vizsgálat) és egy hosszú távú követési vizsgálatban (131-es vizsgálat) értékelték.
Transzfúziófüggő β-thalassemia
A 111-es vizsgálat egy folyamatban lévő nyílt, multicentrikus, egykaros vizsgálat a Casgevy biztonságosságának és hatásosságának értékelésére transzfúziófüggő β-thalassemiában szenvedő serdülőkorú és felnőtt betegeknél. A 111-es vizsgálat 24 hónapos utánkövetésének befejezése után a betegek beléphettek a folyamatban lévő, hosszú távú biztonságossági és hatásossági 131-es vizsgálatba.
Azokat a betegek vonták be a vizsgálatba, akiknek a bevonást megelőző 2 évben legalább
100 ml/ttkg/év vagy 10 egység/év vörösvértest-transzfúzióra volt szükségük. A betegeknek legalább 80%-os Lansky vagy Karnofsky teljesítménypontszámot is kellett elérniük.
Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek volt HLA szerint kompatibilis rokon HSC-donor. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a szívben súlyosan megemelkedett a vas szintje (vagyis azokat a betegeket, akiknél a szív mágneses rezonancia képalkotással [MRI] meghatározott T2* értéke kevesebb, mint 10 msec volt), vagy előrehaladott májbetegségben szenvedtek. A máj MRI-vizsgálatát minden betegnél elvégezték. Azoknál a betegeknél, akiknek MRI-eredményei
≥ 15 mg/g vastartalmat mutattak, májbiopsziát végeztek további értékelés céljából. Azokat a betegeket, akiknél a májbiopszia áthidaló fibrózist vagy cirrózist mutatott ki, kizárták a vizsgálatból.
A 111-es vizsgálatban a mobilizálást elkezdő 59 beteg közül 3 beteg (5,1%) hagyta abba a kezelést a Casgevy-infúzió előtt, mind a beleegyezés visszavonása miatt.
A (1) 111-es vizsgálatba bevont összes beteg és (2) a 111-es vizsgálatban Casgevy-infúzióval kezelt összes beteg fő demográfiai és kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A 111-es vizsgálat fő demográfiai és kiindulási jellemzői
Demográfia és betegségjellemzők Casgevy Bevont betegek (n=59) § Casgevy Infúzióval kezelt betegek †(n=54) Életkor (év), n (%) Felnőttek (≥ 18 – ≤ 35 év) 39 (66,1%) 35 (64,8%) Serdülők (≥ 12 – < 18 év) 20 (33,9%) 19 (35,2%) Minden életkor (≥ 12 – ≤ 35 év) Medián (min, max) 19 (12, 35) 20 (12; 35) Nem, n (%) Nő 28 (47,5%) 25 (46,3%) Férfi 31 (52,5%) 29 (53,7%) Rassz, n (%) Ázsiai 25 (42,4%) 23 (42,6%) Fehér 19 (32,2%) 18 (33,3%) Kevert származású 3 (5,1%) 3 (5,6%) Egyéb 3 (5,1%) 2 (3,7%) Nincs adat 9 (15,3%) 8 (14,8%) Genotípus, n (%) β0/β0-szerű † 38 (64,4%) 33 (61,1%) Nem β0/β0-szerű 21 (35,6%) 21 (38,9%) Kiindulási éves vörösvértest-transzfúziós térfogat (ml/ttkg)Medián (min, max) 211,2 (48,3; 330,9) 205,7 (48,3; 330,9) Kiindulási éves vörösvértest-transzfúziós epizódokMedián (min, max) 16,5 (5,0; 34,5) 16,5 (5,0; 34,5) Intakt lép, n (%) 43 (72,9%) 38 (70,4%) Demográfia és betegségjellemzők Casgevy Bevont betegek (n=59) § Casgevy Infúzióval kezelt betegek †(n=54) Kiindulási máj vaskoncentráció (mg/g)Medián (min, max) 3,5 (1,2; 14,8) 3,5 (1,2; 14,0) Kiindulási szív vas T2* (msec) Medián (min, max) 34,1 (12,4; 61,1) 34,4 (12,4; 61,1) Kiindulási szérum ferritin (pmol/l)Medián (min, max) 3100,9 (584,2; 10837,3) 3115,5 (584,2; 10 837,3) § Az n a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot aláíró bevont betegek teljes számát jelenti.
† A 2023. áprilisi adatbázis-zárás alapján végzett időközi elemzés, amely során 54 beteg kapott Casgevy-t és 2 beteg állt a Casgevy-infúzió beadása előtt.
‡ Alacsony vagy nulla endogén β-globin termelés (β0/β0, β0/IVS-I-110 és IVS-I-110/IVS-I-110).
Mobilizálás és aferézis
Az össz-Hb-koncentráció ≥ 11 g/dl szinten tartása érdekében a betegek a mobilizálás és az aferézis előtt vörösvértest-transzfúziót kaptak, és a myeloablatív kondicionálás kezdetéig tovább kapták a transzfúziót.
Az őssejtek aferézishez való mobilizálása érdekében a 111-es vizsgálatban résztvevő betegek granulocyta kolóniastimuláló faktort (G-CSF) kaptak. Azoknak a betegeknek, akiknek meg volt a lépük körülbelül 12 óránként 5 µg/ttkg G-CSF tervezett dózist adtak intravénás vagy szubkután injekcióban 5-6 napon keresztül. A splenectomizált betegek 5 µg/ttkg G-CSF tervezett dózist kaptak naponta egyszer 5-6 napon keresztül. Splenectomizált betegeknél az adagolást 12 óránkéntira emelték, ha a fehérvérsejtszám (WBC) vagy a perifériás vér CD34+-száma nem emelkedett. 4 napos
G-CSF-kezelés után minden beteg 0,24 mg/ttkg-os tervezett plerixafor dózist kapott szubkután injekcióban, körülbelül 4-6 órával minden tervezett aferézis előtt. Az aferézist legfeljebb 3 egymást követő napon keresztül végezték a gyártáshoz és a módosítatlan mentő CD34+ sejtekhez szükséges, tervezett sejtmennyiség összegyűjtése érdekében. A Casgevy gyártásához és a mentő CD34+ sejtek gyűjtéséhez szükséges mobilizációs és aferézis ciklusok számának átlaga (SD) és mediánja (min, max) 1,3 (0,7), illetve 1 (1, 4) volt.
Kezelés előtti kondicionálás
A Casgevy-kezelés előtt minden beteg buszulfánnal végzett teljes myeloablatív kondicionálásban részesült. A buszulfánt 4 egymást követő napon keresztül intravénásan) centrális vénás katéteren keresztül adták be, naponta egyszer 3,2 mg/ttkg/nap vagy 6 óránként 0,8 mg/ttkg tervezett kezdő dózisban. A buszulfán plazmaszintjét sorozatos vérvétellel mérték, és a dózist úgy módosították, hogy az expozíció a céltartományban maradjon. Napi egyszeri adagolás esetén a négynapos kumulatív buszulfán-expozíció 82 mg×óra/l (74–90 mg×óra/l) volt, ami megfelel 5000 μM×perc AUC0-24h-nak (tartomány: 4500–5500 μM×perc). A 6 óránkénti adagolásnál a négynapos kumulatív buszulfán-expozíció 74 mg×óra/l volt (59–89 mg×h/l), ami megfelel 1125 μM×perc AUC0-6h-nak (tartomány: 900–1350 μM×perc).
A buszulfán kondicionálás megkezdése előtt minden beteg görcsroham-profilaxisban részesült fenitointól eltérő szerekkel. A fenitoint nem alkalmazták görcsrohamok megelőzésére, mert indukálja a citokróm P-450-et, és ennek következtében megnöveli a buszulfán clearance-ét.
A hepaticus veno-occlusív betegség (VOD)/hepaticus sinusoidalis obstrukciós szindróma profilaxisát az intézményi irányelvek szerint alkalmazták.
A Casgevy beadása
A betegek a Casgevy-t 8,0 (3,0–19,7) × 106 CD34+ sejt/ttkg medián (min, max) dózisban kapták intravénás infúzióban. Minden beteg antihisztamint és lázcsillapítót kapott a Casgevy-infúzió előtt.
A Casgevy beadása után
A G-CSF-t nem javasolták a Casgevy-infúziót követő első 21 napon belül. Mivel a Casgevy egy autológ terápia, a kezdeti myeloablatív kondicionálás után nem volt szükség immunszuppresszív szerekre.
Hatásossági eredmények – β-thalassemia
Egy időközi elemzést (interim analysis, IA) végeztek 42 beteggel, akik Casgevy-kezelést kaptak és alkalmasak voltak az elsődleges hatásossági elemzésre. Az elsődleges hatásossági csoport (primary efficacy set, PES) meghatározása a következő volt: minden olyan alany, akit a Casgevy-infúzió után legalább 16 hónapig követtek. Az időközi elemzés idején 59 beteg volt bevonva és 54 beteg kapott Casgevy-t. A teljes utánkövetési idő mediánja (min, max) 22,8 (2,1; 51,1) hónap volt a
Casgevy-infúzió beadásától számítva.
A Casgevy hatásosságát olyan betegek értékelése alapján állapították meg, akiknél az utánkövetés legalább 16 hónapig tartott. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a
111-es vizsgálatban 12 egymást követő hónapon keresztül elérték a transzfúziótól való függetlenséget (TI12), melynek a definíciója a Hb ≥ 9 g/dl súlyozott átlagértéke vörösvértest-transzfúzió nélkül, a Casgevy-infúziót követő első 24 hónapban bármikor, legalább 12 egymást követő hónapon keresztül, és amit az utolsó transzplantáció utáni támogatás vagy TDT kezelése céljából alkalmazott vörösvértest-transzfúzió utáni 60 naptól kezdődően értékeltek.
A hatásossági adatokat a 6. és 7. táblázat tartalmazza. A 6. táblázat bemutatja az elsődleges végpontot
(1) a 111-es vizsgálatba bevont összes beteg és (2) a 111-es vizsgálatban Casgevy-infúzióval kezelt összes beteg esetében. A 7. táblázat bemutatja a másodlagos végpontokat a 111-es vizsgálatban Casgevy-infúzióval kezelt betegeknél.
-
táblázat: Elsődleges hatásossági kimenetel TDT-ben szenvedő betegeknél
Elsődleges végpont Casgevy Bevont betegek *(n=45) † Casgevy Infúzióval kezelt betegek *(n=42) ‡ TI12-t elérő betegek aránya § n (%) 39 (86,7%) 39 (92,9%) (95%-os CI) (73,2%; 94,9%) (80,5%; 98,5%) * 2023. áprilisi adatbázis-zárás alapján végzett időközi elemzés.
† Az n a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot aláíró bevont betegek teljes számát jelenti, és nem tartalmazza azokat a betegeket, akik az elemzés idején Casgevy-kezelésre vártak, vagy azokat a betegeket, akik az elsődleges hatásossági végpont szempontjából még nem voltak értékelhetők.
‡ Az n a betegek össz-számát jelenti az elsődleges hatásossági csoportban (primary efficacy set, PES), a teljes elemzési csoport (full analysis set, FAS) egy részhalmazában. A PES definíció szerint azoknak a vizsgálati alanyoknak az összessége volt, akik Casgevy-infúziót kaptak, és akiket a Casgevy-infúzió után legalább 16 hónapig követtek. Azok a betegek is beletartoztak ebbe a csoportba, akiknél a Casgevy-infúziót követően elhalálozás miatt kevesebb mint 16 hónap volt az utánkövetés vagy a Casgevy-vel összefüggő nemkívánatos események miatt megszakították a kezelést, vagy a Casgevy-infúziót követően több mint 12 hónapig folyamatosan vörösvértest-transzfúziót kaptak.
§ A TI12 definíció szerint a Hb ≥ 9 g/dl súlyozott átlagértékének a fenntartása vörösvértest-transzfúzió nélkül legalább
12 egymást követő hónapon keresztül a Casgevy-infúzió beadása után bármikor. A TI12 értékelése az utolsó, transzplantáció utáni támogatás vagy a TDT-ellátás céljából alkalmazott vörösvértest-transzfúzió után 60 nappal kezdődik.
-
táblázat: Másodlagos hatásossági kimenetelek TDT-ben szenvedő betegeknél
Másodlagos végpontok Casgevy Infúzióval kezelt betegek*(n=42) † A transzfúziótól független periódus időtartama a TI12-t elért betegeknél (hónap) n 39 Medián (min, max) 22,3 (13,5; 48,1) Össz Hb (g/dl)a 6. hónapban nÁtlag (SD) a 24. hónapbannÁtlag (SD) 42 12,1 (2,0) 23 12,9 (2,4) HbF (g/dl)a 6. hónapban nÁtlag (SD) a 24. hónapbannÁtlag (SD) 42 10,8 (2,8) 23 11,5 (2,7) * 2023. áprilisi adatbázis-zárás alapján végzett időközi elemzés.
† Az n az elsődleges hatásossági csoportban (PES), a teljes elemzési csoport (FAS) egy részcsoportjában szereplő betegek teljes számát jelenti. Definíció szerint a PES a Casgevy-infúzió után legalább 16 hónapig utánkövetett alanyokat foglalta magában. Ebbe a csoportba kerültek azok az alanyok is, akiknél haláleset vagy a Casgevy-vel kapcsolatos mellékhatások miatti megszakítás miatt 16 hónapnál rövidebb volt az utánkövetés, vagy akik a Casgevy-infúzió után több mint 12 hónapig folyamatosan vvt-transzfúziót kaptak.
SD: standard deviáció.
Az időközi elemzés időpontjában 42 betegnél volt értékelhető a TI12. Ezek közül 39/42 (92,9%; 95%-os CI: 80,5%; 98,5%) érte el a TI12-t. Minden beteg, aki elérte a TI12-t, transzfúziófüggetlen maradt, a transzfúziófüggetlenség medián (min, max) időtartama 22,3 (13,5; 48,1) hónap volt, és az össz Hb-szint súlyozott átlaga a normál tartományban volt (átlag [SD] 13,2 [1,4] g/dl). A TI12-t elért betegeknél az utolsó vörösvértest-transzfúzióig eltelt medián (min, max) idő 28 (11, 91) nap volt a Casgevy-infúziót követően. Három beteg nem érte el a TI12-t. Ezeknél a betegeknél a vörösvértest-transzfúziók gyakorisága idővel csökkent, majd a Casgevy-infúzió után 12,2 és 21,6 hónap között a transzfúziókat abbahagyták, ami megfelel az általános lassabb vérképzőszervi felépülésnek.
Az össz Hb (g/dl) és HbF (g/dl) időbeli szintje az 1. ábrán látható minden olyan betegre vonatkozóan, akik Casgevy-t kaptak β-thalassemia kezelésére.
Hb
HbF
Az infúzió óta eltelt hónapok száma
HbF 53 54 51 50 52 48 48 44 43 40 32 29 23 13 11 5
5
1
1
Hemoglobin (g/dl)
-
ábra: Átlagos összhemoglobinszint (g/dl) és HbF (g/dl) szintek időbeli változása TDT-ben szenvedő betegeknél
Hb 53 54 52 51 52 5048 45 44 43 35 30 23 13 11 5 5 1 1
Az átlagértékek a vonalban, az átlag + standard hiba (SE) és az átlag -SE értékek oszlopok formájában vannak ábrázolva minden vizitnél. Az ábra alatt látható azoknak a betegeknek a száma, akiknél a megfelelő vizitek értékei rendelkezésre állnak.
Az átlagos (SD) össz-Hb- és HbF-szint emelkedése már a Casgevy-infúziót követő 3. hónapban megfigyelhető volt, és a 6. hónapban tovább emelkedett 12,2 (2,0) g/dl-re, illetve 10,9 (2,7) g/dl-re. A
-
hónap után az össz-Hb és HbF szint továbbra is megmaradt, a HbF az összes Hb ≥ 88%-át tette ki.
A 111-es vizsgálatban a TI12-t elérő összes betegnek (n=39) normális (28/39 beteg, 71,8%) vagy a normálishoz közeli (11/39 beteg, 28,2%) súlyozott átlagos össz-Hb-szintje volt. A normálishoz közeli súlyozott átlagos össz-Hb-szinttel rendelkező betegek közül 6 férfi és 5 nő volt, akiknél a súlyozott átlagos össz-Hb a WHO kor- és nemfüggő referencia-küszöbértékét tekintve a <0,1–0,7 g/dl, illetve a
< 0,4–1,4 g/dl tartományban volt.
Azok az alcsoport-elemzések, amelyek az életkor, nem, rassz vagy genotípus alcsoportokban a transzfúzióval összefüggő végpontokra és a hematológiai paraméterekre gyakorolt hatásokat értékelték, nem utaltak e tényezők miatti különbségekre.
Sarlósejtes betegség
A 121-es vizsgálat egy folyamatban lévő nyílt, multicentrikus, egykaros vizsgálat a Casgevy biztonságosságának és hatásosságának értékelésére, súlyos sarlósejtes betegségben szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél. A 121-es vizsgálat 24 hónapos utánkövetésének befejezése után a betegeket felkérték, hogy lépjenek be a 131-es vizsgálatba, amely egy folyamatban lévő, hosszú távú biztonságossági és hatásossági vizsgálat.
A betegek akkor vonták be a vizsgálatba, ha a szűrést megelőző 2 évben évente legalább 2 súlyos vazooccluzív krízis (VOC) esemény szerepelt a kórelőzményükben, amelyeket a következőképpen határoztak meg:
-
Akut fájdalom, amely orvosi ellátást és fájdalomcsillapítók (opioidok vagy intravénás nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) alkalmazását vagy vörösvértest-transzfúziót igényli.
-
Akut mellkasi szindróma.
-
2 óránál hosszabb ideig tartó priapizmus, amely orvosi ellátást igényel.
-
Lépszekvesztrálás.
A vizsgálatba HbS/S, HbS/β0 és HbS/β+ genotípusokkal rendelkező betegek léphettek be. A betegeknek legalább 80%-os Lansky vagy Karnofsky teljesítménypontszámot is el kellett érniük.
Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek volt elérhető HLA-szerinti kompatibilis rokon HSC-donor.
Kizárták azokat a betegeket, akik előrehaladott májbetegségben szenvedtek, kezeletlen Moyamoya-betegség szerepelt a kórelőzményükben, vagy olyan Moyamoya-betegségben szenvedtek, amely a vizsgálóorvos véleménye szerint a vérzés kockázatának tette ki a beteget. A 12 és 16 éves kor közötti betegeknek normál transzkraniális doppler (TCD) eredménnyel kellett rendelkezniük, a 12 és 18 év közötti betegeket pedig kizárták, ha a kórelőzményükben az arteria cerebralis mediaban és az arteria carotis internaban abnormális TCD fordult elő.
A 121-es vizsgálatban a mobilizációt elkezdő 58 beteg közül 11 beteg (19,0%) hagyta abba a terápiát mobilizáció és az aferézis megkezdése után és a Casgevy alkalmazása előtt. 6 beteg (10,3%) nem érte el a minimális dózist. 5 beteg (8,6%) a compliance hiánya, a beleegyezés visszavonása vagy a bevonási követelményeknek való meg nem felelés miatt hagyta abba a kezelést.
A (1) 121-es vizsgálatba bevont összes beteg és (2) a 121-es vizsgálatban Casgevy-infúzióval kezelt összes beteg fő demográfiai és kiindulási jellemzőit a 8. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A 121-es vizsgálat fő demográfiai és kiindulási jellemzői
Demográfia és betegségjellemzők Casgevy Bevont betegek(n=63)* Casgevy Infúzióval kezelt betegek(n=43)† Életkor (év), n (%) Felnőttek (≥ 18–≤ 35 év) 50 (79,4%) 31 (72,1%) Serdülők (≥ 12–< 18 év) 13 (20,6%) 12 (27,9%) Minden életkor (≥ 12–≤ 35 év) Medián (min, max) 21 (12; 35) 20 (12; 34) Nem, n (%) Férfi 36 (57,1%) 24 (55,8%) Nő 27 (42,9%) 19 (44,2%) Rassz, n (%) Fekete vagy afroamerikai 55 (87,3%) 37 (86,0%) Fehér 4 (6,3%) 3 (7,0%) Egyéb 4 (6,3%) 3 (7,0%) Genotípus, n (%)‡ βS/βS 58 (92,1%) 39 (90,7%) βS/β0 3 (4,8%) 3 (7,0%) βS/β+ 2 (3,2%) 1 (2,3%) A súlyos VOC-k éves gyakorisága a bevonást megelőző 2 évben (esemény/év)Medián (min, max) 3,5 (2,0; 19,0) 3,5 (2,0; 18,5) A súlyos VOC-k miatti hospitalizációk éves gyakorisága a bevonást megelőző 2 évben (esemény/év)Medián (min, max) 2,5 (0,0; 11,0) 2,5 (0,5; 9,5) A súlyos VOC-k miatti hospitalizációk éves időtartama a bevonást megelőző 2 évben (nap/év)Medián (min, max) 15,5 (0,0; 136,5) 13,5 (2,0; 136,5) Az SCD-vel kapcsolatos indikációk miatt transzfundált vörösvértestek évesített egységei a bevonást megelőző 2 évben (egység/év)Medián (min, max) 5,0 (0,0; 86,1) 5,0 (0,0; 86,1) * Az n a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot aláíró bevont betegek teljes számát jelenti.
† A 2023 áprilisi adatbázis-zárás alapján végzett elemzés, amely során 43 beteg kapott Casgevy-t és 4 beteg állt a Casgevy-infúzió beadása előtt.
‡ Más genotípusú betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.
Mobilizálás és aferézis
A betegek a mobilizálás tervezett kezdete előtt legalább 8 hétig vörösvérsejtcserén vagy egyszerű transzfúziókon estek át, és a myeloablatív kondicionálás kezdetéig továbbra is transzfúziót vagy vörösvérsejtcserét kaptak. A HbS-szintet az össz-Hb < 30%-án tartották, az össz-Hb koncentráció
≤ 11 g/dl értéken tartása mellett.
Az őssejtek aferézishez való mobilizálása érdekében a 121-es vizsgálatban résztvevő betegek
0,24 mg/ttkg-os tervezett dózisban plerixafort kaptak szubkután injekcióban, körülbelül 2-3 órával minden tervezett aferézis előtt. A betegek legfeljebb 3 egymást követő napon át aferézisen estek át a gyártáshoz és a módosítatlan mentő CD34+ sejtekhez szükséges, tervezett sejtmennyiség összegyűjtése érdekében. A Casgevy gyártásához és a mentő CD34+ sejtek begyűjtéséhez szükséges mobilizációs és aferézis ciklusok számának mediánja (min, max) és átlaga (SD) 2 (1, 6) és 2,21 (1,30) volt.
Kezelés előtti kondicionálás
A Casgevy-kezelés előtt minden beteg buszulfánnal végzett teljes myeloablatív kondicionálásban részesült. A buszulfánt 4 egymást követő napon keresztül intravénásan adták be központi vénás katéteren keresztül, naponta egyszer 3,2 mg/ttkg/nap vagy 6 óránként 0,8 mg/ttkg tervezett kezdő dózisban. A buszulfán plazmaszintjét sorozatos vérvétellel mérték, és a dózist úgy módosították, hogy az expozíció a céltartományban maradjon. Napi egyszeri adagolás esetén a négynapos kumulatív buszulfán-expozíció 82 mg×óra/l (74–90 mg×óra/l) volt, ami megfelel 5000 μM×perc AUC0-24h-nak (tartomány: 4500–5500 μM×perc). A 6 óránkénti adagolásnál a négynapos kumulatív buszulfán-expozíció 74 mg×óra/l volt (59–89 mg×h/l), ami megfelel 1125 μM×perc AUC0-6h-nak (tartomány: 900–1350 μM×perc).
A buszulfán kondicionálás megkezdése előtt minden beteg görcsroham-profilaxisban részesült fenitointól eltérő szerekkel. A fenitoint nem alkalmazták görcsrohamok megelőzésére, mert indukálja a citokróm P450-et, és ennek következtében megnöveli a buszulfán clearance-ét.
A hepaticus venoocclusív betegség (VOD)/hepaticus sinusoidalis obstrukciós szindróma profilaxisát a regionális és intézményi irányelvek szerint alkalmazták.
A Casgevy beadása
A betegek a Casgevy-t 4,0 (2,9–14,4) × 106 CD34+ sejt/ttkg medián (min, max) dózisban kapták intravénás infúzióban. Minden beteg antihisztamint és lázcsillapítót kapott a Casgevy-infúzió előtt.
A Casgevy beadása után
A G-CSF nem javasolt a Casgevy-infúziót követő első 21 napon belül. Mivel a Casgevy egy autológ terápia, a kezdeti myeloablatív kondicionálás után nem volt szükség immunszuppresszív szerekre.
Hatásossági eredmények – sarlósejtes betegség
Egy időközi elemzést végeztek 29 olyan beteggel, akik Casgevy-t kaptak és alkalmasak voltak az elsődleges hatásossági elemzésre. Az elsődleges hatásossági csoportba (primary efficacy set, PES) bevontak meghatározása következő volt: minden olyan alany, akit a Casgevy-infúzió után legalább 16 hónapig követtek. Az időközi elemzés idején 63 beteg volt bevonva és 43 beteg kapott Casgevy-t. A teljes utánkövetési idő mediánja (min, max) 17,5 (1,2; 46,2) hónap volt a Casgevy-infúzió beadásától számítva.
A Casgevy hatásosságát olyan betegek értékelése alapján állapították meg, akiknél az utánkövetés legalább 16 hónapig tartott. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a
121-es vizsgálatban a Casgevy-infúziót követő első 24 hónapban, legalább 12 egymást követő hónapon keresztül nem tapasztaltak súlyos VOC-t (VF12, elsődleges hatásossági végpont). Ennél a végpontnál a súlyos VOC meghatározása a következő volt: (a) egészségügyi ellátást és fájdalomcsillapítók (opioidok vagy intravénás nem szteroid gyulladásgátlók [NSAID-ok]) alkalmazását vagy vörösvértest-transzfúziót igénylő akut fájdalom, (b) akut mellkasi szindróma, (c) 2 óránál hosszabb ideig tartó priapizmus, amely egészségügyi ellátást igényel, vagy (d) lépszekvesztrálás. Felmérték azon betegek arányát is, akik legalább 12 egymást követő hónapon keresztül nem szorultak kórházi felvételre súlyos VOC miatt (HF12, kulcsfontosságú másodlagos végpont). A VF12 és HF12 értékelése 60 nappal az utolsó, transzplantáció utáni támogatás vagy SCD-kezelés céljából alkalmazott vörösvértest-transzfúzió után kezdődött.
A hatásossági adatokat a 9. és 10. táblázat tartalmazza. A 9. táblázat bemutatja az elsődleges végpontot (1) a 121-es vizsgálatba bevont összes beteg és (2) a 121-es vizsgálatban Casgevy-infúzióval kezelt összes beteg esetében. A 10. táblázat bemutatja a másodlagos végpontokat a 121-es vizsgálatban Casgevy-infúzióval kezelt összes beteg esetében.
-
táblázat: Elsődleges hatásossági kimenetel SCD-ben szenvedő betegeknél
Elsődleges végpont Casgevy Bevont betegek*(n=46)† Casgevy Infúzióval kezelt betegek*(n=29)‡ VF12-t elérő betegek aránya (%)§ n (%) 28 (60,9%) 28 (96,6%) (95%-os CI) (45,4%; 74,9%) (82,2%; 99,9%) * A 2023 áprilisi adatbázis-zárás alapján végzett időközi elemzés.
† Az n a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot aláíró bevont betegek teljes számát jelenti, és nem tartalmazza azokat a betegeket, akik az időközi elemzés idején Casgevy-kezelésre vártak, vagy azokat a betegeket, akik kaptak kezelést, de az elsődleges hatásossági végpont szempontjából még nem voltak értékelhetők.
‡ Az n az elsődleges hatásossági csoportban (PES), a teljes elemzési csoport (FAS) egy részcsoportjában szereplő betegek teljes számát jelenti. Definíció szerint a PES a Casgevy-infúzió után legalább 16 hónapig utánkövetett alanyokat foglalta magában. Ebbe a csoportba kerültek azok az alanyok is, akiknél haláleset vagy a Casgevy-vel kapcsolatos mellékhatások miatti megszakítás miatt 16 hónapnál rövidebb volt az utánkövetés, vagy akik a Casgevy-infúzió után több mint 12 hónapig folyamatosan vvt-transzfúziót kaptak.
§ A VF12 definíció szerint: a Casgevy-infúzió után nem volt súlyos VOC legalább 12 egymást követő hónapig. A VF12 értékelése az utolsó, transzplantáció utáni támogatás vagy SCD-kezelés céljából alkalmazott vörösvértest-transzfúzió után 60 nappal kezdődik.
-
táblázat: Másodlagos hatásossági kimenetelek SCD-ben szenvedő betegeknél
| Másodlagos végpontok | Casgevy Infúzióval kezelt betegek*(n=29)† |
| Súlyos VOC miatti kórházi kezeléstől legalább 12 hónapig mentes betegek | |
| aránya (HF12) (%) ‡ | |
| n (%) | 29 (100%) |
| (95%-os CI) | (88,1%; 100,0%) |
| Súlyos VOC-től mentes időszak hossza a VF12-t elérő betegeknél (hónap) | |
| n | 28 |
| Medián (min, max) | 20,5 (13,5; 43,6) |
| Azon betegek aránya, akiknél a HbF legalább 3, 6 és 12 hónapig ≥ 20% volt az | |
| elemzés időpontjában (%) | |
| n | 29 |
| % (95%-os CI) | 100% (88,1%; 100,0%) |
| Össz-Hb (g/dl)a 6. hónapban nÁtlag (SD)a 24. hónapban nÁtlag (SD) | 27 |
| 12,7 (1,7) | |
| 15 | |
| 13,1 (1,9) | |
| Az össz-Hb HbF aránya (%) a 6. hónapbannÁtlag (SD)a 24. hónapban nÁtlag (SD) | 27 |
| 43,1 (6,0) | |
| 15 | |
| 42,2 (5,5) |
* A 2023 áprilisi adatbázis-zárás alapján végzett időközi elemzés
† Az n az elsődleges hatásossági csoportban (PES), a teljes elemzési csoport (FAS) egy részcsoportjában szereplő betegek teljes számát jelenti. Definíció szerint a PES a Casgevy-infúzió után legalább 16 hónapig utánkövetett alanyokat foglalta magában. Ebbe a csoportba kerültek azok az alanyok is, akiknél haláleset vagy a Casgevy-vel kapcsolatos mellékhatások miatti megszakítás miatt 16 hónapnál rövidebb volt az utánkövetés, vagy akik a Casgevy-infúzió után több mint 12 hónapig folyamatosan vvt-transzfúziót kaptak.
‡ A HF12 definíció szerint: a Casgevy infúziót követően legalább 12 hónapig nem volt súlyos VOC-hoz kapcsolódó fekvőbeteg kórházi kezelés. A HF12 értékelése az utolsó, transzplantáció utáni támogatás vagy SCD-kezelés céljából alkalmazott vörösvértest-transzfúzió után 60 nappal kezdődik.
Az össz-Hb (g/dl) és HbF (g/dl) szintje az idő függvényében a 2. ábrán látható minden olyan betegre vonatkozóan, akik Casgevy-t kaptak sarlósejtes betegség kezelésére.
Hb
HbF
Az infúzió óta eltelt hónapok száma
Hemoglobin (g/dl)
-
ábra: Átlag össz-Hb- (g/dl) és HbF- (g/dl) szintek az idő függvényében SCD-ben szenvedő betegeknél
| HbF | 42 42 42 41 40 38 37 | 33 | 29 | 29 | 20 | 16 | 15 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
| Hb | 42 42 42 41 40 39 37 | 33 | 29 | 29 | 20 | 16 | 15 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
Az átlagértékek a vonalban, az átlag +standard hiba (SE) és az átlag -SE értékek oszlopok formájában vannak ábrázolva minden vizitnél. Az ábra alatt látható azoknak a betegeknek a száma, akiknél a megfelelő vizitek értékei rendelkezésre állnak.
Az átlagos (SD) össz Hb-szint növekedését már a Casgevy-infúziót követő 3. hónapban megfigyelték, amely a 6. hónapban tovább emelkedett 12,5 (1,8) g/dl-re, és ezt követően is megmaradt.
A HbF által alkotott Hb átlagos (SD) aránya 43,2% (7,6%) volt a 6. hónapban, és ezt követően is megmaradt.
A HbF-szintek növekedésével összhangban a keringő, HbF-et (F-sejteket) expresszáló erythrocyták átlagos (SD) aránya az összes kezelt beteg esetében a 3. hónapban 70,4% (14,0%) volt, és az idő előrehaladtával 93,9%-ra (12,6%) nőtt a 6. hónapban, a szintek ezt követően stabilak maradtak, ami a HbF tartós pancelluláris expresszióját jelzi.
Azok az alcsoport-elemzések, amelyek az életkor, nem, rassz vagy genotípus alcsoportokban a VOC-hoz kapcsolódó végpontokra és a hematológiai paraméterekre gyakorolt hatásokat értékelték, nem utaltak e tényezők miatti különbségekre.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Casgevy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően
β-thalassemia és sarlósejtes anaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A Casgevy egy autológ, CRISPR/Cas9 technológiával ex vivo génszerkesztett, CD34+ sejteket tartalmazó sejtterápiás készítmény. A Casgevy jellegéből adódóan a hagyományos farmakokinetikai, felszívódási, eloszlási, metabolizációs és eliminációs vizsgálatok nem alkalmazhatók.
Gyógyszerészeti jellemzők - CASGEVY 10 6
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
2 év ≤ –135 °C-on.
Kiolvasztás után
Szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C) 20 perc.
Annak biztosítása érdekében, hogy az életképes sejtek rendelkezésre álljanak a beteg számára, a Casgevy-t folyékony nitrogén gőzfázisában ≤ –135 °C-on kell tárolni és szállítani, és fagyasztott állapotban kell tartani, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre.
A kiolvasztott gyógyszer nem fagyasztható újra.
A gyógyszer kiolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A Casgevy ciklikus olefin kopolimerből készült krioprezervatív injekciós üvegekben kerül forgalomba. 1,5–20 ml Casgevy-t tartalmaz injekciós üvegenként.
Az injekciós üvegek kartondobozba vannak csomagolva. Egy kartondoboz legfeljebb 9 injekciós üveget tartalmaz. A külső kartondoboz változó számú injekciós üveget tartalmaz a betegspecifikus dózistól függően.
A Casgevy szállítása a gyártás helyéről az ellátóhely tároló létesítményéhez fagyasztva szállításhoz alkalmas tartályban történik. Egy fagyasztva szállításhoz alkalmas kriotartály több kartondobozt is tartalmazhat, amelyek egyetlen betegnek szánt több injekciós üveget is tartalmazhatnak.
Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt
A gyógyszerből nem szabad mintát venni, nem szabad azt módosítani vagy besugározni. A besugárzás a készítmény inaktiválódásához vezethet.
Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. A fertőző betegségek potenciális átvitelének elkerülése érdekében az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, védőruházat és szemvédő eszköz viselése) a Casgevy-vel történő munkavégzés közben.
A Casgevy átvétele és tárolása
-
A Casgevy-t folyékony nitrogén gőzfázisában fagyasztva szállítják a kezelőközpontba.
-
Ellenőrizze a betegazonosítókat a készítmény címkéjén/címkéin és a gyártási tétel adatlapján (LIS).
-
Folyékony nitrogén gőzfázisában tárolandó ≤ –135 °C-on, amíg készen nem áll a kiolvasztásra és beadásra.
Előkészítés az alkalmazás előtt
Az infúzió előkészítése
-
Egyeztesse a Casgevy kiolvasztásának és az infúzió beadásának időzítését. Előzetesen ellenőrizze az infúzió beadás időpontját, és ahhoz igazítsa a kiolvasztás kezdő időpontját, hogy a Casgevy készen álljon az infúzióhoz, amikor a beteg is készen áll a kezelésre, mivel a Casgevy-t az injekciós üveg kiolvasztását követő 20 percen belül be kell adni. Egyszerre egy injekciós üveg tartalmát olvassza ki és adja be.
-
Kiolvasztás előtt ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e a Casgevy injekciós üveg(ek)en található egyedi azonosító adatokkal. Ne vegye ki a Casgevy injekciós üveg(ek)et a fagyasztótartályból, ha a címkén lévő betegspecifikus információk nem egyeznek meg a kezelendő beteg adataival.
-
A Casgevy egy dózisa egy vagy több fagyasztott, betegspecifikus injekciós üvegben is lehet. Számolja meg az összes injekciós üveget, és a mellékelt gyártási tétel adatlap (Lot information sheet, LIS) segítségével ellenőrizze, hogy minden injekciós üveg a lejárati dátumon belül van-e.
-
Kiolvasztás előtt ellenőrizze az injekciós üveg(ek)et, hogy nincsenek-e rajtuk törések vagy repedések. Ha az injekciós üveg sérült, ne adja be a tartalmát.
-
Készítse elő a kiolvasztáshoz és a készítmény injekciós üveg(ek)ből történő felszívásához szükséges eszközöket. A vízfürdő kivételével ezek az eszközök egyszer használatosak. Készítsen elő elegendő eszközt minden egyes beadandó injekciós üveghez:
-
vízfürdő,
-
alkoholos törlőkendők,
-
injekciós üveg adapter (a tű nélküli extrakció lehetővé tétele érdekében),
-
18 mikronos rozsdamentes acél szűrő,
-
30 ml-es luer-lock fecskendő,
-
9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldat (5-10 ml szükséges injekciós üvegenként),
-
10 ml-es luer-lock fecskendő a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval végzett öblítéshez.
A Casgevy injekciós üvegek kiolvasztása
-
-
Ha a dózis több injekciós üvegből áll, egyszerre egy injekciós üveget olvasszon ki és adjon be. Amíg egy injekciós üveg kiolvad a többi injekciós üvegnek a tartályban, fagyasztva
≤ -135 °C-on kell maradnia.
-
Minden injekciós üveget 37 °C-os vízfürdőn olvasszon ki. Ügyeljen arra, hogy a vízfürdő hőmérséklete ne haladja meg a 40 °C-ot.
-
Minden injekciós üveget az injekciós üveg nyakát fogva, óvatosan az óramutató járásával megegyezően és azzal ellentétes irányban mozgatva olvasszon ki. Ez 10-15 percig tarthat.
-
Kiolvasztás közben ne hagyja felügyelet nélkül az injekciós üveget.
-
A kiolvasztás akkor fejeződik be, amikor az injekciós üvegben már nem láthatók jégkristályok.
-
Kiolvasztás után azonnal vegye ki az injekciós üveget a vízfürdőből.
-
A kiolvasztott készítménynek áttetsző sejtdiszperziónak kell lennie, amely idegen részecskéktől mentes.
-
A kiolvasztás után 20 percen belül be kell adni az infúziót.
-
A kiolvasztott gyógyszert nem szabad újra lefagyasztani.
A Casgevy beadása
A Casgevy kizárólag autológ alkalmazásra szolgál. A beteg személyazonosságának meg kell egyeznie a Casgevy injekciós üveg(ek)en feltüntetett betegazonosító adatokkal. A Casgevy-t tilos infundálni, ha a betegspecifikus címkén feltüntetett adatok nem egyeznek meg a kezelendő beteg személyazonosságával.
Az egy betegnek szánt dózis több injekciós üvegből is állhat. Minden injekciós üveget be kell adni. Minden mellékelt injekciós üveg teljes térfogatát infundálni kell. Ha a dózishoz egynél több injekciós üveg szükséges, mindegyik injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni a következő injekciós üveg kiolvasztása és beadása előtt.
Az injekciós üveg adapter és a szűrő csatlakoztatása
-
Távolítsa el az injekciós üveg kupakjának lepattintható fülét; tisztítsa meg a záródugót alkoholos törlőkendővel.
-
Távolítsa el az adaptertüske kupakját.
-
Mindkét keze hüvelyk- és mutatóujját használva nyomja be az adaptert az injekciós üveg záródugójába, egyenletes nyomással, amíg egy pukkanást nem hall.
-
Húzza felfelé az adaptert, amíg nem érzi, hogy záródik.
-
Csatlakoztassa a szűrőt az injekciós üveg adapteréhez.
A Casgevy felszívása az injekciós üvegből
-
Csatlakoztasson egy üres 30 ml-es fecskendőt a szűrőhöz.
-
Szívja fel az injekciós üveg teljes térfogatát.
-
Vegye ki a készítménnyel teli fecskendőt a szűrőből, és tegye félre.
-
Szívjon fel 5–10 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekciót az üres 10 ml-es
fecskendőbe.
-
Csatlakoztassa a nátrium-klorid oldattal töltött fecskendőt a szűrőhöz.
-
Fecskendezze be a nátrium-klorid-oldatot a Casgevy injekciós üvegbe, és húzza ki az üres fecskendőt a szűrőből. Dobja ki az üres fecskendőt.
-
Csatlakoztassa a készítménnyel töltött fecskendőt a szűrőhöz.
-
Szívja fel az injekciós üveg tartalmát a készítmény fecskendőjébe, majd húzza ki a fecskendőt a szűrőből.
-
Az opcionális készítmény/betegazonosító címke lehúzható a gyártási tétel információs lapjáról (Lot information sheet, LIS), és a fecskendőre ragasztható.
A Casgevy beadása centrális vénás katéteren keresztül
-
A Casgevy-t a készítmény kiolvasztását követő 20 percen belül kell beadni.
-
Minden egyes injekciós üveg infúziója előtt végezze el a beteg személyazonosságának kétszemélyes megerősítését és ellenőrzését az ágy mellett.
-
A Casgevy-t intravénás bólusként kell beadni (intravénás löket).
-
Az egy órán belül beadott Casgevy teljes térfogata nem haladhatja meg a 2,6 ml/ttkg-ot.
-
Ne használjon beépített szűrőt a Casgevy infúzió beadásakor.
-
Minden egyes Casgevy injekciós üveg beadása után öblítse át az elsődleges szereléket 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval.
Ismételje meg a fent felsorolt lépéseket a többi injekciós üvegnél is.
A Casgevy beadása után
-
Az első injekciós üveg Casgevy-infúzió beadásától számítva 30 percenként monitorozni kell az életjeleket az utolsó Casgevy injekciós üveg beadását követő 2 óra elteltéig.
-
A Casgevy-infúziót követően a HSC-transzplantáció utáni betegellátás standard eljárásait kell követni.
-
A Casgevy-infúziót követő első 3 hónapban minden szükséges vérkészítményt be kell sugározni.
-
A betegek a jövőben soha nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket vagy sejteket.
Intézkedések véletlen expozíció esetén
Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni. A Casgevy-vel esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel dekontaminálni kell.
A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések
A fel nem használt gyógyszert és a Casgevy-vel érintkezésbe került anyagokat (szilárd és folyékony hulladék) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően.