CELLCEPT 500 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese- vagy májátültetésben részesült felnőtt betegeknél.

A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti.

FIGYELEM: A CELLCEPT INTRAVÉNÁS INFÚZIÓS OLDATOT NEM SZABAD GYORS VAGY BOLUS INJEKCIÓBAN BEADNI!

Adagolás

A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, alternatív adagolási lehetőséget jelent az oralis (kapszula, tabletta és por belsőleges szuszpenzióhoz) formákhoz képest, és 14 napig terjedő időtartamon belül alkalmazható. Az CellCept (mikofenolát-mofetil) 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz első adagját a transzplantáció után 24 órán belül be kell adni.

Felnőttek Veseátültetés

A mikofenolát-mofetil ajánlott adagja infúzióhoz, veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag).

Májátültetés

A mikofenolát-mofetil ajánlott adagja infúzióhoz, májátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). A májátültetés utáni első 4 napig a mikofenolát-mofetilt intravénásan kell adni, majd, amint lehet, el kell kezdeni az oralis mikofenolát-mofetil-kezelést. Az ajánlott oralis adag májátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag).

Gyermekek és serdülők

Nincs elegendő biztonságossági és hatásossági adat a mikofenolát-mofetil infúziós oldat gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásáról. Vese- és májtranszplantált betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok a mikofenolát-mofetil infúziós oldattal nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében az indikációkat ezért csak a mikofenolát-mofetil termékcsalád oralis gyógyszerformái fedik le.

Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek

Az ajánlott adag naponta kétszer 1 g, vese- vagy májátültetett idős betegek számára.

Vesekárosodás

Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta <25 ml/min/1,73 m²) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő májátültetett betegekre vonatkozóan.

Súlyos májkárosodás

Nem szükséges dózismódosítás súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél.

Kezelés a kilökődési periódus alatt Felnőttek

A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról.

Gyermekek és serdülők

Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Az mikofenolát-mofetil 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumból elkészített 6 mg/ml koncentrációjú infúziós oldatot lassú iv. infúzióban kell beadni, 2 óra alatt, a perifériás vagy a centrális vénába (lásd 6.6 pont).

Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során.

Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, kerülni kell, hogy a mikofenolát-mofetil 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény száraz porként vagy elkészített oldatként a bőrrel vagy nyálkahártyával közvetlenül érintkezzen.

Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

• A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A kezelés nem adható poliszorbát 80-ra érzékeny betegeknek.

• A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak nagyon hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan

  fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

Daganatok

Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a

lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd

4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával.

Fertőzések

Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel-kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B-vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét.

Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben

mikofenolát-mofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunglobulinokat mérni kell azoknál a

mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását.

Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe.

Vérképzőszerv és immunrendszer

A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeken ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év

végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 × 10³/μl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is.

Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont).

A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt.

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő, gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat.

Gastointestinalis rendszer

A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén.

A mikofenolát IMPDH- (inozin-monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller-szindrómában.

Interakciók

Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). Bizonyos fokú enterohepatikus recirkuláció várható a mikofenolát-mofetil intravénás adása után.

A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták.

A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont).

A terápiás gyógyszerszint monitorozása

Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében.

Különleges betegcsoportok

Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont).

Teratogén hatás

A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét.

Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont)

Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a mikofenolát-mofetil-terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására.

A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatóanyagok

Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan.

További óvintézkedések

A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után.

Poliszorbáttartalom

Ez a készítmény 25 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Nátriumtartalom

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Aciklovir

Magasabb aciklovir plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir, a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet.

Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok)

Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a

mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik.

Kolesztiramin

Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).

A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet.

Ciklosporin A

A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja.

Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50%-kal alacsonyabb MPA expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja.

A bélben a β–glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet.

Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre:

Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav

Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően.

Norfloxacin és metronidazol

Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után.

Trimetoprim/szulfametoxazol

Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására.

A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl: izavukonazol, telmizartán)

Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az

MPA-expozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a

mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák.

Izavukonazol

Az MPA expozíciója (AUC0-∞ ) 35%-os növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg

alkalmazták.

Telmizartán

Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gamma-receptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difosztát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) expressziót és aktivitást eredményez.

Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye.

Ganciklovir

Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (kompetíció a renális tubuláris szekrécióért) MPAG és ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt, együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani.

Oralis fogamzásgátlók

Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd 5.2 pont).

Rifampicin

A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA-expozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért

rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós-szinteket ellenőrizni és a

mikofenolát-mofetil-dózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon.

Szevelamer

Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról.

Takrolimusz

Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák

Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások

A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG

AUC-értékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

Fogamzóképes nők

A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása.

Terhesség

A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont).

A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan.

A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl: nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához.

A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a).

A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

  (középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

  ülő szemüregek.

• A szem rendellenességei (pl. coloboma).

• Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.

• Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).

• Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).

• Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.

• Vesefejlődési rendellenességek.

  Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

• Microphtalmia

• Veleszületett plexus chorioideus cysta

• Septum pellucidum agenesia

• Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás

Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont).

Férfiak

A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek

vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően.

Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen.

Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait.

Termékenység

A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 - 3-szorosa az ajánlott

2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5-szöröse volt. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

üzemeltetéséhez szükséges képességeket.

A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

A biztonságossági profil összefoglalása

A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakteriális infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a

mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is

bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4. pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka

(≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese- és a májtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1.táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések alapján

A perifériás vénás infúzióhoz társítható mellékhatások a phlebitis és a thrombosis voltak, mindkettőt a CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítménnyel történő kezelésben részesülő betegek 4%-ánál figyelték meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Rosszindulatú folyamatok

Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a

lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok veseátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt.

Fertőzések

Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és gombás fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágensek és látens virális reaktiváció okoznak. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel emelkedik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés voltak.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese- és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a

betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavirussal (BK-vírussal) összefüggő nepropathia és JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve a mikofenolát-mofetil) kezelésben részesülő betegeknél.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések

kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres

monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak.

Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).

Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenat és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetillel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenység

Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is.

Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok

Spontán abortusz eseteket jelentettek, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegek esetében, lásd 4.6 pont.

Veleszületett fejlődési rendellenességek

Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan

betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd

4.6 pont.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél.

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom.

A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az idősebbek (≥65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek többségében nem jelentettek mellékhatást. Azokban a túladagolási esetekben, amelyekben mellékhatást észleltek, az események a gyógyszer ismert biztonságossági profilján belül maradtak.

Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).

Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).