CEVENFACTA 5 MG (225 KNE) POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CEVENFACTA 5 MG
A CEVENFACTA felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és annál idősebb) ajánlott vérzéses epizódok kezelésére és az alábbi betegcsoportok műtétje vagy invazív beavatkozásai esetén a vérzések megelőzésére javallott:
-
veleszületett hemofíliában szenvedő betegeknél magas válaszreakciójú inhibitorok VIII-as vagy
IX-es alvadási faktorokkal szemben (azaz ≥ 5 Bethesda Egység [BE]);
-
veleszületett hemofíliában szenvedő betegeknél alacsony titerű inhibitorokkal (BE<5), de várhatóan erős anamnesztikus választ adnak a VIII-as vagy IX-es alvadási faktor alkalmazására, vagy várhatóan ellenállást mutatnak a VIII-as faktor vagy IX-es faktor megnövelt dózisával szemben.
Hemofília és/vagy vérzési rendellenességek kezelésében jártas orvos kezdeményezésére és felügyelete mellett alkalmazható.
Adagolás
A dózis és a kezelés időtartama függ a vérzés helyétől és súlyosságától, illetve a műtét/beavatkozás típusától, a sürgős haemostasis szükségességétől, az alkalmazás gyakoriságától, és a beteg ismert reagálóképességétől aktivált VII-es faktort tartalmazó ún. bypassing ágensekre korábbi vérzéses események során.
A koaguláció (prothrombin idő (PT)/nemzetközileg normalizált arányszám (INR), az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), a VII-es faktor koagulációs aktivitása (véralvadási idő) (FVII:C) laboratóriumi eredményeinek értékelése(i) nem feltétlenül korrelálnak a gyógyszer hemosztatikus hatásosságával és azt nem jelzi előre.
A CEVENFACTA kezelés adagját, gyakoriságát, és időtartamát a beteg klinikai válaszának és haemostasis értékelésének függvényében kell meghatározni.
A gyógyszer maximális tolerálható adagját nem határozták meg, és nem végeztek vizsgálatokat
1 025 μg/ttkg-ot meghaladó kumulatív napi adagolásra nézve.
Vérzéses epizódok kezelése
A gyógyszerrel történő kezelést a vérzéses esemény fellépésekor a lehető leghamarabb meg kell kezdeni.
A javallott kezdeti dózist az 1. Táblázatban szereplő kritériumoknak megfelelően kell módosítani.
Enyhe és közepesen súlyos vérzéses epizódoknál az otthoni kezelés időtartama nem haladhatja meg a 24 órát. Csak a hemofília kezelő központtal történt konzultáció után mérlegelhető az otthoni kezelés folytatása.
Ha súlyos vérzéses jelek vagy tünetek lépnek fel az otthoni környezetben, a betegeknek azonnali orvosi ellátást kell kérniük. Ezalatt az idő alatt, a kezelés késlekedését elkerülendő, egy kezdeti dózis otthon beadható.
Minden esetben, ha nem sikerül elérni egy kielégítő hemosztatikus választ (pl. a CEVENFACTA első beadásától számított 24 órán belül enyhe és közepesen súlyos vérzéses epizódok esetén), alternatív terápiákat kell mérlegelni.
-
Táblázat: Adagolás vérzéses epizódok kezelésénél
Vérzés típusa Javallott adagolási rend Terápia időtartama Enyhe és közepesen súlyosÍzület, felületi izom, lágy szövetek, és nyálkahártyák. 75 μg/ttkg 3 óránként ismételve a haemostasis eléréséig.vagy225 μg/ttkg kezdeti adag. Ha a haemostasis elérése 9 órán belül nem sikerül, további75 μg/ttkg adagok adhatók 3 óránként szükség szerint a haemostasis eléréséhez.A gyógyszer kezdeti adagjának kiválasztásakor azalábbi tényezőket kell fontolóra venni:vérzéses események során A haemostasis elérése után folytassa a kezelést, hogy elősegítse a gyógyulást és megelőzze az ismétlődő vérzést, a vérzéscsillapító alvadék fenntartásához.A kezelés időtartamát a vérzés helyének és súlyosságának függvényében kell meghatározni. SúlyosÉletet vagy végtagot veszélyeztető vérzés, csípőhorpasz izom és mély izom neurovaszkuláris sérüléssel, retroperitoneum, koponyaűri, vagy emésztőrendszeri. 225 μg/ttkg kezdetben, majd szükség szerint 6 órával később 75 μg/ttkg 2 óránként a haemostasis eléréséig.További adagolás:A haemostasis elérése után az adagolásról a klinikai értékelés és a vérzés jellege alapján kell dönteni, szem előtt tartva a releváns figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket (lásd 4.4 pont). Folytassa a kezelést, hogy elősegítse a gyógyulást és megelőzze az ismétlődő vérzést.A kezelés időtartamát a vérzés helye és súlyossága, valamint más prokoaguláns terápiák alkalmazása függvényében kell meghatározni. -
A vérzés súlyossága és helye és a sürgős haemostasis szükségessége
-
A beadás gyakorisága
-
A beteg ismert reagálóképessége FVIIa- tartalmú ún. bypassing ágensekre korábbi
Korlátozott tapasztalatokat szereztek súlyos vérzésekkel a PerSept 1 klinikai vizsgálatban.
Vérzés megelőzése sebészeti beavatkozásokban vagy invazív eljárásokban
A CEVENFACTA adagolása a vérzés megelőzésére sebészeti vagy invazív eljárások során (perioperatív kezelés) a 2. Táblázatban található.
-
-
Táblázat: Vérzések perioperatív kezelésénél alkalmazandó adagolás
Sebészeti beavatkozás típusa Javallott adagolási rend A kezelés időtartama KisebbTöbbek között komplikációmentes foghúzás, perifériális centrális katéter behelyezése, Port- a-Cath behelyezés, stb. Kezdeti adag:75 μg/ttkg közvetlenül a műtét vagy az invazív eljárás megkezdése előtt; majdTovábbi adagok:75 μg/ttkg 2 óránként ismétlendő az első 48 óránát a kezdeti adagot követően. A kisebb eljárások többségét 48 órán át kell kezelni a haemostasis eléréséhez.A klinikus megítélése szerint ez a gyógyszer beadható kevesebb mint 2 óránként és/vagy kevesebb mint 48 órán át. Preoperatív és operatív adagok:200 μg/ttkg közvetlenül a műtét előtt, ezt követően 75 μg/ttkg 2 óránként a műtét időtartama alattAz alábbi posztoperatív adagok adhatók be: Ezt a gyógyszert legalább 5 posztoperatív napon (120 órán) át kell beadni és mindaddig, amíg szükséges a haemostasis eléréséhez és a sebgyógyulás támogatásához. Az adagot és az adagolási intervallumokat az egészségügyi szolgáltató módosíthatja a klinikai értékelés és a beteg ismert reagálóképessége szerint FVIIa-tartalmú bypassing ágensekre. A műtét után is javasolt a CEVENFACTA(75 μg/ttkg) drénezés vagy varrateltávolítás, vagy fizikoterápia előtt. -
Első 48 óra: 75 μg/ttkg 2 óránként
-
3-4. nap: 75 μg/ttkg 2-4 óránként
-
5-6. nap: 75 μg/ttkg 2-6 óránként
-
7-10. nap: 75 μg/ttkg 2-8 óránként
-
11. nap és azután: 75 μg/ttkg 2-12 óránként
Fontos a szoros nyomon követés az esetleges posztoperatív vérzéses események korai észlelése érdekében, amelyek szükségessé tehetik az adagolási intervallumok módosítását.
Különleges betegcsoportok
Az adagolási rend időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem került megállapításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A CEVENFACTA hatásossága 12 év alatti gyermekeknél nem került megállapításra. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontokban szerepel, de nem tehető javallat az adagolásra vonatkozóan.
Az Európai Gyógyszerügynökség ajánlásaival összhangban, a CEVENFACTA készítménynek nincs releváns alkalmazása a veleszületett hemofília kezelésében gyermekeknél születés és 6 hónapos kor között.
Alkalmazás módja
A beadás előtt a gyógyszer feloldására vonatkozó utasításokért lásd a 6.6 pontot.
Alkalmazza az oldatot 2 perc vagy annál rövidebb idő alatt intravénás bolus injekció formájában.
-
A hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Nyulakkal vagy nyúlfehérjékkel szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Thrombosis
Korlátozott információk állnak rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról azoknál a betegeknél, akik anamnézisében artériás vagy vénás thromboemboliás betegség szerepel, mert ezeket a betegeket
kizárták a CEVENFACTA klinikai vizsgálataiból. Ilyen reakcióról beszámoltak klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni megfigyelésben az eptakog alfa és aPCC/PCC (aktivált vagy nem aktivált prothrombin komplex) vonatkozásában.
Az alábbi betegek thromboemboliás események fokozott kockázatának lehetnek kitéve a gyógyszer alkalmazása mellett:
-
Veleszületett vagy szerzett hemofíliában szenvedő beteg korábbi egyidejű kezelése aPCC/PCC-
vel vagy más hemosztatikus ágensekkel (lásd 4.5 pont);
-
Anamnézisben atherosclerosis, koszorúér betegség, cerebrovascularis betegség, zúzódással járó sérülés, szepszis, vagy thromboembolia szerepel.
A gyógyszerrel kezelt betegeknél figyelni kell a koagulációs rendszer aktivációja vagy trombózis kialakulása tüneteinek kialakulására. Intravascularis koaguláció vagy klinikai trombózis jelenlétének laboratóriumi megerősítése esetén csökkenteni kell a gyógyszeradagot vagy meg kell szakítani a kezelést, a beteg állapotának függvényében.
Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakciók, többek között anaphylaxia, léphetnek fel ezzel a gyógyszerrel. A tünetek között lehetnek csalánkiütés, viszketés, bőrkiütés, nehézlégzés, feldagadás az ajkak és a torok környékén, mellkasi szorító érzés, sípoló légzés, szédülés vagy ájulás, és alacsony vérnyomás.
Túlérzékenységi reakciók esetén a betegnek meg kell szakítania a kezelést és azonnal orvoshoz kell fordulnia.
Ismert kazeinnel szembeni IgE-alapú túlérzékenységű betegeknél magasabb lehet a túlérzékenységi reakciók kockázata. Amennyiben túlérzékenység tünetei jelentkeznek, az alkalmazást meg kell szakítani. A gyógyszerrel további kezelés csak a kockázatok és előnyök alapos kiértékelése alapján végezhető.
Neutralizáló antitestek
A gyógyszer alkalmazása során neutralizáló antitestek keletkezhetnek. Ha a gyógyszerrel végzett kezelés nem eredményez kielégítő haemostasist, akkor feltételezhető, hogy ennek lehetséges oka neutralizáló antitestek kialakulása, és - amennyiben ez klinikailag indokolt – tesztelést kell végezni. Egyéb aktivált VII-es faktort tartalmazó készítményekkel szemben neutralizáló antitesteket figyeltek meg veleszületett VII-es faktor-hiányos betegeknél, nem jóváhagyott indikáció eptakog béta (aktivált) alkalmazására.
Idősek
A gyógyszer biztonságossága és hatásossága még nem került megállapításra időseknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek
A gyógyszer biztonságossága és hatásossága még nem került megállapításra vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer injekciónként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag
‘nátriummentes’.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek ezzel a gyógyszerrel.
Más aktivált VII-es faktort tartalmazó készítmények farmakológiai alkalmazásával szerzett klinikai tapasztalatok trombózisos események megnövekedett kockázatát jelzik aktivált prothrombin komplex koncentrátumok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).
Egy, az eptakog alfával végzett nem klinikai vizsgálat alapján rekombináns aktivált VII-es faktor és a rekombináns XIII-as faktor együttes alkalmazása sem ajánlott. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a rekombináns aktivált VII-es faktornak a rekombináns XIII-as faktorral való interakciójáról.
Terhesség
Az eptakog béta (aktivált) terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.
A gyógyszer alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy az eptakog béta (aktivált) kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat az eptakog béta (aktivált) hatásáról a tejtermelésre vagy jelenlétéről az anyatejben. A szoptatás abbahagyásáról, illetve a CEVENFACTA-val történő kezelés abbahagyásáról/ megszakításáról meghozandó döntésnél figyelembe kell venni a szoptatásnak a gyermekre és a terápiának az anyára gyakorolt kedvező hatásait.
Termékenység
Állatkísérletek nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett káros hatást a férfi termékenységre. Nem állnak rendelkezésre humán termékenységi adatok. Következésképpen nem ismert az eptakog béta (aktivált) hatása a férfi vagy a női termékenységre.
Az eptakog béta (aktivált) hatóanyag kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eptakog béta (aktivált) hatóanyag beadását követően szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Összesen 103 beteg kapott legalább egy dózis eptakog bétát (aktivált). Az integrált analízisnél alkalmazott összesített biztonságossági populáció (lásd 3. Táblázat) 75 egyedi betegből állt, négy klinikai vizsgálatban, 3 418 injekcióval kezeltek, összesen 1 117 kezelési epizóddal. A leggyakrabban jelentett mellékhatások: infúzió helyén fellépő kellemetlen érzés (1,3%), infúzió helyén fellépő haematoma (1,3%), beavatkozás utáni haematoma (1,3%), infúzióval összefüggő reakció (1,3%), emelkedett testhőmérséklet (1,3%), szédülés (1,3%) és fejfájás (1,3%). Huszonnyolc (28) másik beteg kapott egyszeri eptakog béta (aktivált) intravénás bolus adagot egy ötödik klinikai vizsgálatban (LFB- FVIIA-009-19.sz. Vizsgálat): a következőkben mutatjuk be az LFB-FVIIA-009-19.sz. vizsgálatból származó biztonságossági adatok összefoglalását.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság integrált analízisébe bevont 75 beteg közül 34 volt serdülő és gyermek: 13 (17%)
volt 6 éves kor alatt, 15 (20%) volt 6 és 12 éves kor között, és 6 (8%) volt 18 év alatt.
A mellékhatások gyakorisága, típusa, és súlyossága a gyermekeknél várhatóan ugyanaz lesz, mint a felnőtteknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Ebben a részben az alábbi gyakorisági kategóriákat alkalmaztuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A 3. Táblázat sorolja fel a mellékhatásokat.
-
Táblázat: Mellékhatások összesített klinikai vizsgálatokból
Szervrendszeri kategória Mellékhatások (Preferált kifejezés) Gyakoriság Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Injekció helyén fellépő kellemetlen érzés Gyakori Injekció helyén fellépő haematoma Gyakori Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményei Emelkedett testhőmérséklet Gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Beavatkozás utáni haematoma Gyakori Injekcióval összefüggő reakció Gyakori Az LFB-FVIIa-009-19.sz. vizsgálatban csak egy enyhe fejfájásos epizódot (a 75 µg/ttkg csoportban) hoztak összefüggésbe az eptakog béta (aktivált) injekcióval, és ez megszűnt a vizsgálat végére. Súlyos nemkívánatos esemény (SAE) nem volt.
Összességében a 009-19.sz. Vizsgálatból származó biztonságossági adatok nem változtattak a
CEVENFACTA fent leírt biztonságossági profilján. Egyes mellékhatások leírása
Immunogenitás
Az összesített biztonságossági adatokban a három pivotális PerSept klinikai vizsgálatnál 60 beteg közül 5-nél volt pozitív a szűrővizsgálat CEVENFACTA-val szembeni antitestekre a vizsgálat kezdetén (a gyógyszernek való expozíciót megelőzően) és az utánkövető viziteken. Két betegnél jelentkeztek átmenetileg CEVENFACTA-val szembeni antitestek, további igazoló vizsgálattal CEVENFACTA-val szembeni antitestekre; ezekről igazolták, hogy nem neutralizáló antitestek.
A gyógyszer alkalmazása során egyetlen betegnél sem keletkeztek nyúltej-fehérje elleni antitestek. Mindazonáltal – mint minden terápiás fehérje esetében – fennáll az immunogenitás lehetősége.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - CEVENFACTA 5 MG
Farmakoterápiás csoport: Véralvadási faktorok, ATC kód: B02BD08 Hatásmechanizmus
Normál körülmények között az aktivált VII-es faktor az, amely a véralvadást indítja a sejtfelszínen lévő szöveti faktorral (TF) való interakcióját követően. A komplex keletkezését követően aktiválja főként a X faktort Xa-vá és a IX-es faktort IXa-vá. A X-es faktor Xa-vá aktiválása indítja a koagulációs kaszkád közös útvonalát, ami a prothrombin thrombinná történő átalakulásához vezet, és ezt követően a fibrinogén fibrinné történő átalakulásával vérzéscsillapító alvadék kialakulásához vezet, ez által elérve a véralvadék kialakulását a vérzés helyén (haemostasis). Ez a reakció többszörösére erősödik a VIII-as faktor és a IX-es faktor jelenlétében.
A vagy B típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a VIII-as és a IX-es faktor molekulái nincsenek jelen vagy nem működnek, megakadályozva a koaguláció erősítését. Ez legyengítő vérzésekhez vezet, amelyek néha életveszélyesek lehetnek.
Ezeknél a betegeknél az FVIIa aktiválja a koagulációt a természetes „TF-függő” mechanizmuson keresztül. Azonban a haemostasis FVIIa alkalmazásával történő eléréséhez szükséges terápiás adagok sokkal magasabbak, mint a normál FVII(a) keringő koncentráció. Ezeknek a természetes értéket meghaladó FVIIa adagoknak a jelenléte két további koagulációs útvonalat idéz elő.
Egy második, „TF-független” koagulációs útvonal hasonlóképpen azt eredményezi, hogy a „TF- függő” hatásmóddal az FXa létrehozására az aktivált vérlemezkék felszínén, anélkül, hogy szükséges lenne a TF által FVIIa rögzítésére a sejtfelszínen és annak szerkezete módosítására. Ezen túlmenően a magas FVIIa dózisok alkalmazása a természetes és állandó FVIIa-gátlást is enyhíti FVII-zimogénnel. Egy harmadik útvonalon az FVIIa verseng az aktivált protein C-vel (aPC) az endoteliális protein C receptorhoz (EPCR) kapcsolódva. Ily módon az FVIIa lefelé modulálja az antikoagulációt az által, hogy korlátozza az aktivált V-ös faktor hasítását, az FXa kofaktort, az aPC-vel.
E három útvonal kombinációja lehetővé teszi, hogy az FVIIa elkerülje az FVIIIa vagy FIXa
szükségességét a haemostasis helyreállításában azok hiányában, vagy akár inhibitorok jelenlétében. Farmakodinámiás hatások
A koagulációval összefüggő laboratóriumi eredmények nem feltétlenül korrelálnak a
gyógyszer hemosztatikus hatásosságával és azt nem jelzi előre.
Az 1b Fázisú klinikai vizsgálatban ez a gyógyszer dózis- és koncentráció-függő farmakodinámiás hatást mutatott a koagulációs rendszerre, ideértve az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) és a protrombin idő (PT) rövidülését, valamint növekedést a vérlemezkék trombingenerációs vizsgálatában (TGT) és a véralvadék maximális szilárdságában (Fibrin alapú Tromboelasztometria).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A gyógyszer hatásosságát három III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 60 veleszületett inhibitoros A vagy B típusú hemofíliában szenvedő férfi betegnél. A gyógyszer biztonságosságát ezzel a három klinikai vizsgálattal értékelték ki, valamint az 1b Fázisú vizsgálattal (15 beteggel) és egy további klinikai vizsgálattal, amelynek az elsődleges célja egy PK értékelés volt (28 beteggel), összesen 103 veleszületett inhibitoros A vagy B típusú hemofíliában szenvedő egyedi férfi betegnél.
Vérzések kezelésének hatásossága felnőtteknél és serdülőknél:
A PerSept 1 egy III. Fázisú, multicentrikus, nyílt, randomizált, keresztezett vizsgálat volt két kezdeti adagolási renddel. Ennek a vizsgálatnak az általános célkitűzése volt értékelni a gyógyszer kétdózisú adagolási rendjének biztonságosságát és hatásosságát a vérzéses epizódok összes súlyossági típusára (enyhe, mérsékelt, és súlyos), valamint értékelni annak farmakokinetikáját. A vizsgálati protokollnak megfelelően a vizsgálatba bevonni kívánt személyek ≥12 éves vagy idősebb (75 éves korral bezárólag) veleszületett VIII-as vagy IX-es alvadási faktorokkal szemben inhibitoros (beállított pozitív inhibitor határérték 5 BE) A vagy B típusú hemofíliában szenvedő betegek voltak.
Azokat a betegeket, akik minden belépési követelménynek megfeleltek, randomizálták és a vizsgálatot megkezdték ezzel a gyógyszerrel vagy 75 µg/ttkg vagy 225 µg/ttkg adagolási renddel.
Huszonhét felnőtt és serdülő beteget (≥12 éves vagy idősebb de 65 éves korig bezárólag) vontak be és értékeltek ki 468 vérzéses epizód kezelésére, betegenként átlagban 12 vérzéses epizóddal.
A „jó” vagy „kiváló” választ kapott (négypontos értékelőskála alkalmazásával) sikeresen kezelt vérzéses epizódok arányának eredményeit és analízisét - súlyosságtól függetlenül - 12 órával a gyógyszer első beadása után (elsődleges hatásossági végpont), ahol a hiányzó válaszokat sikertelenként kezelték, a 4. Táblázat tartalmazza.
-
Táblázat: „Jó” vagy „Kiváló” választ kapott vérzéses epizódok aránya - súlyosságtól függetlenül - 12 órával a CEVENFACTA első beadása után (kezelt populáció) – A hiányzó válaszokat sikertelenként kezelve - PerSept 1 vizsgálat
Kezdeti adagolási rend a vérzéses epizódidőpontjában Összesen (N=27) 75 µg/ttkg(N=25) 225 µg/ttkg(N=25) Vérzéses epizódok száma 252 216 468 Sikeres kezelések száma 204 (81,0%) 195 (90,3%) 399 (85,3%) Sikertelen kezelések száma 48 (19,0%) 21 (9,7%) 69 (14,7%) Sikerarány [95% CI] 0,810 [0,709, 0,910] 0,903 [0,829, 0,977] 0,853 [0,770, 0,935] p-érték 1 <0,001 <0,001 <0,001 Rövidítés: KI = konfidencia-intervallum.
Megjegyzések: Tényleges adagolási renddel rétegzett táblázat a vérzéses epizód időpontjában. Azok a betegek, akik elvégezték az A Fázist bármely biztonságossági aggály nélkül, megkezdték a B Fázisú kezelést ugyanazon CEVENFACTA kezelési rend szerint, amelyre randomizálva lettek az A Fázisban (vagy 75 µg/ttkg vagy 225 µg/ttkg). Ezt követően a beteget keresztezték az alternatív kezelési rendre 12 hetenként a vizsgálat végéig.
1 p-érték a H0: p ≤0,55 egyoldalú normál közelítési tesztből, ahol p a sikeresen kezelt vérzéses epizódok valós aránya
12 óránként, vérzéses epizódok közötti korrelációhoz való igazítással az adott betegnél. A tesztet a 0,0125 szinten végezték
(0,025-ről igazítva 0,0125-re, hogy figyelembe vegyék a tesztelés multiplicitását).
PerSept : Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (A rekombináns Hetes faktor hatásosságának értékelési programja prospektív klinikai vizsgálatokkal)
Ezen túlmenően 24 óránként a vérzéses epizódok többségénél „jó” vagy „kiváló” értékelést jelentettek; a válasz 96,7% [93,3%, 100%] és 99,5% [98,6%, 100%] volt a 75 µg/ttkg illetve a 225 µg/ttkg adagolási rendeknél. A beteg által a vérzéses epizódhoz „jó” vagy „kiváló” értékelés eléréséhez a medián időtartam 5,98 óra volt a 75 μg/kg adagolási rendnél és 3 óra a 225 μg/ttkg adagolási rendnél.
A gyógyszerfelhasználás tekintetében átlagosan 1 vagy 2 injekcióra volt szükség a vérzéses epizód kezelésére a 225 illetve a 75 µg/kg adagolási rendnél.
A PerSept 2 egy III. Fázisú, globális, multicentrikus, nyílt, randomizált, keresztezett vizsgálat volt két kezdeti adagolási renddel. Ennek a vizsgálatnak az általános célkitűzése volt értékelni a gyógyszer kétdózisú adagolási rendjének biztonságosságát és hatásosságát a vérzéses epizódok összes súlyossági típusára (enyhe, mérsékelt, és súlyos), valamint értékelni annak farmakokinetikáját. A vizsgálati protokollnak megfelelően a vizsgálatba bevonni kívánt személyek ≥12 éves vagy idősebb (maximum 75 éves, azt is beleértve) veleszületett VIII-as vagy IX-es alvadási faktorokkal szemben inhibitoros (beállított pozitív inhibitor határérték 5 BE) A vagy B típusú hemofíliában szenvedő betegek voltak. Azokat a betegeket, akik minden belépési követelménynek megfeleltek, randomizálták és a vizsgálatot megkezdték ezzel a gyógyszerrel vagy 75 µg/ttkg vagy 225 µg/ttkg adagolási renddel.
Huszonöt gyermeket (11,3 hónapostól <12 éves korig) vontak be és értékeltek ki 549 vérzéses epizód kezelésére, betegenként átlagban 17 vérzéses epizóddal.
A „jó” vagy „kiváló” választ kapott (négypontos értékelőskála alkalmazásával) sikeresen kezelt vérzéses epizódok arányának eredményeit és analízisét - súlyosságtól függetlenül - 12 órával a
gyógyszer első beadása után (elsődleges hatásossági végpont), ahol a hiányzó válaszokat sikertelenként kezelték, az 5. Táblázat tartalmazza.
-
Táblázat: „Jó” vagy „Kiváló” választ kapott vérzéses epizódok aránya - súlyosságtól függetlenül - 12 órával a CEVENFACTA első beadása után (kezelt populáció) –PerSept 2 vizsgálat
| Kezdeti adagolási rend a vérzéses epizódidőpontjában | Összesen (N=25) | ||
| 75 µg/ttkg(N=23) | 225 µg/ttkg(N=24) | ||
| Vérzéses epizódok száma | 239 | 310 | 549 |
| Sikeres kezelések száma | 158 (66,1%) | 190 (61,3%) | 348 (63,4%) |
| Sikertelen kezelések száma | 81 (33,9%) | 120 (38,7%) | 201 (36,6%) |
| Sikerarány [95% CI] | 0,661 [0,530, 0,792] | 0,613 [0,487, 0,739] | 0,634 [0,517, 0,751] |
| p-érték 1 | 0,048 | 0,164 | 0,080 |
Rövidítés: KI = konfidencia-intervallum.
Megjegyzések: Tényleges adagolási renddel rétegzett táblázat a vérzéses epizód időpontjában. Azok a betegek, akik elvégezték az A Fázist bármely biztonságossági aggály nélkül, megkezdték a B Fázisú kezelést ugyanazon CEVENFACTA kezelési rend szerint, amelyre randomizálva lettek az A Fázisban (vagy 75 µg/ttkg vagy 225 µg/ttkg). Ezt követően a beteget keresztezték az alternatív kezelési rendre 12 hetenként a vizsgálat végéig.
1 p-érték a H0: p ≤0,55 egyoldalú normál közelítési tesztből, ahol p a sikeresen kezelt enyhe/mérsékelt/súlyos vérzéses epizódok valós aránya 12 óránként, vérzéses epizódok közötti korrelációhoz való igazítással az adott betegnél. A tesztet a 0,0125 szinten végezték (0,025-ről igazítva 0,0125-re, hogy figyelembe vegyék a tesztelés multiplicitását).
PerSept : Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (A rekombináns Hetes faktor hatásosságának értékelési programja prospektív klinikai vizsgálatokkal)
A hatásossági eredmények kétesnek tekintendők a PerSept 2 esetében: az elsődleges hatásossági végpont nem teljesült (azaz az Objektív Teljesítménykritériumot (OPC) nem lépték túl). Lásd 4.2 pont.
Vérzések megelőzésének hatásossága műtétek és invazív beavatkozások során:
A PerSept 3 egy III. Fázisú, multicentrikus, nyílt, egykarú vizsgálat volt, amely értékelte a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ≥6 hónapos és ≤75 éves kor közötti betegeknél, akik VIII-as vagy IX-es alvadási faktorokkal szemben inhibitoros (beállított pozitív inhibitor határérték 5 BE) A vagy B típusú hemofíliában szenvedtek, és akik elektív sebészeti vagy más invazív beavatkozásra voltak előjegyezve. Tizenkét beteget vontak be a vizsgálatba (6-ot a kisműtétes csoportba és 6-ot a nagyműtétes csoportba).
Nagyobb sebészeti/invazív beavatkozásnál a kezelést 200 μg/ttkg kezdeti bolus adagban adták be
≤2 perces intravénás injekcióban közvetlenül a sebészeti bemetszés vagy az invazív beavatkozás megkezdése előtt. Kisebb elektív sebészeti/invazív beavatkozásnál a gyógyszert 75 μg/ttkg kezdeti bolus adagban adták be ≤2 perces intravénás injekcióban közvetlenül a sebészeti bemetszés vagy az invazív beavatkozás megkezdése előtt. Mind a kisebb, mind a nagyobb beavatkozásoknál a kezelést megismételték legfeljebb 2 órás gyakorisággal, 75 μgtt/kg adaggal, a sebészeti/invazív beavatkozás során és az után. Az expozíció átlagos időtartama 18 nap volt (nagyobb beavatkozásoknál) és 2,2 nap (kisebb beavatkozásoknál).
A vizsgáló által értékelt, sebészeti vagy más invazív beavatkozások során a gyógyszer utolsó beadása után 48 órával (±4) „jó” vagy „kiváló” választ kapott kezelések százaléka volt az elsődleges hatásossági végpont. Ez az értékelés a betegen az egyes időpontokban végzett értékelések összességén alapult, ugyancsak figyelembe véve a sebész intraoperatív hemosztatikus értékelését, a vérzéses epizódok (azok miatti beavatkozások) számát, szivárgást, vérátömlesztéseket, és az alkalmazott gyógyszer mennyiségét. Az elsődleges analízis a nem hiányzó értékeléseken alapult.
Hat felnőtt (56 éves korig) és 6 gyermekkorú beteg (1 serdülő (14 éves) és 5 gyermek (2-9 év között) kapta ezt a gyógyszert összesen 12 invazív beavatkozásnál, ezen belül 6 nagyobb és 6 kisebb. Négy
beteg, akik korábban részt vettek a PerSept 1 vizsgálatban (2 beteggel) és a PerSept 2 vizsgálatban
(2 beteggel), részt vett a PerSept 3 vizsgálatban.
Az elvégzett 12 sebészeti beavatkozás közül 9 (81,8%) beavatkozásnál sikeres kezelésről számolt be a vizsgáló („jó” vagy „kiváló” válasz) 48 órával a gyógyszer utolsó beadása után, 2 (18,2%) sikertelen kezelés volt („gyenge” válasz), és 1 értékelés hiányzott, a vizsgálat megszakítása (beleegyezés visszavonása) miatt az értékelés előtt 48 órával.
A 2 sikertelen kezelés („gyenge” válasz) a nagyobb műtéti csoportnál fordult elő. Az egyikre adott válasz „gyengének” minősült a vizsgálat megszakítása miatt, sürgős nemkívánatos esemény kezelése [treatment emergent adverse event (TEAE)] után, amely halálos kimenetelű volt (beavatkozás utáni haematoma 2 nappal a gyógyszer utolsó adagját követően vérzéscsillapító ún. „rescue” kezeléssel a gyógyszer utolsó adagját követően 52 órán belül): ez a beteg a gyógyszer beadása után 1 nappal beavatkozás utáni haematómát tapasztalt, majd 3 nappal a gyógyszer beadása után súlyos emésztőrendszeri vérzést és súlyos vérzés miatti vérszegénységet, amely halálhoz vezetett ugyanazon a napon. Az emésztőrendszeri vérzést és súlyos vérzés miatti vérszegénységet a vizsgáló először a gyógyszerrel vélhetően nem összefüggőként jelentette és később módosította vélhetően összefüggőre. Végül, a független Adatfigyelő Bizottság [Data Monitoring Committee (DMC)] és a Megbízó újraértékelését követően, az okozatisági értékelés megállapítása „nem összefüggő” volt. A másik meghiúsult kezelésnél „rescue” kezelésre volt szükség a műtét utáni 7-edik napon, amely idő után a sikertelen kezelésként határozták meg.
Az intraoperatív hemosztatikus hatás besorolása „kiváló” vagy „jó” volt mind a 12 kisebb és nagyobb műtétnél. A tényleges intraoperatív vérveszteség becsült középértéke alacsonyabb volt a maximális előre jelzett vérveszteség középértékéhez viszonyítva (ugyanazon beavatkozáson áteső, vérzési rendellenesség nélküli betegnél) mind a kisműtéteknél (2,3 ml tényleges intraoperatív és 4,2 ml maximális előre jelzett) és nagyműtéteknél (270,0 ml illetve 350,0 ml).
A farmakokinetikai értékelést az LFB-FVIIA-009-19.sz. klinikai vizsgálatban végezték 28 A-típusú hemofíliában szenvedő betegnél, FVIII elleni inhibitorokkal vagy azok nélkül (átlagéletkor 37,2 (15,1 középérték [19-70 év tartomány]), akik egyszeri adagban kaptak eptakog béta (aktivált) injekciót (vagy 75 µg/ttkg, vagy 225 µg/ttkg).
A gyógyszer más rhFVIIa készítményekhez hasonló farmakokinetikai profilt mutatott, emelkedett plazmaszintekkel rövid idővel az injekció beadása után, amit bioexponenciális csökkenés követett a maximális koncentrációhoz képest, majd visszaállt a vizsgálat kezdeti értékre a beadást követően körülbelül 8-12 órával.
Az adatok elemzését nem kompartmentális elemzéssel (NCA) végezték. A farmakokinetikai elemzés eredményeit a gyógyszer 75 μg/ttkg illetve 225 μg/ttkg egyszeri bolus intravénás beadását követően 28 felnőtt betegnél a 6. Táblázat mutatja be.
Táblázat: CEVENFACTA farmakokinetikai paraméterei (mértani közép [CV%]) felnőtteknél
| Paraméter (mértani közép [CV%]) | Cmax (ng/ml) | Clearance (l/h) | Vd(l) | AUC0-inf (ng×h/ml) | t1/2 (h) |
| 75 μg/ttkg (n=14) | 938 (37) | 5,1 (37) | 8,2 (37) | 1 008 (47) | 2,3 (16) |
| 225 μg/ttkg (n=14) | 3 211 (23) | 4,5 (20) | 7 (22) | 3 571 (26) | 2,0 (8) |
Cmax= maximális plazmakoncentráció; AUC0-inf = Görbe alatti terület 0 és végtelen idő között; t½= eliminációs felezési idő; Vd= Megoszlási térfogat
A nem kompartmentális elemzés megközelítő dózisarányosságot mutatott eptakog béta (aktivált) 75 μg/ttkg és 225 μg/ttkg adagok között, ahol a mértani közép AUC0-inf és a Cmax emelkedő
3,5-szörösen illetve 3,4-szeresen, a 3,0-szeres dózisemelésnél.
Megjegyzendő, hogy magasabb expozíciót (AUC0-inf és a Cmax) figyeltek meg növekvő testtömegnél (különösen releváns elhízott alanyoknál) a rendelkezésre álló adagok (75 μg/ttkg és 225 μg/ttkg) egyikénél. Elismert, hogy ebben az alcsoportban jelenleg korlátozottak az adatok, de az esetleges adagolási javallatok frissítésre kerülnek majd, amint elegendő adat áll rendelkezésre.
Korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre időskorúakról: 3 időskorú beteget vontak be a klinikai vizsgálatokba az LFB-FVIIA-009-19.sz. PK vizsgálatból, egy 70 éves volt a 75 µg/ttkg egyszeri intravénás adag karban, és 2 (az idősebb 67 éves volt) a 225 µg/ttkg egyszeri intravénás adag karban.
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok sem vesekárosodásban, sem májkárosodásban szenvedő betegekről.
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat ezzel a gyógyszerrel tömegmérleg értékelésére. Mindazonáltal, a rendelkezésre álló szakirodalom szerint a metabolizmus várhatóan proteolízis útján megy végbe a májban, a kiválasztódás pedig a vizelettel és a széklettel történik (aminosavak).
5.3 Preklinikai biztonságossági adatok
A preklinikai biztonságossági program valamennyi eredménye a rekombináns aktivált VII-es faktor farmakológiai hatásával volt kapcsolatos.
Gyógyszerészeti jellemzők - CEVENFACTA 5 MG
Por
Arginin-hidroklorid Izoleucin
Trinátrium-citrát-dihidrát Glicin
Lizin-hidroklorid Poliszorbát 80
Sósav (a pH beállításához) Oldószer
Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év.
Feloldás után a készítményt az injekciós üvegben kell tárolni és 4 órán belül be kell adni. A fel nem használt oldatot a feloldás után 4 órán belül ki kell dobni.
A feloldási utasításokra vonatkozó további információkat a 6.6 pontban találja.
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Tartalma csomagonként:
CEVENFACTA 1 mg (45 KNE) por és oldószer oldatos injekcióhoz
-
1 üveg injekciós üveg porral (1 mg) oldatos injekcióhoz,
-
1 steril injekciós üveg adapter a feloldáshoz, beépített 5 µm részecskeszűrővel,
-
1 előretöltött fecskendő injekcióhoz való vízzel (1,1 ml),
-
1 dugattyúszár és biztonsági zár.
CEVENFACTA 2 mg (90 KNE) por és oldószer oldatos injekcióhoz
-
1 üveg injekciós üveg porral (2 mg) oldatos injekcióhoz,
-
1 steril injekciós üveg adapter a feloldáshoz, beépített 5 µm részecskeszűrővel,
-
1 előretöltött fecskendő injekcióhoz való vízzel (2,2 ml),
-
1 dugattyúszár és biztonsági zár.
CEVENFACTA 5 mg ( 225 KNE) por és oldószer oldatos injekcióhoz
-
1 üveg injekciós üveg porral (5 mg) oldatos injekcióhoz,
-
1 steril injekciós üveg adapter a feloldáshoz, beépített 5 µm részecskeszűrővel,
-
1 előretöltött fecskendő injekcióhoz való vízzel (5,2 ml),
-
1 dugattyúszár és biztonsági zár.
kezelésével kapcsolatos információk
A mellékelten szállított szett segítségével végzett feloldás után az oldat átlátszó vagy kissé opálos színtelen folyadék, idegen részecskéktől mentes.
A feloldott gyógyszert a beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nincsenek benne részecskék. Zavaros vagy üledékes oldatot ne használjon!
Feloldási utasítások
Feloldáskor mindig aszeptikus körülmények között és sík munkafelületen kell eljárni.
-
A CEVENFACTA port tartalmazó injekciós üveg és az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő szobahőmérsékletű legyen (15 °C és 25 °C között) a feloldáskor.
A
-
Távolítsa el a műanyag kupakot az injekciós üvegről (A. ábra). Ha a kupak elveszett vagy hiányzik, ne használja fel az injekciós üveget.
-
Egy alkoholos törlővel törölje le az injekciós üveg gumidugóját. Hagyja az alkoholt felszáradni. A törlővel történt tisztítás után ne érintse meg a gumidugót az ujjaival és ne hagyja, hogy az hozzáérjen bármely más tárgyhoz, amíg nem csatlakoztatta az injekciós üveg adapterét, mivel ez átviheti a baktériumokat (B. ábra).
B
C
-
Nyissa ki az injekciós üveg adapterét tartalmazó csomagot úgy, hogy lehúzza a papír védőlapot anélkül, hogy a belsejét megérintené. Ne vegye ki az injekciós üveg adapterét a csomagból. Az adapter tüskéjének egy vonalba kell állnia a szürke gumidugó középpontjával (C. ábra).
D
-
Fordítsa meg a csomagot. Erőteljesen szorítsa lefelé, hogy az injekciós üveg adapterének tüskéjét teljesen beillessze az injekciós üveg gumidugójába (D. ábra).
E
-
Finoman szorítsa meg a műanyag borítást és emelje fel, hogy eltávolítsa az injekciós üveg adapteréről. Ne érintse meg az injekciós üveg adapter kiálló tüskéjét (E. ábra).
F
-
Vegye le a fecskendő kupakját az előretöltött fecskendőről oly módon, hogy míg az egyik kezével a fecskendő testét tartja, a másik kezével lecsavarja a fecskendő kupakját (balra forgatva). Ne érintse meg a fecskendő csúcsát. Ne használja fel az előretöltött fecskendőt, ha a fecskendő kupakja elveszett vagy hiányzik (F. ábra).
G
-
Az injekciós üveg adapterének peremét tartva csavarja fel az előretöltött fecskendőt (jobbra forgatva) néhány csavarással, amíg az szorulni nem kezd. Ügyeljen arra, hogy nem húzza túl szorosra, mivel a fecskendőt később el kell távolítania (G. ábra).
-
Tartsa a dugattyúszárat a szélesebb felső végénél fogva az egyik kezével, a másik kezével pedig a fecskendő testét. Illessze be a dugattyúszárat a fecskendőbe, majd csavarja meg néhányszor (jobbra forgatva), hogy a dugattyúszár csatlakozzon a szürke gumidugóhoz a fecskendőben (H. ábra).
H
I
-
Nagyon lassan nyomja le a dugattyúszárat a fecskendő aljára, hogy a folyadékot maradéktalanul áttöltse a fecskendőből az injekciós üvegbe. Ne nyomja le túl gyorsan, mivel ez habzást és levegőt okozhat az injekciós üvegben (I. ábra).
Óvatosan mozgassa
körbe-körbe
J
-
Óvatosan mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget vagy görgesse a kezei között, amíg az összes por fel nem oldódott. Ne rázza az injekciós üveget, mivel ez habzást és levegőt okoz (J. ábra).
K
-
Anélkül, hogy gyógyszert visszaszívna a fecskendőbe, csavarja le a fecskendőt az injekciós üveg adapteréről (balra forgatva), amíg az teljesen le nem csatlakozott. Ne távolítsa el az injekciós üveg adapterét az injekciós üvegről (K. ábra).
-
Szívja fel a folyékony gyógyszert az injekciós üvegből (üvegekből), a gyógyszertára által
biztosított fecskendő segítségével, amely elegendő méretű a rendelt dózishoz.
Ha a dózisához egynél több injekciós üvegre van szükség, ismételje meg a fenti lépéseket további készletekkel, amíg el nem érte a szükséges dózisát.
Alkalmazási utasítások
A gyógyszert a feloldás után 4 órán belül fel kell használni.
A gyógyszer 2 perc vagy annál rövidebb idő alatt alkalmazható intravénás infúzió formájában.
Ártalmatlanítási utasítások
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.