CHAMPIX 0,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CHAMPIX 0,5 MG
Adagolás
Az ajánlott adag naponta kétszer 1 mg vareniklin az alábbi 1 hetes titrálást követően:
| 1 – 3. nap | 0,5 mg naponta egyszer |
| 4 – 7. nap | 0,5 mg naponta kétszer |
| 8. nap – a kezelés vége | 1 mg naponta kétszer |
A betegnek ki kell jelölnie egy időpontot a dohányzás abbahagyására. A CHAMPIX adagolását általában 1-2 héttel ezen dátum előtt kell elkezdeni (lásd 5.1 pont). A betegeket 12 hétig kell CHAMPIX-szal kezelni.
A dohányzást a 12. hét végén sikeresen abbahagyó betegeknél egy újabb 12 hetes kezelési időszak megfontolható napi kétszer 1 mg CHAMPIX adásával az absztinencia fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont).
A dohányzásról a CHAMPIX segítségével történő leszokás fokozatos módját fontolóra kell venni azon betegek esetében, akik nem képesek, vagy nem hajlandóak a dohányzást hirtelen abbahagyni. A kezelés első 12 hetében a betegeknek csökkenteniük kell a dohányzást, majd ezen kezelési időszak végére teljesen abba kell hagyniuk. Ezután tovább kell szedniük a CHAMPIX-ot újabb 12 hétig, így a kezelés összesen 24 hétig fog tartani (lásd 5.1 pont).
Azoknak a betegeknek, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, de nem sikerült leszokniuk a dohányzásról az előző CHAMPIX-terápia alatt, vagy akik a kezelés után visszaestek, a CHAMPIX alkalmazása előnyös lehet egy újabb leszokási kísérlet során (lásd 5.1 pont).
Azoknál a betegeknél, akik a CHAMPIX mellékhatásait nem tudják tolerálni, a dózis átmenetileg, vagy tartósan napi kétszer 0,5 mg-ra csökkenthető.
A dohányzás abbahagyását segítő terápiában közvetlenül a kezelés utáni időszakban a dohányzásra való visszaszokás kockázata fokozott. A visszaesés szempontjából magas kockázatú betegeknél a fokozatos dóziscsökkentés megfontolható (lásd 4.4 pont).
Idősek
Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a gyógyszert felíró orvosnak tekintetbe kell vennie az idős betegek veseműködését.
Vesekárosodás
Enyhe (becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc és ≤ 80 ml/perc), illetve közepesen súlyos (becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc és ≤ 50 ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik nem tolerálható mellékhatásokat tapasztalnak, az adag napi egyszer 1 mg-ra csökkenthető.
Súlyos vesekárosodás esetén (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a CHAMPIX ajánlott dózisa naponta egyszer 1 mg. Az adagolást az első 3 napon naponta egyszer 0,5 mg kezdő dózissal kell indítani, majd naponta egyszer 1 mg-ra növelni. A végstádiumú vesebetegségben szenvedők CHAMPIX-kezeléséről rendelkezésre álló, korlátozott klinikai tapasztalat alapján ebben a betegpopulációban nem ajánlott a CHAMPIX-kezelés (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők:
A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, mert a hatásosságát nem igazolták ennél a populációnál (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A CHAMPIX tablettát szájon át kell bevenni, és egészben, vízzel kell lenyelni. A CHAMPIX bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A dohányzás abbahagyásának hatása
A dohányzás CHAMPIX-szal vagy a nélkül történő abbahagyásából eredő élettani változások megváltoztathatják egyes gyógyszerek farmakokinetikai vagy farmakodinamikai tulajdonságait, melynek következtében szükségessé válhat dózisuk módosítása (példaképpen említhető a teofillin, a warfarin és az inzulin). A dohányzás indukálja a CYP1A2 enzimet, így a dohányzás abbahagyása a CYP1A2 szubsztrátok plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet.
Neuropszichiátriai tünetek
A forgalomba hozatalt követően magatartásbeli vagy gondolkodásbeli változásokról, szorongásról, pszichózisról, hangulatváltozásról, agresszív viselkedésről, depresszióról, öngyilkossági gondolatokról, öngyilkos magatartásról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik CHAMPIX-szal próbáltak leszokni a dohányzásról.
Egy nagy volumenű, randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatot folytattak le a súlyos neuropszichiátriai események kockázatának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepeltek, illetve akiknél nem szerepeltek pszichiátriai betegségek, és akik a dohányzás megszüntetésére irányuló, vareniklinnel, bupropionnal, nikotinpótló terápiás (nicotine replacement therapy, NRT) tapasszal vagy placebóval folytatott kezelésben részesültek. A vizsgálat elsődleges biztonságossági végpontja a forgalomba hozatalt követően bejelentett neuropszichiátriai nemkívánatos eseményekből tevődött össze.
Az összetett elsődleges biztonságossági végpontban szereplő súlyos neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket tekintve a vareniklin alkalmazása az olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepelt, illetve nem szerepelt pszichiátriai betegség, a placebóhoz viszonyítva nem járt emelkedett kockázattal (lásd 5.1 pont, Farmakodinámiás tulajdonságok – vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben).
A depressziós hangulat, amely ritka esetben öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossági kísérlettel jár együtt, a nikotin megvonási tünete lehet.
A klinikusoknak tisztában kell lenniük annak lehetőségével, hogy súlyos neuropszichiátriai tünetek léphetnek fel a dohányzásról való leszokás során a betegeknél, történjen az akár kezeléssel, vagy anélkül. Ha súlyos neuropszichiátriai tünetek lépnek fel a vareniklin-kezelés alatt, a betegeknek azonnal abba kell hagyniuk a vareniklin szedését, és egészségügyi szakemberhez kell fordulniuk a kezelés újraértékelése céljából.
Pszichiátriai betegségek a kórelőzményekben
A dohányzásról való leszokás, történjen az akár farmakoterápiával, akár anélkül, a háttérben meghúzódó pszichiátriai betegségek (pl. depresszió) romlásával jár.
A CHAMPIX-szal a dohányzásról való leszokással kapcsolatban folytatott vizsgálatok adatokkal szolgáltak az olyan betegekről, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepeltek (lásd 5.1 pont).
Egy, a dohányzásról való leszokást tanulmányozó klinikai vizsgálatban a kezeléstől függetlenül gyakrabban jelentettek neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepeltek, mint azoknál, akiknek a kórelőzményében nem szerepeltek pszichiátriai betegségek (lásd 5.1 pont).
Körültekintően kell eljárni az olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepelnek, és az ilyen betegeket ennek megfelelően kell tájékoztatni.
Görcsrohamok
Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a CHAMPIX-szal kezelt betegeknél görcsrohamokról számoltak be, akár voltak a kórelőzményükben görcsrohamok, akár nem. A CHAMPIX-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegnél, akik kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek, vagy a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő egyéb körülmények állnak fenn.
A kezelés abbahagyása
A kezelés végén a CHAMPIX abbahagyása fokozott ingerlékenységgel, dohányzási kényszerrel, depresszióval és/vagy álmatlansággal társult a betegek legfeljebb 3%-ánál. A gyógyszer felírójának erről tájékoztatnia kell a beteget, és megbeszélni vele, vagy megfontolni a fokozatos dóziscsökkentés szükségességét.
Cardiovascularis események
A CHAMPIX-ot szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy értesítsék kezelőorvosukat, amennyiben új vagy súlyosbodó cardiovascularis tüneteket tapasztalnak, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha myocardialis infarktus vagy stroke bármilyen jeleit vagy tüneteit észlelik (lásd 5.1 pont).
Túlérzékenységi reakciók
Vareniklinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát jelentettek. Klinikai jelei az arc, száj (nyelv, ajkak és fogíny), a nyak (torok és gége) és a végtagok duzzanata. Légzési elégtelenség miatt azonnali orvosi beavatkozást igénylő, életet veszélyeztető angiooedema ritka eseteit jelentették. Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, abba kell hagyniuk a vareniklinnel történő kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Bőrreakciók
Vareniklint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritka, de súlyos bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét jelentettek. Tekintettel arra, hogy ezek a bőrreakciók életveszélyesek lehetnek, a betegeknek a kiütés vagy bőrreakció első jelére abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A vareniklin jellemzői és az ez idáig rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján a CHAMPIX-nak nincsenek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásai. Nem szükséges adagmódosítás a CHAMPIX, illetve az alább felsorolt gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.
In vitro vizsgálatok adatai alapján nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatja az elsődlegesen a citokróm P450 enzimek által metabolizált hatóanyagok farmakokinetikáját.
Ezen felül, mivel a vareniklin metabolizmusa a clearance-értékének kevesebb mint 10%-át képviseli, nem valószínű, hogy a citokróm P450 rendszert ismerten befolyásoló hatóanyagok megváltoztatják a vareniklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont), így nem szükséges a CHAMPIX dózisának módosítása.
In vitro vizsgálatok igazolják, hogy a vareniklin terápiás koncentrációkban nem gátolja a humán renális transzportfehérjéket. Ezért nem valószínű, hogy a vareniklin befolyásolja a vesén keresztül kiválasztódó hatóanyagok (pl. metformin – lásd alább) kiürülését.
Metformin
A vareniklin nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját. A metforminnak nem volt hatása a vareniklin farmakokinetikájára.
Cimetidin
A cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása a vese clearance-értékének csökkenése miatt a vareniklin szisztémás expozícióját 29%-kal emelte. Normál vesefunkciójú, illetve enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, egyidejű cimetidin-alkalmazás esetén az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása kerülendő.
Digoxin
A vareniklin nem változtatta meg a digoxin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Warfarin
A vareniklin nem módosította a warfarin farmakokinetikáját. A vareniklin nem befolyásolta a protrombin időt (INR). Önmagában a dohányzás abbahagyása változásokat eredményezhet a warfarin farmakokinetikájában (lásd 4.4 pont).
Alkohol
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a vareniklin és az alkohol közötti bármilyen lehetséges interakcióról. A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések arról, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében az alkohol kábító hatásai erősödnek. Nem igazoltak ok-okozati összefüggést ezen események és a vareniklin alkalmazása között.
A dohányzás abbahagyását elősegítő egyéb terápiákkal való alkalmazás:
Bupropion
A vareniklin nem módosította a bupropion dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Nikotinpótló terápia (NRT)
Amikor transzdermális nikotinpótló terápiát és vareniklint alkalmaztak 12 napon át dohányosok körében, statisztikailag szignifikáns mértékű átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenést (2,6 Hgmm átlagértéket) mértek a vizsgálat utolsó napján. Ebben a tanulmányban az émelygés, a fejfájás, a hányás, a szédülés, a dyspepsia és a fáradtságérzet nagyobb volt a kombinált kezelésben részesülők, mint a csak transzdermális nikotinpótló terápiát kapók között.
A CHAMPIX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták más, a dohányzás abbahagyását elősegítő terápiákkal való kombinációban.
Terhesség
A vareniklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat azt igazolja, hogy a vareniklinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása (lásd 5.1 pont).
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A vareniklin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt (lásd 5.1 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vareniklin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a vareniklin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/felfüggesztéséről, illetve a CHAMPIX-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, illetve a CHAMPIX-kezelés előnyeit a nő számára.
Termékenység
A vareniklinnel kapcsolatban nincsenek termékenységre vonatkozó klinikai adatok.
Patkányokon végzett standard hím és nőstény reprodukciós vizsgálatok alapján a nemklinikai adatokban nem mutatkozott az emberre különleges veszélyt jelentő hatás (lásd 5.3 pont).
A CHAMPIX kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A CHAMPIX szédülést, álmosságot és átmeneti eszméletvesztést idézhet elő, így befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek számára azt kell javasolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne kezdjenek potenciálisan kockázatos tevékenységekbe, ameddig nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer befolyásolja-e a tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességüket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A dohányzásról kezeléssel vagy a nélkül történő leszokáshoz különféle tünetek társulnak. Például dysphoriás vagy nyomott hangulatot, álmatlanságot, ingerlékenységet, frusztrációt vagy dühöt, szorongást, koncentrálási nehézséget, nyugtalanságot, csökkent pulzusszámot, fokozott étvágyat, illetve testtömeg-gyarapodást jelentettek a dohányzásról való leszokást megkísérlő betegek körében. A CHAMPIX vizsgálatok tervezése, illetve analízise során nem történt kísérlet arra, hogy megkülönböztessék egymástól a vizsgálati gyógyszerrel történő kezeléssel, illetve az esetlegesen a nikotinelvonással összefüggésbe hozható mellékhatásokat. A mellékhatások a forgalomba hozatal előtti, II-III. fázisú vizsgálatokból származó adatok elemzésén alapulnak, és 18 placebokontrollos, körülbelül 5000, vareniklinnel kezelt beteggel végzett, forgalomba hozatal előtti, illetve utáni vizsgálat összesített adatai alapján lettek frissítve.
A kiindulási titrálási időszakot követően az ajánlott, napi kétszer 1 mg dózissal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény az émelygés volt (28,6%). Az esetek többségében az émelygés a kezelés korai időszakában jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos jelleggel, és ritkán vezetett a kezelés felfüggesztéséhez.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban minden olyan mellékhatás szerepel, amely a placebocsoportban megfigyeltnél nagyobb incidenciával fordult elő (nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100) és ritka
(≥ 1/10 000 – <1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
| Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások csoportosítás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzésekNagyon gyakori nasopharyngitisGyakori bronchitis, sinusitisNem gyakori gombafertőzés, vírusfertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka csökkent vérlemezkeszám Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekGyakori testtömeg-gyarapodás, csökkent étvágy, fokozott étvágyNem gyakori hyperglykaemiaRitka diabetes mellitus, polydipsiaPszichiátriai kórképekNagyon gyakori különös álmok, álmatlanságNem gyakori öngyilkossági gondolatok, agresszió, pánikreakció, gondolkodásizavar, nyugtalanság, hangulatingadozások, depresszió*, szorongás*, hallucináció*, fokozott libidó, csökkent libidóRitka pszichózis, somnambulismus, kóros viselkedés, dysphoria, gondolkodás meglassulásaIdegrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori fejfájásGyakori aluszékonyság, szédülés, ízérzés zavaraNem gyakori görcsroham, remegés, letargia, hypaesthesiaRitka cerebrovascularis esemény, izomhipertónia, dysarthria, koordinációs zavar, csökkent ízérzés, cirkadián ritmus felborulásával összefüggő alvászavarNem ismert átmeneti eszméletvesztésSzembetegségek és szemészeti tünetekNem gyakori conjunctivitis, szemfájdalomRitka scotoma, sclera elszíneződés, mydriasis, photophobia, myopia, fokozott könnytermelődés |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tüneteiNem gyakori tinnitusSzívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetekNem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, tachycardia, palpitatio,szívfrekvencia megemelkedéseRitka pitvarfibrilláció, ST-depresszió az EKG-n, T-hullám-amplitúdó csökkenése az EKG-nÉrbetegségek és tünetekNem gyakori vérnyomás-emelkedés, hőhullám |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekGyakori dyspnoea, köhögésNem gyakori felső légúti gyulladás, pangás a légútakban, dysphonia, allergiásrhinitis, torokirritáció, pangó melléküregek, felső légúti köhögés szindróma, orrfolyásRitka gégefájdalom, horkolásEmésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori émelygésGyakori gastrooesophagealis refluxbetegség, hányás, székrekedés, hasmenés, puffadás, hasi fájdalom, fogfájás, dyspepsia, flatulencia, szájszárazságNem gyakori haematochesia, gastritis, székelési szokások megváltozása, eructatio, aphtás stomatitis, ínyfájdalomRitka haematemesis, rendellenes széklet, lepedékes nyelv |
| Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások csoportosítás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiGyakori kiütés, pruritusNem gyakori erythema, acne, hyperhydrosis, éjszakai verítékezésRitka súlyos bőrreakciók, köztük Stevens–Johnson-szindróma és erythema multiforme, angiooedemaA csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiGyakori arthralgia, myalgia, hátfájásNem gyakori izomgörcsök, musculoskeletalis mellkasi fájdalom Ritka ízületi merevség, costochondritisVese- és húgyúti betegségek és tünetekNem gyakori pollakisuria, nocturiaRitka glycosuria, polyuriaA nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetekNem gyakori menorrhagiaRitka hüvelyi folyás, szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori mellkasi fájdalom, fáradtságérzetNem gyakori mellkasi diszkomfortérzés, influenzaszerű betegség, pyrexia,asthenia, rossz közérzetRitka hideg érzet, cisztaLaboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiGyakori kóros májfunkciós eredményekNem gyakori kóros ondóvizsgálati eredmény, emelkedett C-reaktív-protein-szint, csökkent kalciumszint a vérben*A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses kohorsz vizsgálat alapján becsült gyakoriságok. |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A forgalomba hozatalt megelőzően végzett klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem számoltak be.
Túladagolás esetén, szükség szerint a szokásos szupportív kezeléseket kell elvégezni.
A vareniklinről kimutatták, hogy végstádiumú vesebetegség esetén dializáható (lásd 5.2 pont), de nincs tapasztalat a túladagolást követő dialízissel kapcsolatban.
Farmakológiai tulajdonságok - CHAMPIX 0,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei; Addiktív zavarokban használt gyógyszerek; Nikotinfüggőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BA03
Hatásmechanizmus
A vareniklin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az α4β2 neuronális nikotinerg acetilkolin receptorokhoz (nAChR), ahol parciális agonista hatást fejt ki, vagyis olyan hatóanyag, amelynek a
nikotinhoz képest alacsonyabb intrinszik agonista aktivitása van, és a nikotin jelenlétében antagonista aktivitást fejt ki.
In vitro elektrofiziológiai és in vivo neurokémiai tanulmányokban kimutatták, hogy a vareniklin az
α4β2 neuronális, nikotinerg acetilkolin-receptorokhoz kötődik, és serkenti a receptor által közvetített aktivitást, de a nikotinhoz képest lényegesen alacsonyabb szinten. A nikotin kompetitív módon kötődik ugyanahhoz a humán α4β2 nAChR kötőhelyhez, amelyhez a vareniklin is, de ez utóbbi nagyobb affinitással. Ezáltal a vareniklin hatékonyan képes gátolni a nikotinnak azt a képességét, hogy teljes mértékben aktiválja a α4β2 receptorokat és a mezolimbikus dopamin rendszert, azt a neuronális mechanizmust, amely a dohányzás során tapasztalt pozitív megerősítés és „jutalom” alapját képezi. A vareniklin nagyon szelektív, és intenzívebben kötődik az α4β2 receptor altípushoz (Ki = 0,15 nM), mint más, gyakori nikotinreceptorokhoz (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400 nM) vagy a nem nikotinerg-receptorokhoz és transzporterekhez (Ki >1 mikromol, kivéve a 5-HT3 receptorokat: Ki = 350 nM).
Farmakodinámiás hatások
A CHAMPIX hatásossága a dohányzás abbahagyásában a parciális α4β2 nikotinerg-receptor agonista aktivitásból ered. Az ezen receptorhoz történő kötődés elégséges a nikotin utáni vágy és a megvonás tüneteit mérséklő hatás (agonista aktivitás) kiváltására, míg ezzel párhuzamosan, a nikotin
α4β2-receptorokhoz kötődésének megakadályozásával (antagonista aktivitás) a dohányzással járó
„jutalmat” és pozitív megerősítő hatásokat csökkenti. Klinikai hatásosság és biztonságosság
A dohányzásról való leszokást elősegítő terápiák nagyobb valószínűséggel vezetnek sikerre olyan betegeknél, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, és akik további tanácsadásban és támogatásban részesülnek.
A CHAMPIX dohányzás abbahagyásában mutatott hatásosságát 3 klinikai vizsgálatban bizonyították, melyet krónikus dohányzók (napi ≥ 10 cigaretta) körében végeztek. Kétezer-hatszáztizenkilenc (2619) beteg szedett napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot (melyet az első héten titráltak), míg 669 beteg napi kétszer 150 mg (szintén feltitrált) bupropiont és 684 beteg placebót kapott.
Összehasonlító klinikai vizsgálatok
Két, azonos, kettős vak klinikai vizsgálat hasonlította össze prospektíven a CHAMPIX (napi kétszer 1 mg), a nyújtott hatású bupropion (napi kétszer 150 mg) és a placebo hatásosságát a dohányzás abbahagyásában. Ezekben az 52 hetes időtartamú vizsgálatokban a betegek 12 héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40 hetes kezelésmentes időszak követett.
A két vizsgálat primer végpontja a szén-monoxid (CO)-szint mérésével igazolt, 4 hetes folyamatos absztinenciaráta (4W-CQC) volt a 9. héttől a 12. hét végéig. A CHAMPIX elsődleges végpontja statisztikai előnyt bizonyított a bupropionnal és a placebóval szemben.
A 40 hetes kezelésmentes időszakot követően a kiemelt másodlagos végpont mindkét vizsgálatban az
52. héten értékelt folyamatos absztinenciaráta (Continuous Abstinence Rate, CA) volt, mely definíciója szerint azon összes kezelt személyek arányát jelentette, akik nem dohányoztak (egyetlen szippantást sem) a 9. hét elejétől az 52. hét végéig, és az általuk kilélegzett levegő CO-szintje nem volt
> 10 ppm.
A két vizsgálat 4W-CQR (9. héttől a 12. hét végéig) és CA rátáit (a 9. héttől az 52. hét végéig) az alábbi táblázat mutatja:
| 1. vizsgálat (n = 1022) | 2. vizsgálat (n = 1023) | |||
| 4W CQR | CA 9-52. hét | 4W CQR | CA 9-52. hét | |
| CHAMPIX | 44,4% | 22,1% | 44,0% | 23,0% |
| Bupropion | 29,5% | 16,4% | 30,0% | 15,0% |
| Placebo | 17,7% | 8,4% | 17,7% | 10,3% |
| Esélyhányados CHAMPIX vs. placebo | 3,91p < 0,0001 | 3,13p < 0,0001 | 3,85p < 0,0001 | 2,66p < 0,0001 |
| Esélyhányados CHAMPIX vs. bupropion | 1,96p < 0,0001 | 1,45p = 0,0640 | 1,89p < 0,0001 | 1,72p = 0,0062 |
A dohányzás utáni vágyat, megvonási tüneteket és pozitív megerősítő hatásokat jelentő betegek
Az 1. és a 2. vizsgálatban az aktív kezelési fázisban a dohányzás utáni vágy és a megvonási tünetek a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek a CHAMPIX-csoportba randomizált betegek körében. A CHAMPIX a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a dohányzás pozitív megerősítő hatásait is, amely a kezelés során dohányzó betegeknél fenntartja a dohányzás szokását. A vareniklin hatását a dohányzás utáni vágyra, a megvonási tünetekre és a megerősítő hatásokra nem mérték a kezelésmentes, hosszútávú követési fázisban.
Az absztinencia fenntartásának vizsgálata
A harmadik vizsgálat egy kiegészítő, 12 hetes CHAMPIX-terápiának absztinencia fenntartásában mutatott előnyét értékelte. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek (n = 1927) nyílt elrendezésben, 12 héten át, napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot kaptak. A 12. héten a dohányzást abbahagyó betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport (napi kétszer 1 mg) CHAMPIX-ot, míg a másik placebót szedett további 12 héten át a vizsgálat teljes, 52 hetes időtartamában.
A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 13-24. kezelési hetek közötti folyamatos absztinenciarátája volt a kettős vak fázisban. Egy jelentős másodlagos végpont a 13-52. hét folyamatos absztinenciarátája (CA) volt.
Ez a vizsgálat a placebóhoz képest igazolta a napi kétszer 1 mg CHAMPIX további 12 hetes alkalmazásának előnyét a dohányzásról való leszokás fenntartásában; a kezelés placebóval szembeni előnye a folyamatos absztinenciarátában az 52 hét alatt végig fennmaradt (esélyhányados = 1,35,
p = 0,0126). A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának összehasonlítása
| CHAMPIX n = 602 | Placebo n = 604 | Különbség (CI 95%) | Esélyhányados (CI 95%) | |
| CA* 13–24. hét | 70,6% | 49,8% | 20,8% | 2,47 |
| (15,4%, 26,2%) | (1,95, 3, 15) | |||
| CA* 13–52. hét | 44,0% | 37,1% | 6,9% | 1,35 |
| (1,4%,12,5%) | (1,07, 1, 70) |
*CA: Folyamatos absztinenciaráta
Jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a CHAMPIX fekete populációban történő alkalmazását illetően a klinikai hatásosság megállapításához.
Az 1–5. héten belüli flexibilis abbahagyási dátum
A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát olyan dohányosoknál értékelték, akik az abbahagyás dátumaként a kezelés 1. és 5. hete közötti időpontot választhatták. Ebben a 24 hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12 héten át kaptak kezelést, amelyet egy 12 hetes kezelésmentes követési időszak követett. A 4 hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) (a 9. héttől a 12. hét végéig) a vareniklin esetén 53,9%, a placebokaron 19,4% volt (különbség = 34,5%, 95% CI: 27,0% – 42,0%), és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9. héttől a 24. hétig 35,2% (vareniklin) vs. 12,7% (placebo) volt (különbség = 22,5%, 95% CI: 15,8% - 29,1%). Azoknak a betegek, akik 1-2 héten belül nem akarták vagy nem tudták kitűzni az abbahagyás tervezett dátumát, felajánlható volt, hogy a kezelés elkezdését követő 5 héten belül választhatják meg az egyéni abbahagyási dátumot.
Újbóli CHAMPIX-kezelésben részesült betegek vizsgálata:
A CHAMPIX-ot egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 494 beteg részvételével, akik a CHAMPIX segítségével már megpróbáltak leszokni a dohányzásról, de vagy nem sikerült nekik, vagy a kezelés után visszaestek. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél aggasztó nemkívánatos esemény jelentkezett a korábbi kezelés során. A betegeket a 12 hetes kezelésre 1:1 arányban véletlenszerűen a napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot szedő (n=249) vagy a placebót szedő csoportba (n=245) osztották be, és a kezelés után még legfeljebb 40 héten át nyomon követték őket. A vizsgálatba beválasztott betegek a jelen vizsgálat előtt legalább három hónappal korábban már megpróbáltak leszokni a dohányzásról a CHAMPIX segítségével (legalább kéthetes teljes kezelési időtartammal), és már legalább négy hete dohányoztak.
A CHAMPIX-szal kezelt betegek esetében a CO-szint méréssel igazolt absztinenciaráta magasabb volt a placebóval kezelt betegekéhez képest a 9. és a 12. hét között, és a 9. és az 52. hét között is. A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának összehasonlítása
| CHAMPIX n=249 | Placebo n=245 | Esélyhányados (95% CI), p érték | |
| CA* 9-12. hét | 45,0% | 11,8% | 7,08 (4,34, 11,55) p<0,0001 |
| CA* 9-52. hét | 20,1% | 3,3% | 9,00 (3,97, 20,41) p<0,0001 |
*CA: Folyamatos absztinenciaráta
A dohányzásról való leszokás fokozatos módszere
A CHAMPIX-ot egy 52 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 1510 olyan beteg részvételével, akik nem voltak képesek, vagy hajlandók leszokni a dohányzásról 4 hét alatt, viszont szerették volna fokozatosan csökkenteni a dohányzást egy 12 hetes időszak alatt, melynek végére teljesen abbahagyják a dohányzást. A betegek véletlen besorolás szerint napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot (n = 760) vagy placebót (n = 750) kaptak 24 hétig, majd a kezelést követően az
52. hétig megfigyelték őket. A betegeket arra utasították, hogy a kezelés első négy hetének végére legalább 50%-kal csökkentsék a naponta elszívott cigaretták számát, majd további 50%-os csökkenést érjenek el a kezelés 4. hetétől a 8. hétig azzal a céllal, hogy a 12. hét végére elérjék a teljes absztinenciát. A kezdeti 12 hetes csökkentési fázis után a betegek újabb 12 hétig kapták a kezelést. A CHAMPIX-kezelésben részesült betegek a placebóhoz képest szignifikánsan magasabb folyamatos absztinenciarátát (CA) értek el, a legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának összehasonlítása
| CHAMPIX n=760 | Placebo n=750 | Esélyhányados (95% CI), p érték | |
| CA* 15–24. hét | 32,1% | 6,9% | 8,74 (6,09, 12,53) p<0,0001 |
| CA* 21–52. hét | 27,0% | 9,9% | 4,02 (2,94, 5,50) p<0,0001 |
*CA: Folyamatos absztinenciaráta
Ebben a vizsgálatban a CHAMPIX biztonságossági profilja megfelelt a forgalomba hozatal előtti vizsgálatokban megfigyeltnek.
Cardiovascularis betegségben szenvedő betegek
A CHAMPIX-ot egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték stabil, legalább 2 hónapja diagnosztizált cardiovascularis betegségben (nem hypertonia, vagy hypertonia mellett jelentkező egyéb betegség) szenvedő betegeknél. A betegek 12 héten keresztül véletlen besorolás szerint kaptak napi kétszer 1 mg CHAMPIX-ot (n = 353) vagy placebót (n = 350), majd a
kezelést követően 40 hétig megfigyelték őket. A 4 hetes folyamatos leszokási ráta (CQR) a vareniklin esetén 47,3%, a placebokaron 14,3% volt, és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9. héttől az
52. hétig 19,8% (vareniklin) vs. 7,4% (placebo) volt.
A haláleseteket és a súlyos cardiovascularis eseményeket egy független bizottság értékelte. A következő értékelt események ≥ 1% gyakorisággal fordultak elő mindkét vizsgálati csoportban a vizsgálat idején (vagy a kezelés utáni 30 napos időszakban): nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus (1,1% a CHAMPIX-szal kezelt vs. 0,3% a placebocsoportban), angina pectoris miatti kórházi kezelés (0,6% vs. 1,1%). A kezelés utáni 52. hétig tartó megfigyelés során a vizsgált esetek közé tartozott a coronaria revascularizáció szükségessége (2,0% vs. 0,6%), hospitalizáció angina pectoris miatt (1,7% vs. 1,1%), és újonnan diagnosztizált perifériális érbetegség (PVD), illetve PVD eljárásra történő felvétel (1,4% vs. 0,6%). Néhány beteg, akiknél coronaria revascularizációra volt szükség, az eljáráson a nem halálos kimenetelű MI kezelése és angina miatti hospitalizáció részeként esett át. Az 52 hetes vizsgálat alatt cardiovascularis halál a CHAMPIX-karon a betegek 0,3%-ánál és a placebokaron a betegek 0,6%-ánál fordult elő.
7002 beteggel (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) folytatott, 12 hetes vagy annál hosszabb kezelési időtartamú, 15 klinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el, hogy szisztematikusan felmérjék a CHAMPIX cardiovascularis biztonságosságát. A fent leírt, stabil cardiovascularis betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatot is belevették a metaanalízisbe.
A legfontosabb cardiovascularis biztonságossági analízis magában foglalta a jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeknek (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE]), mint cardiovascularis halálozás, nem halálos myocardialis infarctus és nem halálos stroke, mint összetett végpontnak az előfordulását és időbeli megjelenését. Ezeket a végpont részét képező eseményeket egy, a vizsgálatot nem ismerő, független bizottság határozta meg. Összességében, kisszámú MACE fordult elő a metaanalízis részét képező vizsgálatok során a kezelés alatt (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo
2 [0,07%]). Továbbá, kisszámú MACE fordult elő a kezelést követő 30 napon belül (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).
A metaanalízis azt mutatta, hogy a CHAMPIX-expozíció a kezelés alatt a betegeknél 2,83-as (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-10,55; p = 0,12) és a kezelést követő 30 napon belül 1,95-ös (95%-os konfidencia intervallum: 0,79-4,82, p = 0,15) relatív hazárdot eredményezett a MACE-re nézve. Ez megegyezik a MACE becsült emelkedésével (6,5 MACE/1000 betegév és 6,3 MACE/1000 betegév az expozíciónak megfelelően). A MACE relatív hazárdja magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovascularis kockázati tényezők is jelen voltak, mint azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovascularis kockázati tényezők nem voltak jelen. A placebokarokkal összehasonlítva a CHAMPIX-karokon azonos volt az összmortalitás (CHAMPIX
6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) és a cardiovascularis mortalitás (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo
2 [0,07%]) aránya.
Cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálat pozitív és negatív pszichiátriai anamnézisű betegek körében
A CHAMPIX cardiovascularis (CV) biztonságosságát először egy parent vizsgálatban (lásd 5.1 pont –
„Neuropszichiátriai biztonságosság”) értékelték olyan betegek közreműködésével, akik kórelőzménye a pszichiátriai betegségek tekintetében pozitív vagy negatív volt, majd ennek kezelés nélküli kiterjesztésében, a cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálatban. Ez utóbbiba a parent vizsgálatot (n = 8058) teljesítő 6293 beteg közül 4595-öt vontak be, és követtek 52 héten át. A parent vizsgálatban kezelt összes beteg közül 1749-nél (21,7%) állt fenn a Framingham-pontszám szerinti közepes CV-kockázat, és 644-nél (8,0%) magas CV-kockázat.
Az elsődleges CV végpont a MACE (major nemkívánatos cardiovascularis esemény) incidenciája volt, amelybe meghatározása szerint a kezelés alatt bekövetkező cardiovascularis okú halál, nem halálos myocardialis infarktus és nem halálos stroke tartozott bele. A haláleseteket és a cardiovascularis eseményeket független, a besorolást nem ismerő bizottság minősítette.
Az alábbi táblázat mutatja a MACE incidenciáját és a placebóhoz viszonyított hazárd arányt az összes kezelési csoportra a kezelés alatt, összesítve a kezelés alatt plusz 30 napig, valamint a teljes vizsgálat alatt, annak végéig.
| CHAMPIX n = 2016 | Bupropion n = 2006 | NRTn = 2022 | Placebo n = 2014 | |
| Kezelés közben | ||||
| MACE, n (%) | 1 (0,05) | 2 (0,10) | 1 (0,05) | 4 (0,20) |
| Hazárd arány (95% CI) vs.placebo | 0,29 (0,05, 1,68) | 0,50 (0,10, 2,50) | 0,29 (0,05, 1,70) | |
| Kezelés alatt plusz 30 napig | ||||
| MACE, n (%) | 1 (0,05) | 2 (0,10) | 2 (0,10) | 4 (0,20) |
| Hazárdarány (95% CI) vs.placebo | 0,29 (0,05, 1,70) | 0,51 (0,10, 2,51) | 0,50 (0,10, 2,48) | |
| A teljes vizsgálat alatt, annak végéig | ||||
| MACE, n (%) | 3 (0,15) | 9 (0,45) | 6 (0,30) | 8 (0,40) |
| Hazárd arány (95% CI) vs.placebo | 0,39 (0,12, 1,27) | 1,09 (0,42, 2,83) | 0,75 (0,26, 2,13) | |
A CHAMPIX, bupropion és nikotinpótló terápia alkalmazása nem állt összefüggésben a nemkívánatos CV események megnövekedett kockázatával a legfeljebb 12 hétig kezelt és legfeljebb 1 évig követett dohányosoknál a placebóval összehasonlítva, azonban a bekövetkezett események viszonylag alacsony száma miatt az összefüggés nem zárható ki teljesen.
Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek
A CHAMPIX (1 mg naponta kétszer) dohányzásról való leszokásban mutatott hatásosságát és biztonságosságát enyhe vagy közepesen súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták. Ebben az 52 hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12 héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40 hetes kezelésmentes követési időszak követett. A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 9. héttől a 12. hét végéig tartó, 4 hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) volt, egy jelentős másodlagos végpont pedig a 9. héttől az 52. hét végéig tartó folyamatos absztinencia (CA) volt. A vareniklin biztonságossági profilja, beleértve a tüdőgyógyászati biztonságosságot is, hasonló volt az átlagpopulációban végzett egyéb vizsgálatokban jelentetthez. A 4W CQR- (a 9. héttől a 12. hét végéig) és a CA-ráta (a 9. héttől az 52. hét végéig) eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
| 4W CQR | CA 9-52. hét | |
| CHAMPIX (n = 248) | 42,3% | 18,5% |
| placebo (n = 251) | 8,8% | 5,6% |
| Esélyhányados (CHAMPIX vs. placebo) | 8,40p < 0,0001 | 4,04p < 0,0001 |
Olyan betegekkel végzett vizsgálat, akiknek a kórelőzményében major depressziós epizód szerepel:
A vareniklin hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 525,
olyan betegnél igazolták, akiknél az elmúlt két év kórelőzményében major depresszió szerepelt, vagy aktuálisan stabil kezelés alatt állnak. A leszokási arány ebben a populációban az átlagpopulációban jelentetthez hasonló volt. A folyamatos absztinenciarátája a 9-12. hét között a vareniklinnel kezelt csoportban 35,9% volt a placebocsoport 15,6%-ával szemben (esélyhányados = 3,35 (95% CI
2,16-5,21)) és a 9-52. hét között 20,3% a 10,4%-kal szemben (esélyhányados = 2,36 (95% CI
1,40-3,98)). A leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a vareniklint szedő betegek esetében a következők voltak: hányinger (27,0% vs. 10,4% a placebocsoportban), fejfájás (16,8% vs. 11,2%), különös álmok
(11,3% vs. 8,2%), álmatlanság (10,9% vs 4,8%) és ingerlékenység (10,9% vs. 8,2%). A vizsgálat során a pszichiátriai skálák nem mutattak különbséget a vareniklin- és a placebocsoport között, és összességében nem jelezték a depresszió vagy más pszichiátriai tünetek romlását egyik kezelési csoportban sem.
Stabil állapotú, schizofreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat: A vareniklin biztonságosságát és tolerabilitását egy, 128 dohányzó, stabil állapotú, schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő, antipszichotikus kezelésben részesülő beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vareniklinre (naponta kétszer 1 mg) vagy placebóra, 12 hétre, amit egy 12 hetes kezelésmentes követési időszak követett.
A leggyakoribb mellékhatások a vareniklint szedő betegeknél az émelygés (23,8% vs. 14,0% a placebo esetében), fejfájás (10,7% vs. 18,6% a placebo esetében) és hányás (10,7% vs. 9,3% a placebo esetében) voltak. A jelentett neuropszichiátriai nemkívánatos események közül az álmatlanság volt az egyetlen, ≥ 5% gyakorisággal jelentett mellékhatás mindkét kezelési csoportban, ami magasabb arányban jelentkezett a vareniklin-, mint a placebocsoportban (9,5% vs. 4,7%).
Összességében a pszichiátriai skálákkal mérve egyik kezelési csoportban sem súlyosbodott a schizophrenia, és összességében nem volt változás az extrapiramidalis tünetekben. A vareniklin- csoportban nagyobb arányban jelentettek a betegek öngyilkossági gondolatokat és magatartást a bevonás előtt (az egész élettartamra terjedő kórelőzmény) és az aktív kezelési időszak befejezése után (a kezelés befejezését követő 33-85. nap), mint a placebocsoportban. Az aktív kezelési időszak alatt az öngyilkossággal kapcsolatos események incidenciája hasonló volt a vareniklin- (11%) és a placebocsoportban (9,3%). Azon vareniklinnel kezelt betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossággal kapcsolatos események fordultak elő, változatlan volt az aktív kezelési szakaszban a kezelést követő fázishoz képest. A placebocsoportban ez a százalékos arány alacsonyabb volt a kezelést követő fázisban. Noha nem fordult elő befejezett öngyilkosság, egy olyan vareniklinnel kezelt beteg megkísérelte az öngyilkosságot, akinek az egész addigi élete alatt a kórelőzményében több hasonló öngyilkossági kísérlet szerepelt. Az ebből az egyetlen dohányzásról való leszokás vizsgálatból származó korlátozott számú adat nem elegendő schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekre vonatkozó definitív biztonságossági következtetések levonására.
Neuropszichiátriai biztonságossági vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben:
A vareniklint egy randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyben egyrészt olyan betegek vettek részt , akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség (pszichiátriai kohorsz, n = 4074) másrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt pszichiátriai betegség (nem pszichiátriai kohorsz, n = 3984). A 18-75 év közötti, naponta 10 vagy több szál cigarettát elszívó vizsgálati alanyokat 1:1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 1 mg vareniklin, naponta kétszer 150 mg, késleltetett hatóanyagleadású bupropion, 21 mg/nap adagolásban adott, és fokozatosan csökkentett adagú nikotinpótló terápiás (NRT) tapasz, vagy placebo kezelési karra. A kezelési periódus 12 hétig tartott, melyet követően további 12 hétig követték őket.
Az elsődleges biztonságossági végpont összetett végpont volt, a következő neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos eseményekből tevődött össze: súlyos szorongásos epizód, depresszió, abnormális érzetek, illetve ellenségesség súlyos mértékű előfordulásai és/vagy nyugtalanság, agresszió, téveszmék, hallucinációk, gyilkossági gondolatok, mánia, pánik, paranoia, pszichózis, öngyilkossági gondolatok, suicid magatartás vagy befejezett öngyilkosság.
Az alábbi táblázat mutatja be a nem pszichiátriai kohorsznál az összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény – mint elsődleges biztonságossági végpont – előfordulási gyakoriságát kezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95%-os CI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású, összetett neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos esemény végpont részhalmazát mutatja:
| Nem pszichiátriai kohorsz n = 3984 | ||||
| Vareniklin | Bupropion | NRT | Placebo | |
| Kezelt betegek száma | 990 | 989 | 1006 | 999 |
| Összetett NPS nemkívánatos esemény elsődleges végpont,n (%) | 13 (1,3) | 22 (2,2) | 25 (2,5) | 24 (2,4) |
| Kockázati különbség a placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) | -1,28(-2,40, -0,15) | -0,08(-1,37, 1,21) | -0,21(-1,54,1,12) | |
| Súlyos intenzitású összetett NPS nemkívánatos eseményelsődleges végpont, n (%) | 1 (0,1) | 4 (0,4) | 3 (0,3) | 5 (0,5) |
NPS = neuropszichiátriai; NRT = nikotinpótló terápiás tapasz
Az összetett végpontban szereplő események előfordulási gyakorisága alacsony volt az összes aktív kezelési csoportban, és a placebóhoz viszonyítva hasonló vagy kisebb volt. A placebóval összehasonlítva a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása mellett a nem pszichiátriai kohorszban nem emelkedett szignifikánsan a neuropszichiátriai nemkívánatos események, mint összetett elsődleges végpont kockázata (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya nulla alatt volt, illetve azt is magában foglalta).
Az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) alapján hasonló volt a vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
| Nem pszichiátriai kohorsz n = 3984 | ||||
| Vareniklinn = 990 n (%) | Bupropionn = 989 n (%) | NRTn = 1006 n (%) | Placebon = 999 n (%) | |
| Kezelés során | ||||
| Értékeltek száma | 988 | 983 | 996 | 995 |
| Öngyilkos magatartás és/vagyöngyilkossági gondolatok | 7 (0,7) | 4 (0,4) | 3 (0,3) | 7 (0,7) |
| Öngyilkos magatartás | 0 | 0 | 1 (0,1) | 1 (0,1) |
| Öngyilkossági gondolatok | 7 (0,7) | 4 (0,4) | 3 (0,3) | 6 (0,6) |
| Követés során | ||||
| Értékeltek száma | 807 | 816 | 800 | 805 |
| Öngyilkos magatartás és/vagy öngyilkosságigondolatok | 3 (0,4) | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 4 (0,5) |
| Öngyilkos | 0 | 1 (0,1) | 0 | 0 |
| Nem pszichiátriai kohorsz n = 3984 | ||||
| Vareniklinn = 990 n (%) | Bupropionn = 989 n (%) | NRTn = 1006 n (%) | Placebon = 999 n (%) | |
| magatartás | ||||
| Öngyilkossági gondolatok | 3 (0,4) | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 4 (0,5) |
NRT = nikotinpótló terápiás tapasz
Egy véghezvitt öngyilkosság fordult elő, amely kezelés közben történt egy placebóval kezelt betegnél a nem pszichiátriai csoportban.
Az alábbi táblázat mutatja be az összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény – mint elsődleges biztonságossági végpont – előfordulási gyakoriságát a pszichiátriai kohorsznál kezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95% CI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású összetett nemkívánatos neuropszichiátriai (NPS) esemény végpont részhalmazát mutatja:
| Pszichiátriai kohorsz n = 4074 | ||||
| Vareniklin | Bupropion | NRT | Placebo | |
| Kezelt betegek száma | 1026 | 1017 | 1016 | 1015 |
| Összetett NPS nemkívánatos eseményelsődleges végpont, n (%) | 67 (6,5) | 68 (6,7) | 53 (5,2) | 50 (4,9) |
| Kockázati különbség a placebóhoz viszonyítva (95% CI) | 1,59(-0,42, 3,59) | 1,78(-0,24, 3,81) | 0,37(-1,53, 2,26) | |
| Az összetett NPS nemkívánatos esemény elsődleges végpont, n (%):Szorongása Depresszióa Abnormális érzeta Ellenségességa Nyugtalanságb Agressziób Téveszmékb Hallucinációkb Gyilkos gondolatokb MániabPánikb Paranoiab PszichózisbÖngyilkos magatartásb Öngyilkossági gondolatokbVéghezvitt öngyilkosságb | 5 (0,5)6 (0,6)0025 (2,4)14 (1,4)1 (0,1)5 (0,5)07 (0,7)7 (0,7)1 (0,1)4 (0,4)1 (0,1)5 (0,5)0 | 4 (0,4)4 (0,4)1 (0,1)029 (2,9)9 (0,9)1 (0,1)4 (0,4)09 (0,9)16 (1,6)02 (0,2)1 (0,1)2 (0,2)0 | 6 (0,6)7 (0,7)0021 (2,1)7 (0,7)1 (0,1)2 (0,2)03 (0,3)13 (1,3)03 (0,3)03 (0,3)0 | 2 (0,2)6 (0,6)0022 (2,2)8 (0,8)02 (0,2)06 (0,6)7 (0,7)2 (0,2)1 (0,1)1 (0,1)2 (0,2)0 |
| A súlyos intenzitású összetett NPS | 14 (1,4) | 14 (1,4) | 14 (1,4) | 13 (1,3) |
| Pszichiátriai kohorsz n = 4074 | ||||
| Vareniklin | Bupropion | NRT | Placebo | |
| nemkívánatos eseményelsődleges végpont, n (%) | ||||
NPS: neuropszichiátriai; afokozat = súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; bfokozat = közepesen súlyos és súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; NRT = nikotinpótló terápiás tapasz
Több eseményről számoltak be a pszichiátriai kohorszba sorolt betegeknél a kezelési csoportok mindegyikében, mint a nem pszichiátriai kohorszban, az összetett végpontba tartozó események előfordulási gyakorisága magasabb volt minden egyes aktív kezelést kapott csoportban, mint a placebo esetén. Mindemellett a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása a pszichiátriai kohorszban sem járt az összetett elsődleges végpontban szereplő neuropszichiátriai nemkívánatos események szignifikánsan emelkedett kockázatával a placebóval összehasonlítva (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya magában foglalta a nullát).
A pszichiátriai kohorszban az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) alapján, hasonló volt a vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
| Pszichiátriai kohorsz n = 4074 | ||||
| Vareniklinn = 1026 n (%) | Bupropionn = 1017 n (%) | NRTn = 1016 n (%) | Placebon = 1015 n (%) | |
| Kezelés során | ||||
| Értékeltek száma | 1017 | 1012 | 1006 | 1006 |
| Öngyilkos magatartás és/vagy öngyilkosságigondolatok | 27 (2,7) | 15 (1,5) | 20 (2,0) | 25 (2,5) |
| Öngyilkos magatartás | 0 | 1 (0,1) | 0 | 2 (0,2) |
| Öngyilkossági gondolatok | 27 (2,7) | 15 (1,5) | 20 (2,0) | 25 (2,5) |
| Utánkövetés során | ||||
| Értékeltek száma | 833 | 836 | 824 | 791 |
| Öngyilkos magatartás és/vagy öngyilkosságigondolatok | 14 (1,7) | 4 (0,5) | 9 (1,1) | 11 (1,4) |
| Öngyilkos magatartás | 1 (0,1) | 0 | 1 (0,1) | 1 (0,1) |
| Öngyilkossági gondolatok | 14 (1,7) | 4 (0,5) | 9 (1,1) | 11 (1,4) |
NRT = nikotinpótló terápiás tapasz
A pszichiátriai csoportban nem fordult elő véghezvitt öngyilkosság.
A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a vareniklinnel kezelt betegeknél ebben a vizsgálatban hasonlítottak a forgalomba hozatalt megelőzően lefolytatott vizsgálatokban megfigyeltekhez.
Mindkét kohorszban a vareniklin-kezelés szuperioritása statisztikailag is igazolódott a CO-szint mérésével igazolt absztinencia tekintetében a vizsgálat 9-12. hetében és a 9-24. hetében a bupropionnal, nikotintapasszal és placebóval kezelt vizsgálati alanyokkal összehasonlítva (lásd az alábbi táblázatot).
A legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
| Nem pszichiátriai kohorsz | Pszichiátriai kohorsz | |
| CA 9-12 n/N (%) | ||
| Vareniklin | 382/1005 (38,0%) | 301/1032 (29,2%) |
| Bupropion | 261/1001 (26,1%) | 199/1033 (19,3%) |
| NRT | 267/1013 (26,4%) | 209/1025 (20,4%) |
| Placebo | 138/1009 (13,7%) | 117/1026 (11,4%) |
| A kezelések összehasonlítása: esélyhányados (95% CI), p-érték | ||
| Vareniklin a placebóhoz | 4,00 (3,20, 5,00), | 3,24 (2,56, 4,11), |
| viszonyítva | P<0,0001 | P<0,0001 |
| Bupropion a placebóhoz | 2,26 (1,80, 2,85) , P<0,0001 | 1,87 (1,46, 2,39) , |
| viszonyítva | P<0,0001 | |
| NRT a placebóhoz | 2,30 (1,83, 2,90) , | 2,00 (1.56, 2,55) , |
| viszonyítva | P<0,0001 | P<0,0001 |
| Vareniklin a bupropionhoz | 1,77 (1,46, 2,14) , | 1,74 (1,41, 2,14) , |
| viszonyítva | P<0,0001 | P<0,0001 |
| Vareniklin a NRT-hoz | 1,74 (1,43, 2,10) , | 1,62 (1,32, 1,99) , |
| viszonyítva | P<0,0001 | P<0,0001 |
| CA 9-24 n/N (%) | ||
| Vareniklin | 256/1005 (25,5%) | 189/1032 (18,3%) |
| Bupropion | 188/1001 (18,8%) | 142/1033 (13,7%) |
| NRT | 187/1013 (18,5%) | 133/1025 (13,0%) |
| Placebo | 106/1009 (10,5%) | 85/1026 (8,3%) |
| A kezelések összehasonlítása: esélyhányados (95% CI), p-érték | ||
| Vareniklin a placebóhoz | 2,99 (2,33, 3,83), | 2,50 (1,90, 3,29), |
| viszonyítva | P<0,0001 | P<0,0001 |
| Bupropion a placebóhoz | 2,00 (1,54, 2,59), | 1,77 (1,33, 2,36), |
| viszonyítva | P<0,0001 | P<0,0001 |
| NRT a placebóhoz | 1,96 (1,51, 2,54), | 1,65 (1,24, 2,20), |
| viszonyítva | P<0,0001 | P=0,0007 |
| Vareniklin a bupropionhoz | 1,49 (1,20, 1,85) | 1,41 (1,11, 1,79), |
| viszonyítva | P=0,0003 | P=0,0047 |
| Vareniklin a NRT-hoz | 1,52 (1,23, 1,89), | 1,51 (1,19, 1,93), |
| viszonyítva | P=0,0001 | P=0,0008 |
CA = a folyamatos absztinenciaráta (continuous abstinence rate); CI = konfidencia intervallum; NRT = nikotinpótló terápiás tapasz
Neuropszichiátriai biztonságossági metaanalízisek és megfigyeléses vizsgálatok:
Klinikai vizsgálatokból származó adatok elemzése nem igazolta, hogy a vareniklin a placebóhoz képest növelné a súlyos neuropszichiátriai események kockázatát. Független megfigyeléses vizsgálatok sem támasztották alá továbbá, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében magasabb lenne a súlyos neuropszichiátriai események kockázata, mint a nikotinpótló terápiában részesülő (NPT) vagy a bupropionnal kezelt betegek esetében.
A kezelés abbahagyása:
A mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a vareniklint szedők körében 11,4%, míg a placebót szedők esetében 9,7% volt. Ebben a csoportban a vareniklinnel kezelt betegek körében a leggyakoribb mellékhatásokra a következő abbahagyási arányok voltak jellemzőek: émelygés (2,7% vs. 0,6% a placebocsoportban), fejfájás (0,6% vs. 1,0% a placebocsoportban), álmatlanság
(1,3% vs. 1,2% a placebocsoportban) és különös álmok (0,2% vs. 0,2% a placebocsoportban).
Klinikai vizsgálatok elemzése:
5 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 1907 betegen végzett (1130 vareniklin, 777 placebo), vizsgálat metaanalízisét végeték el azzal a céllal, hogy felmérjék az öngyilkossági gondolatokat és magatartást a Columbia – öngyilkosság súlyossági értékelő skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) szerint. Ez a metaanalízis tartalmazott egy olyan vizsgálatot (n = 127), amelyben a betegek kórtörténetében schizofrenia vagy schizoaffektív zavar szerepelt, továbbá tartalmazott egy olyan vizsgálatot is (n = 525), amelyben a betegek kórtörténetében depresszió szerepelt. Az eredmények azt mutatták, hogy nem volt növekedés az öngyilkos gondolatok és/vagy magatartás incidenciájában a vareniklinnel kezelt betegek esetében a placebóval kezelt betegekhez képest, amint az alábbi táblázat mutatja. Az öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról beszámoló 55 beteg közül 48 beteg (24 vareniklin, 24 placebo) ebben az előbb külön megnevezett két vizsgálatban vett részt. A másik három vizsgálatban csupán kevés beteg számolt be ilyen eseményről (4 vareniklin, 3 placebo).
Öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról (C-SSRS szerint) beszámoló betegek száma és kockázati hányadosa, 5 klinikai vizsgálat metaanalízise alapján (vareniklin vs. placebo):
| Vareniklin(n = 1130) | Placebo(n = 777) | |
| Öngyilkossági gondolatokról és/vagy magatartásról beszámoló betegek száma* [n (%)]** | 28 (2,5) | 27 (3,5) |
| Expozíciós betegév | 325 | 217 |
| Kockázati hányados # (RR; 95% CI) | 0,79 (0,46, 1,36) | |
* Közülük mindkét kezelési karban egy-egy beteg számolt be öngyilkos magatartásról
** A kezelés után legfeljebb 30 napon belül eseményt átélő betegek száma; a %-értékek nincsenek vizsgálat szerint súlyozva
# Az incidenciaráta kockázati hányadosa 100 betegévenként
18 kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el a vareniklin neuropszichiátriai biztonságosságának értékelésére. Ezek között a vizsgálatok között volt a C-SSRS-t alkalmazó fent leírt 5 vizsgálat is; a teljes betegszám 8521 volt (5072 vareniklin, 3449 placebo), a betegek közül néhánynál pszichiátriai állapotok álltak fenn. Az eredmények a kombinált neuropszichiátriai mellékhatások tekintetében (leszámítva az alvászavarokat) hasonló incidenciát mutattak a vareniklinnel, mint a placebóval kezelt betegek esetében, a kockázati hányados értéke
1,01 volt (95% CI: 0,89–1,15). Ezen 18 vizsgálat összesített adatai a pszichiátriai események önálló kategóriáit tekintve hasonló incidenciarátát mutattak a vareniklinnel és a placebóval kezelt betegek esetében. Az alábbi táblázat bemutatja azokat a leggyakrabban (≥ 1%) jelentett mellékhatás- kategóriákat, amelyek a pszichiátriai biztonságossággal kapcsolatosak, leszámítva az alvászavarokat és alvási rendellenességeket.
A betegek legalább 1%-ánál jelentkező pszichiátriai mellékhatások, 18 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján:
| Vareniklin(n = 5072) | Placebo(n = 3449) | |
| Szorongásos zavarok és tünetek | 253 (5,0) | 206 (6,0) |
| Depressziós hangulati zavarok és rendellenességek | 179 (3,5) | 108 (3,1) |
| Hangulatzavarok és rendellenességek m.n.o.* | 116 (2,3) | 53 (1,5) |
* m.n.o. = máshova nem osztályozott
A számok (százalékok) azt jelzik, hogy hány beteg számolt be az eseményről
Megfigyeléses vizsgálatok
Négy megfigyeléses vizsgálatban, amelyek mindegyike 10 000–30 000 vareniklint szedő beteget tartalmazott a korrigált elemzésben, hasonlították össze a súlyos neuropszichiátria események – beleértve a neuropszichiátriai hospitalizációkat, a halálos és nem halálos kimenetelű önsértést is – kockázatát a vareniklint szedő betegek és a nikotinpótló terápiában vagy bupropion-kezelésben részesülő betegek esetében. Mindegyik vizsgálat retrospektív kohorsz vizsgálat volt, és a betegek egy részének kórtörténetében pszichiátriai esemény is szerepelt. Minden vizsgálatban statisztikai módszereket alkalmaztak a zavaró tényezők korrigálására, beleértve a vareniklin felírását egészségesebb betegek számára, de az eredményekben maradhattak zavaró tényezők.
A vizsgálatok közül két vizsgálat nem talált különbséget a neuropszichiátriai hospitalizációk kockázatában a vareniklint szedő betegek és a nikotintapaszt használó betegek között (relatív hazárd: 1,14; 95% CI: 0,56–2,34 az első vizsgálatban, és 0,76; 95% CI: 0,40–1,46 a második vizsgálatban). Ebben a két vizsgálatban a különbségek kimutatásának statisztikai ereje korlátozott volt. A harmadik vizsgálat nem mutatott ki különbséget a sürgősségi osztályon történő megjelenés, illetve fekvőbeteg- ellátás során diagnosztizált pszichiátriai mellékhatások kockázatában a vareniklint szedő betegek és a bupropionnal kezelt betegek között (relatív hazárd: 0,85; 95% CI: 0,55–1,30). A forgalomba hozatalt követő beszámolók szerint a bupropion alkalmazása neuropszichiátriai mellékhatásokkal járhat.
A negyedik vizsgálat nem mutatott ki bizonyítékot arra, hogy a halálos és nem halálos kimenetelű önsértés kockázata magasabb lenne a vareniklint szedő betegek körében, mint a nikotinpótló terápiában részesülő betegek körében (relatív hazárd: 0,88; 95% CI: 0,52–1,49). Az észlelt öngyilkosság előfordulása ritka volt a bármely gyógyszeres kezelés megkezdését követő három hónapban (két eset a vareniklint szedő 31 260 beteg között és hat eset a nikotinpótló terápiában részesülő 81 545 beteg között).
Terhességi kohorszvizsgálat
Egy populációszintű kohorszvizsgálatban összehasonlították az in utero CHAMPIX-expozíciónak kitett csecsemőket (n = 335) a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel
(n = 78 412), továbbá a nem dohányzó anyától született csecsemőkkel (n = 806 438). Ebben a vizsgálatban az in utero CHAMPIX-expozíciónak kitett csecsemőknél a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel összehasonlítva kisebb arányban fordultak elő veleszületett rendellenességek (3,6% vs. 4,3%), halvaszületés (0,3% vs. 0,5%), koraszülés (7,5% vs. 7,9%), a gesztációs korhoz viszonyított kis születési súly (12,5% vs. 17,1%) és korai burokrepedés (3,6% vs. 5,4%).
Gyermekek és serdülők
A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták 312, 12–19 éves beteg részvételével, akik a toborzás előtti 30 nap során naponta átlagosan legalább 5 cigarettát szívtak el, és a Fagerström-féle nikotinfüggőségi teszten legalább 4-es pontszámot értek el. A betegeket életkor (12–16 évesek és 17–19 évesek), illetve testtömeg (≤ 55 kg és > 55 kg) szerint rétegezték. Két hetes titrálás után a vareniklinre randomizált,
> 55 kg testtömegű betegek naponta kétszer 1 mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta kétszer
0,5 mg-ot (kis dózisú csoport), míg a ≤ 55 kg testtömegű betegek naponta kétszer 0,5 mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta egyszer 0,5 mg-ot (kis dózisú csoport) kaptak. A betegek 12 hétig kaptak kezelést, amelyet 40 heti kezelés nélküli időszak követett, illetve a vizsgálat során végig az életkoruknak megfelelő tanácsadásban részesültek.
Az alábbi táblázatban a fenti gyermekgyógyászati vizsgálatból származó, a kotinin vizeletteszttel igazolt folyamatos absztinenciaráta (continuous abstinence rate, CAR) összehasonlítása látható a 9-
12. héttől a teljes vizsgálati populációra és a 12–17 éves populációra vonatkozóan.
| CAR 9-12 (%) | Teljes n/N (%) | 12–17 évesek n/N (%) |
| Nagy dózisú vareniklin | 22/109 (20,2%) | 15/80 (18,8%) |
| Kis dózisú vareniklin | 28/103 (27,2%) | 25/78 (32,1%) |
| Placebo | 18/100 (18,0%) | 13/76 (17,1%) |
Kezelések összehasonlítása A CAR 9-12 esélyhányadosa (95%-os CI) [p-érték]
| Nagy dózisú vareniklin vs. placebo | 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] | 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] |
| Kis dózisú vareniklin vs. placebo | 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] | 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]* |
* Ez a p-érték nem minősül statisztikailag szignifikánsnak. Az előre megállapított statisztikai próbákat leállították, miután a teljes vizsgálatban a nagy dózisú vareniklin a placebokezelés ellenében nem ért el statisztikai szignifikanciát.
CI = konfidenciaintervallum; N = randomizált résztvevők száma; n = azon betegek száma, akik a 9-12. héttől kezdve (a szélsőértékeket is beleértve) egyik viziten sem számoltak be dohányzásról vagy egyéb nikotintartalmú készítmény alkalmazásáról az utolsó vizsgálati vizit/utolsó kapcsolatfelvétel óta (a nikotinalkalmazási kérdőíven), és akik ezen vizitek bármelyikén kotinin vizeletteszt alapján igazoltan leszoktak a dohányzásról.
Felszívódás
A vareniklin maximális plazma-koncentrációja rendszerint a szájon át történő bevételt követő 3-4 órán belül alakul ki. Egészséges önkénteseknek adott ismételt orális dózisok esetén a dinamikus egyensúlyi állapot 4 napon belül alakult ki. Szájon át történő alkalmazás esetén a felszívódás gyakorlatilag teljes, és a szisztémás hasznosulás magas. A vareniklin orális biohasznosulását nem befolyásolja a táplálkozás vagy a napszak.
Eloszlás
A vareniklin megoszlik a szövetekben, köztük az agyban. A látszólagos megoszlási térfogat átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 415 liter (% CV = 50) volt. A vareniklin plazmafehérje- kötődése alacsony (≤ 20%), és független mind az életkortól, mind a vesefunkciótól. Rágcsálókban a vareniklin átjut a placentán, és kiválasztódik az anyatejbe.
Biotranszformáció
A vareniklin minimális mértékben metabolizálódik; 92%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel, és kevesebb mint 10%-a választódik ki metabolitok formájában. A vizeletben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és a hidroxivareniklin. A vérkeringésben a vareniklin képviseli a hatóanyagból származó anyag 91%-át. A vérkeringésben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és az N-glükozil- vareniklin.
In vitro tanulmányok igazolták, hogy a vareniklin nem gátolja a P450 enzimeket (IC50 > 6400 ng/ml). A gátlóképesség vizsgálata során tesztelt P450 enzimek közé az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1 és a 3A4/5 tartozott. Ezen felül humán hepatocytákban in vitro kimutatták, hogy a vareniklin nem indukálja a citokróm P450 1A2 és 3A4 aktivitását. Ezáltal nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatná azon vegyületek farmakokinetikáját, amelyeket elsődlegesen a citokróm P450 enzimek metabolizálnak.
Elimináció
A vareniklin eliminációs felezési ideje körülbelül 24 óra. A vareniklin vesén át történő eliminációja elsődlegesen glomeruláris filtráció révén zajlik, amely mellett aktív tubuláris szekréció is zajlik az OCT2 organikus kation-transzporter révén (lásd 4.5 pont).
Linearitás/nem-linearitás
A vareniklin farmakokinetikája egyszeri (0,1 – 3 mg) vagy ismételt 1 - 3 mg/nap dózisok esetén lineáris.
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban
A vareniklin farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, a rassz, a nem, a dohányzási státusz vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek vonatkozásában, amint azt speciális farmakokinetikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzések igazolták.
Májkárosodás
Lényeges hepatikus metabolizmus hiányában a vareniklin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A vareniklin farmakokinetikája változatlan maradt enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance
> 50 ml/perc és ≤ 80 ml/perc) esetén. Közepesen súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance
≥ 30 ml/perc és ≤ 50 ml/perc) esetén a vareniklin expozíció 1,5-szeresére emelkedett az ép vesefunkciójú személyekéhez képest (becsült kreatinin-clearance > 80 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a vareniklin expozíció 2,1-szeres mértékben emelkedett. Végstádiumú vesebetegek esetében a hemodialízis hatékonyan eltávolította a vareniklint (lásd 4.2 pont).
Idősek
A vareniklin farmakokinetikája ép vesefunkciójú idős (65–75 éves) betegek esetében hasonló a fiatalabb felnőttekéhez (lásd 4.2 pont). Csökkent vesefunkciójú idős betegek esetében lásd a
4.2 pontot.
Gyermekek és serdülők
A vareniklin egyszeri és ismételt adagolás utáni farmakokinetikáját 12–17 éves (egész éveket beleértve) gyermekeknél vizsgálták, és a vizsgált napi 0,5 mg-2 mg-os dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányos volt. Az AUC (0–24) alapján értékelt, dinamikus egyensúlyi állapotú szisztémás expozíció > 55 kg testtömegű serdülőknél összehasonlítható volt a felnőtteknek adott hasonló dózisok esetében tapasztalttal. A naponta kétszer adott 0,5 mg-os dózis esetében a dinamikus egyensúlyi állapotú napi vareniklin-expozíció magasabb volt (körülbelül 40%-kal) ≤ 55 kg testtömegű serdülőknél, mint amit a felnőtt populációban tapasztaltak. A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekgyógyászati betegeknél, ugyanis a hatásosságát nem igazolták ennél a populációnál (lásd
4.2 és 5.1 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - CHAMPIX 0,5 MG
Tablettamag mikrokristályos cellulóz
vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát kroszkarmellóz-nátrium
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
Filmbevonat:
hipromellóz
titán-dioxid (E171) makrogol 400 triacetin
Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
HDPE tartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Csomagok fenntartó adagoláshoz
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás 28 db 0,5 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás 56 db 0,5 mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
56 db 0,5 mg-os filmtablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztonsági zárral és alumínium fólia/polietilén indukciós zárólappal.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.