CILOZEK 100 MG TABLETTA

A Cilozek a maximális járóképesség, ill. a fájdalommentes járástávolság növelésére szolgál azoknál a claudicatio intermittensben szenvedő betegeknél, akiknél nyugalomban nem jelentkezik fájdalom, illetve nincs igazolt perifériás szöveti necrosis (Fontaine II‑es stádiumú perifériás artériás betegség).

A Cilozek második vonalbeli kezelésként alkalmazható olyan betegeknél, akiknél az életmódváltás (így a dohányzás abbahagyása, ill. a /felügyelt/ testedzési programok), valamint más megfelelő beavatkozások nem javították kielégítő mértékben a claudicatio intermittens tüneteit.

Adagolás

A cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 100mg, amit 30perccel a reggeli, ill. az esti étkezés előtt kell bevenni. Étellel való egyidejű bevétele igazoltan megnövelte a cilosztazol maximális plazmakoncentrációját (Cmax), ami a mellékhatások gyakoribb előfordulásával járhat.

A cilosztazol‑kezelést a claudicatio intermittens ellátásában jártas orvosok kezdhetik el (lásd a 4.4pontot is).

Az alkalmazás módja

Az orvosnak 3hónapos kezelés után felül kell vizsgálnia a beteg állapotát, és meg kell fontolnia a cilosztazol leállítását, ha a tapasztalt hatás nem megfelelő, vagy a tünetek nem javulnak.

A cardiovascularis események kockázatának csökkentése érdekében a cilosztazol‑kezelésben részesülő betegeknek folytatniuk kell életmódjuk megváltoztatását (dohányzásról való leszokás és testmozgás) valamint a gyógyszeres kezeléseket (pl. lipidszint‑csökkentő- és thrombocyta‑aggregációt gátló terápia). A cilosztazol nem helyettesíti ezeket a kezeléseket.

A dózis naponta kétszer 50mg‑ra csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akik erős CYP3A4‑gátlókat, pl. makrolidokat, azol-típusú gombaellenes szereket, proteáz-gátlókat vagy a CYP2C19 enzimet jelentősen gátló gyógyszereket, például omeprazolt szednek (lásd 4.4. és 4.5pont).

Idősek

Idős betegekre vonatkozóan nincsenek különleges adagolási előírások.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Vesekárosodás

Nincs szükség az adagolás módosítására, ha a kreatinin‑clearance >25ml/perc. A cilosztazol ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e ≤25ml/perc.

Májkárosodás

Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagolást. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Mivel a cilosztazolt a májenzimek nagymértékben metabolizálják, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára a cilosztazol ellenjavallt.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Súlyos vesekárosodás: kreatinin‑clearance ≤25ml/perc

• Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás

• Pangásos szívelégtelenség

• Terhesség

• A beteg ismert vérzési hajlama [pl. aktív pepticus fekély, nemrégiben (hat hónapon belül) lezajlott vérzéses stroke, proliferatív diabeteses retinopathia, nem megfelelően kontrollált hypertonia]

• Kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy multifocalis kamrai ectopiák a beteg anamnézisében, függetlenül attól, hogy ezeket megfelelően kezelik‑e vagy sem; a QTc szakasz megnyúlása

• Súlyos tachyarrhythmia a beteg anamnézisében

• Egyidejűleg kettő vagy több thrombocytaaggregáció‑gátlóval vagy véralvadásgátlóval (pl. acetilszalicilsav, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatrán, rivaroxabán vagy apixabán) történő kezelés

• Instabil angina pectoris az elmúlt 6hónapban, myocardialis infarctus az anamnézisben, illetve 6hónapon belül elvégzett szívkoszorúér műtét.

A cilosztazol‑kezelés megfelelőségét az egyéb kezelési lehetőségekkel, pl. a revascularizatióval együtt kell alaposan mérlegelni.

Hatásmechanizmusából adódóan a cilosztazol tachycardiát, palpitatiót, tachyarrhythmiát és/vagy hypotoniát válthat ki. A cilosztazollal összefüggő pulzusszám‑növekedés körülbelül 5‑7ütés percenként, ami a kockázatnak kitett betegeknél angina pectorist válthat ki.

Azokat a betegeket, akiknél a megnövekedett szívfrekvencia miatt fokozott a súlyos cardialis mellékhatások kockázata (pl. stabil coronaria-betegségben szenvedők) szorosan monitorozni kell a cilosztazol‑kezelés alatt. A cilosztazol alkalmazása ellenjavallt instabil angina pectorisban, továbbá azoknál a betegeknél, akik az elmúlt 6hónapban myocardialis infarctuson/coronaria műtéten estek át, vagy anamnézisükben súlyos tachyarrhythmia szerepel (lásd 4.3pont).

Kellő körültekintés szükséges, ha a cilosztazolt olyan betegeknek rendelik, akiknél pitvari vagy kamrai ectopia, valamint pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés fordul elő.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a terápia ideje alatt jelezzenek minden vérzéses epizódot, vagy könnyen kialakuló véraláfutást. Retinavérzés esetén a cilosztazol alkalmazását le kell állítani. A vérzés kockázatával kapcsolatos további információkat lásd a 4.3 és a 4.5pontban.

A cilosztazol thrombocytaaggregációt gátló hatása miatt műtét (így kisebb invazív beavatkozások pl. foghúzás) esetén is fokozódhat a vérzés kockázata. Ha a beteget elektív sebészeti beavatkozásra jegyzik elő és ehhez nem szükséges thrombocytaaggregáció‑gátlás, akkor a cilosztazol alkalmazását 5nappal a műtét előtt le kell állítani.

Ritka, illetve nagyon ritka esetekben beszámoltak hematológiai rendellenességekről, így thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis, pancytopenia és aplasticus anaemia előfordulásáról (lásd 4.8pont). A betegek többségénél az állapot normalizálódott a cilosztazol leállítása után. Egyes esetekben azonban a pancytopenia és az aplasticus anaemia fatális kimenetelű volt.

A vérzéses epizódok és a könnyen kialakuló véraláfutások jelentése mellett a betegeket arra is figyelmeztetni kell, hogy azonnal számoljanak be minden olyan jelről (pl. láz és torokfájás), ami a vér dyscrasia korai kialakulására utalhat. Fertőzés gyanúja vagy vér dyscrasia egyéb klinikai jele esetén teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A cilosztazol alkalmazását azonnal le kell állítani, ha a hematológiai rendellenességeket klinikai vagy laboratóriumi eredmények igazolják.

A cilosztazol plazmaszintjének megemelkedését mutatták ki azoknál a betegeknél, akik erős CYP3A4‑ vagy CYP2C19‑inhibitorokat kapnak. Ilyen esetekben a naponta kétszer 50mg cilosztazol dózis javasolt (lásd 4.5pont).

Óvatosság szükséges cilosztazol és bármilyen egyéb, potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású szer egyidejű alkalmazásakor, mert ilyenkor fennáll a reflex tachycardiával együtt jelentkező, additív vérnyomáscsökkentő hatás lehetősége. Lásd még 4.8pont.

Körültekintően kell eljárni a cilosztazol és egyéb thrombocytaaggregáció‑gátlók egyidejű alkalmazásakor. Lásd 4.3 és 4.5pont.

Thrombocytaaggregáció‑gátlók

A cilosztazol egy thrombocytaaggregáció‑gátló hatással rendelkező PDE‑III‑inhibitor. Egy egészséges alanyokon végzett klinikai vizsgálatban az 5napon át, naponta kétszer adott 150mg cilosztazol nem nyújtotta meg a vérzési időt.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav és cilosztazol rövid távú (≤4nap) egyidejű alkalmazása az ADP által kiváltott ex vivo thrombocytaaggregáció‑gátlás 23‑25%‑os növekedését okozta az önmagában alkalmazott ASA‑hoz képest.

A cilosztazolt és acetilszalicilsavat szedő betegeknél nem volt megfigyelhető a vérzéses mellékhatások gyakoriságának növekedésére utaló tendencia, a placebót és ekvivalens dózisú acetilszalicilsavat szedő betegekhez képest.

Klopidogrel és egyéb thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek

Cilosztazol és klopidogrel egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a thrombocytaszámot, a protrombinidőt (PI), illetve az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTI). A vizsgálatban résztvevő valamennyi egészséges alany vérzési ideje megnőtt az önmagában alkalmazott klopidogrel hatására, és az egyidejűleg alkalmazott cilosztazol nem gyakorolt jelentős additív hatást a vérzési időre. Óvatosság szükséges, ha a cilosztazolt egyéb thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. Megfontolandó a vérzési idő rendszeres időközönkénti monitorozása. A cilosztazol‑kezelés ellenjavallt azon betegeknél, akik kettő vagy több más thrombocytaaggregáció‑gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3pont).

A CASTLE vizsgálatban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg haemorrhagiát, amikor klopidogrelt, acetilszalicilsavat és cilosztazolt alkalmaztak együtt.

Orális antikoagulánsok, pl. warfarin

Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg warfarin metabolizmust gátló, illetve a véralvadási paramétereket (PI, aPTI, vérzési idő) befolyásoló hatást. Mindazonáltal óvatosság javasolt a cilosztazol és bármely véralvadásgátló együttes alkalmazásakor. Megfontolandó a vérzési idő rendszeres időközönkénti monitorozása. A cilosztazol‑kezelés ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik két vagy több más thrombocytaaggregáció‑gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3pont).

Citokróm P‑450 (CYP) enzimgátlók

A cilosztazolt nagymértékben metabolizálják a CYP enzimek, különösen a CYP3A4 és a CYP2C19, illetve kisebb mértékben a CYP1A2. Úgy tűnik, hogy a cilosztazolnál 4‑7‑szer erősebb thrombocytaaggregáció‑gátló hatású dehidro‑metabolitot elsősorban a CYP3A4 izoenzim állítja elő. A 4'‑transz‑hidroxi-metabolit, amelynek hatásossága ötöde a cilosztazolénak, úgy tűnik, elsősorban a CYP2C19 izoenzim útján keletkezik. Ezért a CYP3A4 izoenzimet gátló gyógyszerek (pl. bizonyos makrolidek, azol-típusú gombaellenes szerek, proteáz-gátlók) és a CYP2C19 izoenzimet gátló gyógyszerek (mint a protonpumpa‑gátlók) fokozzák a teljes farmakológiai aktivitást, és felerősíthetik a cilosztazol mellékhatásait. Így azon betegek számára, akik egyidejűleg erős CYP3A4- vagy CYP2C19‑gátlókat kapnak, naponta kétszer 50mg cilosztazol dózis javasolt (lásd 4.2pont).

Cilosztazol és eritromicin (CYP3A4‑inhibitor) egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 72%‑os növekedését eredményezte, amihez a dehidro-metabolit AUC értékének 6%‑os növekedése, és a 4’‑transz‑hidroxi-metabolit AUC értékének 119%‑os növekedése társult.

Az AUC alapján a cilosztazol összesített farmakológiai hatása 34%‑kal nő, amikor eritromicinnel együtt alkalmazzák. Ezen adatokból következően eritromicin és hasonló hatóanyagok (pl. klaritromicin) jelenlétében a cilosztazol javasolt dózisa naponta kétszer 50mg.

Ketokonazol (CYP3A4‑gátló) és cilosztazol egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 117%‑os növekedését eredményezte, amelyhez a dehidro-metabolit AUC értékének 15%‑os csökkenése és a 4'‑transz‑hidroxi-metabolit AUC értékének 87%‑os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 35%‑kal nő, amikor ketokonazollal együtt alkalmazzák.

Ezen adatok alapján ketokonazol és hasonló hatóanyagok (pl. itrakonazol) jelenlétében a cilosztazol javasolt dózisa naponta kétszer 50mg.

Cilosztazol és diltiazem (gyenge CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 44%‑os emelkedését eredményezte, ami a dehidro-metabolit AUC értékének 4%‑os, illetve a 4'‑transz‑hidroxi-metabolit AUC értékének 43%‑os növekedésével társult.

Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 19%‑kal nő, amikor diltiazemmel együtt alkalmazzák. Ezen adatok alapján nincs szükség dózismódosításra.

Egyszeri 100mg adag cilosztazol és 240ml grépfrútlé (az intestinalis CYP3A4-inhibitora) egyidejű bevétele, illetve fogyasztása nem gyakorolt észlelhető hatást a cilosztazol farmakokinetikájára. Ezen adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges. A cilosztazol nagyobb mennyiségű grépfrútlé elfogyasztása esetén is klinikailag releváns hatással rendelkezik.

Cilosztazol alkalmazása omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) 22%‑kal növelte meg a cilosztazol AUC értékét, amihez a dehidro-metabolit AUC értékének 68%‑os növekedése és a 4'‑transz‑hidroxi‑metabolit AUC értékének 36%‑os csökkenése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 47%‑kal nő, amikor omperazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően omperazol jelenlétében a cilosztazol javasolt dózisa naponta kétszer 50mg.

Citokróm P‑450 enzim szubsztrátok

A cilosztazolról kimutatták, hogy 70%‑kal növeli a lovasztatin (CYP3A4‑érzékeny szubsztrát) és béta‑hidroxisav származékának AUC értékét. Óvatosság javasolt a cilosztazol és a CYP3A4 izoenzim szűk terápiás indexű szubsztrátjainak (pl. ciszaprid, halofantrin, pimozid, ergot‑számazékok) egyidejű alkalmazásakor. Ugyancsak óvatosság ajánlott a CYP3A4 enzimen metabolizálódó sztatinokkal, így például szimvasztatinnal, atorvasztatinnal és lovasztatinnal való egyidejű alkalmazás során.

Citokróm P‑450 enziminduktorok

A CYP3A4- és CYP2C19-induktorok (például karbamazepin, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) cilosztazol farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. A thrombocytaaggregáció‑gátló hatás elméletileg módosulhat, így ezt a cilosztazol és CYP3A4‑, valamint CYP2C19‑induktorok egyidejű alkalmazásakor szoros monitorozás alatt kell tartani.

Klinikai vizsgálatokban a dohányzás (ami a CYP1A2 induktora) 18%‑kal csökkentette a cilosztazol plazmakoncentrációját.

Egyéb lehetséges kölcsönhatások

Cilosztazol és más, potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású szer egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni az additív vérnyomáscsökkentő hatás és az ezzel járó reflex tachycardia lehetősége miatt.

Terhesség

A cilosztazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Cilozek alkalmazása tilos terhesség alatt (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Állatkísérletekben arról számoltak be, hogy a cilosztazol bejut az anyatejbe. Nem ismert, hogy a cilosztazol kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. A kezelt anya által szoptatott újszülöttet érintő potenciális káros hatás miatt a Cilozek alkalmazása nem ajánlott szoptatás alatt.

Termékenység

A cilosztazol a termékenység reverzibilis károsodását okozta nőstény egereknél, de más állatfajoknál nem (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

A cilosztazol szédülést okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor legyenek óvatosak.

Klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (>30%), a hasmenés és a kóros széklet (mindkettő >15%) volt. Ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak és esetenként az adag csökkentésével enyhültek.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban találhatóak.

A gyakoriságok a következők:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt reakciók gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A palpitatio és a perifériás ödéma gyakoriságának emelkedését figyelték meg, amikor a cilosztazolt más, reflex tachycardiát okozó értágítókkal, pl. dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna‑gátlókkal adták együtt.

Az egyetlen olyan mellékhatás, amely a cilosztazollal kezelt betegek ≥3%‑ánál a terápia abbahagyását eredményezte, a fejfájás volt. A terápia leállításának egyéb gyakori okai a palpitatio és a hasmenés (mindkettő 1,1%).

A cilosztazol önmagában is megnövelheti a vérzés kockázatát, ami tovább fokozódhat ugyanilyen potenciállal rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.

Az intraocularis vérzés kockázata nagyobb lehet cukorbetegek esetében.

A hasmenés és a palpitatio gyakoriságának növekedését figyelték meg 70évesnél idősebb betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Embernél az akut túladagolással kapcsolatos információk korlátozottak. A várható jelek és tünetek a súlyos fejfájás, hasmenés, tachycardia és esetleg szívritmuszavarok lehetnek.

A betegeket megfigyelés alatt kell tartani és szupportív kezelésben kell részesíteni. Szükség szerint hánytatással vagy gyomormosással ki kell üríteni a gyomrot.