CLOPIDEP 75 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CLOPIDEP 75 MG
A klopidogrel felnőtteknél az atherothromboticus események prevenciójára javallt:
-
myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35napon belül elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke‑ban (az eseményt követően 7nappal, de legfeljebb 6hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő betegekben.
-
akut coronaria szindrómában szenvedő betegekben:
‑ ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus), beleértve a percutan coronaria beavatkozást követő stent‑beültetésen átesett betegeket, acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva.
‑ ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctusban acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva a thrombolyticus kezelésre alkalmas kezelt betegekben.
Részletesebb ismertetést lásd 5.1pont
Adagolás
Felnőttek és idősek
A klopidogrel egyszeri napi adagja 75mg, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve.
Akut coronaria szindrómában szenvedő betegekben
-
ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus), a klopidogrel‑kezelést egyszeri 300mg telítő adaggal kell kezdeni és 75mg napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75‑325mg acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva).
Tekintettel arra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították megpontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1pont).
-
ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctus: a klopidogrel‑kezelést 300mg telítő adaggal kell kezdeni és 75mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA‑val kombinálva, thrombolyticummal vagy anélkül. 75év feletti betegeknek a klopidogrel‑kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4hétig kell folytatni. A klopidogrel+ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1pont)
Ha kimaradt egy adag:
‑ A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12órán belül: a betegnek azonnal be kell vennie az adagot, és a következő adagot a szokásos időben kell bevennie.
‑ Több mint 12óra elteltével: a betegnek a következő adagot a szokásos időpontban kell bevennie, és nem szabad az adagot megkétszereznie.
Farmakogenetika
A gyenge CYP2C19‑metabolizáló állapot a klopidogrelre adott csökkent terápiás válasszal jár. Az optimális adagolási sémát gyengén metabolizálók esetén még nem határozták meg (lásd 5.2pont).
Gyermekek
A klopidogrel hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg.
Vesekárosodás
A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4pont).
Májkárosodás
A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Táplálékkal vagy anélkül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Súlyos májkárosodás.
-
Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.
Vérzés és haematologiai betegségek és tünetek
A vérzés és a haematologiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8pont). Ugyanúgy, mint egyéb thrombocyta‑aggregáció‑gátló gyógyszerek esetén, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél és ASA, heparin, glikoproteinIIb/IIIa‑blokkoló vagy nem‑szteroid gyulladásgátló (NSAID‑ok) (beleértve a COX‑2‑gátlókat) vagy szelektív szerotonin‑visszavételt gátló (SSRI) kezelésben részesülő betegeknél, a klopidogrelt óvatosan kell alkalmazni. A vérzés ‑ ideértve az okkult vérzést is ‑ bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5pont).
Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocyta‑aggregáció‑gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrel alkalmazását 7nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek minden tervezett sebészeti beavatkozás és minden új gyógyszer szedésének megkezdése előtt tájékoztatniuk kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrel szedéséről. A klopidogrel meghosszabbítja a vérzési időt így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziókban (főleg gastrointestinalis és intraocularis).
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel szedése esetén (önmagában vagy ASA‑val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak.
Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)
Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renalis diszfunkcióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferezist is beleértve.
Szerzett haemophiliaA
Szerzett haemophiliaA eseteiről számoltak be klopidogrel‑kezelést követően.
Igazolt izolált aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) megnyúlás esetében, vérzéssel vagy anélkül, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakembernek kell kezelnie és gondoznia, valamint a klopidogrel‑kezelést abba kell hagyni.
Friss ischaemiás stroke
Adatok hiányában, a klopidogrel nem javasolható az akut ischaemiás stroke‑ot követő első 7napban.
Citokróm P4502C19(CYP2C19)
Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19‑metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt adagban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel‑metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocyta‑funkcióra, Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a beteg CYP2C19‑genotípusának meghatározására.
Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19‑en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2C19‑‑inhibitorok együttes alkalmazása (a CYP2C19‑gátlók listáját lásd 4.5pont, lásd még 5.2pont).
Allergiás kereszt‑reaktivitása tienopiridinek között
A betegeknél figyelembe kell venni a kórelőzményben szereplő tienopiridinek (például klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) okozta allergiás reakciók előfordulását, mivel allergiás kereszt‑reaktivitást jelentettek a tienopiridinek között (lásd 4.8pont). A tienopiridinek enyhétől a súlyosig terjedő allergiás reakciókat (például kiütés, angiooedema) valamint haematologiai keresztreakciókat (például thrombocytopenia és neutropenia) okozhatnak. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy haematologiai reakció alakult ki az egyik tienopiridinre, fokozott a kockázata annak, hogy egy másik tienopiridin esetében is ugyanilyen vagy más reakció lép fel. Azon betegeknél, akiknél korábban túlérzékenység fordult elő bármely tienopiridin esetében, a klopidogrel‑kezelés alatt gondosan figyelni kell a túlérzékenyég jeleit.
Vesekárosodás
A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén, ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4pont). Ezért a klopidogrelt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2pont).
Segédanyagok
A ClopidEP filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, laktóz‑intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Orális antikoagulánsok: klopidogrel és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4pont). Bár a napi 75mg‑os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszú távú warfarin‑kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S‑warfarin farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (INR), de a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.
GlikoproteinIIb/IIIa‑blokkolók: a klopidogrelt óvatosan kell alkalmazni a glikoproteinIIb/IIIa‑blokkoló kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4pont).
Acetilszalicilsav (ASA): az ASA nem változtatja meg az ADP‑indukálta thrombocyta‑aggregáció klopidogrel által közvetített gátlását, azonban a klopidogrel fokozta az ASA kollagén‑indukálta thrombocyta‑aggregációra kifejtett hatását. Mindamellett az 1napig együttesen adott napi kétszer 500mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrel által megnyújtott vérzési időt.
Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges. (lásd 4.4pont).
Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrelt és ASA‑t (lásd 5.1pont).
Heparin: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását.
Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocyta‑aggregáció‑gátló hatását.
Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4pont).
Thrombolyticumok: a klopidogrel, fibrin‑ vagy nem‑fibrinspecifikus thrombolyticus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták.
Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor thrombolyticus szereket és heparint ASA‑val együtt alkalmaztak (lásd 4.8pont).
Nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok): egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrel és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel egyéb NSAID‑okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll‑e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID‑okat, beleértve a COX‑2‑gátlókat is, és a klopidogrelt óvatosan kell együtt adni (lásd 4.4pont).
Szelektív szerotonin‑visszavétel gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors=SSRI‑k): mivel az SSRI‑k hatást gyakorolnak a thrombocyta‑aktivációra és növelik a vérzés kockázatát az SSRI‑k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.
Egyébegyidejűlegadott gyógyszerek:
Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19‑en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt a CYP2C19‑gátló gyógyszerek együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2pont).
A CYP2C19‑gátlók közé tartoznak az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin és a kloramfenikol.
Protonpumpa‑gátlók (PPI):
A klopidogrellel egyidőben vagy 12órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő adag esetén 45%‑kal és fenntartó adag esetén 40%‑kal csökkentette. A csökkenés a thrombocyta‑aggregáció‑gátlás 39%‑os (telítő adag) és 21%‑os (fenntartó adag) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogrellel.
Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiai interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).
A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit‑expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20%‑kal (telítő adag) és 14%‑kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocyta‑ aggregáció‑gátlás sorrendben 15%‑os és 11%‑os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt.
Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H2‑gátlók (kivéve a CYP2C19‑gátló cimetidint) vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocyta‑aggregációt gátló hatását.
Egyéb gyógyszerek:
Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együtt adott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan a fenobarbitál, vagy ösztrogén együttadása.
A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg.
Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét.
Humán máj mikroszómán végzett vizsgálatok adatai szerint klopidogrel karboxilsav metabolitja gátolta a citokróm P450 2C9 aktivitását. Ez növelheti egyes gyógyszerkészítmények, mint pl. a fenitoin, a tolbutamid és a NSAID‑ok plazmaszintjét, mivel ezeket a citokróm P450 2C9 metabolizálja.
A klopidogrél aktív metabolitjainak szignifikánsan alacsonyabb expozícióját és gyengébb trombocitagátlást mutattak ki a ritonavirral vagy kobicisztáttal hatásfokozott antiretrovirális terápiát (ART) alkalmazott HIV-fertőzött betegeknél. Bár ennek klinikai jelentősége bizonytalan, spontán jelentések érkeztek olyan esetekről, amelyek során a hatásfokozott ART-vel kezelt HIV-fertőzött betegeknél az érelzáródás megszüntetése után ismét okklúzió alakult ki, vagy trombotikus esemény következett be a klopidogrél-kezelés telítő szakaszában. A klopidogrél-expozíció és trombocitagátlás átlagos szintje csökkenhet a ritonavir kombinációs alkalmazásával. Ezért kerülni kell a klopidogrél alkalmazását a hatásfokozott ART-terápiák mellett.
A CAPRIE‑vizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel.
A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle egyidejű gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta‑blokkolókat, ACE‑inhibitorokat, kalcium‑antagonistákat, koleszterinszint‑csökkentő gyógyszereket, coronaria vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat, GPIIb/IIIa‑antagonistákat, bizonyítottan klinikailag szignifikáns nemkívánatos interakciók nélkül.
Terhesség
A klopidogrellel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok, ezért elővigyázatosságból a klopidogrel alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott
Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrel anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Elővigyázatosságból a szoptatást fel kell függeszteni a ClopidEP‑kezelés ideje alatt.
Termékenység
Az állatkísérletek azt igazolták, hogy a klopidogrel nem változtatja meg a termékenységet.
A klopidogrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klopidogrel biztonságosságát több mint 44000, a klinikai vizsgálatokban részt vett betegen vizsgálták, közülük 12000‑et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE‑vizsgálatban a 75mg/nap klopidogrel‑ és a 325mg/nap ASA‑kezelés összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE‑, CURE‑, CLARITY‑, COMMIT‑ és ACTIVE‑A‑vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.
Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal után a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.
A CAPRIE‑vizsgálatban a klopidogrellel vagy az ASA‑val kezelt betegeknél a vérzések teljes előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt mind a klopidogrel, mind az ASA esetében.
A CURE‑vizsgálatban, a coronaria arteria bypass graft (CABG) műtétet követő 7napon belül a klopidogrel+ASA‑kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint 5nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző 5napban is kapták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel+ASA‑ és 6,3% a placebo+ASA‑csoportban.
A CLARITY‑vizsgálatban a klopidogrel+ASA‑csoportban a vérzések általános növekedését észlelték a placebo+ASA‑csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolyticus‑ vagy heparin‑kezelés típusa alapján definiált beteg alcsoportokon belül is.
A COMMIT‑vizsgálatban a cerebralis vagy nem‑cerebralis súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban.
Az ACTIVE‑A‑vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrel+ASA‑csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo+ASA‑csoportban (6,7% vs. 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben, mindkét csoportban, extracranialis eredetűek voltak (5,3% a klopidogrel+ASA csoportban; 3,5% a placebo+ASA‑csoportban) és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracranialis vérzés a klopidogrel+ASA terápiás csoportban, mint a placebo+ASA‑csoportban (1,4% vs. 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrel+ASA‑csoportban illetve 0,7% a placebo+ASA‑csoportban) valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában.
Mellékhatások táblázatos összefoglalója
Az alábbi táblázatban azokat a mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyeket klinikai vizsgálatok során vagy spontán módon jelentettek.
A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥1/100 ‑ <1/10 között); nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100 között); ritka (≥1/10000 ‑ <1/1000 között); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka, nem ismert* | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Thrombocytopenia, leukopenia, eosinophilia | Neutropenia beleértve a súlyos neutropeniát is | Thromboticus hrombocytopeniás purpura (TTP) (lásd 4.4pont), aplasticus anaemia, pancytopenia, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophiliaA granulocytopenia, anaemia | |||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Szérumbetegség, anaphylactoid reakciók, tienopiridinek (pl. tiklopidin, prasugrel) közötti kereszt‑reaktív gyógyszer-túlérzékenység (lásd 4.4pont)* | |||||||
| Pszichiátriai kórképek | Hallucinációk, confusio | |||||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Intracranialis vérzés (néhány esetet halálos kimenetellel jelentettek) fejfájás, paraesthesia, szédülés | Az ízérzés zavara | ||||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szemvérzés (kötőhártya, szem, retina) | |||||||
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Forgó jellegű szédülés | |||||||
| Érbetegségek és tünetek | Haematoma | Súlyos vérzés, műtéti sebek vérzése, vasculitis, hypotensio | ||||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Orrvérzés | Légzőrendszeri vérzés,(vérköpés, tüdővérzés) brochospasmus, interstitialis pneumonitis, eosinophil pneumonia | ||||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gastrointestinalis vérzés, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar | Gyomorfekély és nyombélfekély, gastritis, hányás, hányinger, székrekedés, flatulentia | Retroperitonealis vérzés | Gastrointestinalis és retroperitonealis vérzés halálos kimenetellel, pancreatitis, colitis (beleértve az ulceratív és lymphocytás colitist), stomatitis | ||||
| Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek | Akut májelégtelenség, hepatitis, kóros májfunkciós vizsgálati eredmény | |||||||
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Suffusio | Bőrkiütés, viszketés, pontszerű bőrvérzés (purpura) | Dermatitis bullosa (erythema multiforme, Stevens‑Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis), angioedema, gyógyszer‑okozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer‑okozta bőrkiütés (DRESS), erythematosus vagy exfoliativ kiütés, urticaria, ekzema és lichen planus | |||||
| A csont‑ és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Mozgásszervi vérzés (haemarthros), arthritis, arthralgia, myalgia | |||||||
| Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek | Haematuria | Glomerulonephritis, a szérum kreatininszint emelkedése | ||||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Vérzés a beavatkozás helyén | Láz | ||||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Megnyúlt vérzési idő, csökkent neutrophil‑ és thrombocytaszám | |||||||
*A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klopidogrel‑kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához.
A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocyta‑transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.
Farmakológiai tulajdonságok - CLOPIDEP 75 MG
Farmakoterápiás csoport: thrombocyta‑aggregáció‑gátlók kivéve a heparint, ATC: B01AC04.
Hatásmechanizmus
A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocyta‑aggregációt gátolja. A klopidogrelt a CYP450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocyta‑aggregációt gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin‑difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12‑receptorához, és az ezt követő ADP‑mediálta glikoprotein GPIIb/IIIa‑komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta‑aggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel‑hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7‑10nap) a hatás megmarad, így a normál thrombocyta‑működés a thrombocyta‑turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP‑n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocyta‑aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocyta‑aktivációt fokozó hatásának gátlásával.
Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450‑enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve egyéb gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta‑gátlás.
Farmakodinámiás hatások
Napi 75mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP‑indukálta thrombocyta‑aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3‑7.nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75mg napi adag mellett 40‑60% között volt. Fokozatosan, általában 5nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta‑aggregáció és a vérzési idő.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 4 kettős‑vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 80000 beteget vontak be: a CAPRIE‑vizsgálat (a klopidogrel és az ASA összehasonlítása) és a CURE‑, CLARITY‑ és COMMIT‑vizsgálatok (a klopidogrel placebóval történő összehasonlítása) mindkét gyógyszer ASA‑val és más standard terápiákkal kombinálva.
Friss myocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség
A CAPRIE‑vizsgálatban 19185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (<35nap), ischaemias stroke (7.nap és 6.hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75mg/nap klopidogrellel vagy 325mg/nap ASA‑val kezelték és 1‑3éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napban ASA‑t kapott.
A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA‑val összehasonlítva. Az "intention to treat" analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrel‑csoportban és 1020 eseményt az ASA‑val kezeltekben (relatív rizikócsökkenés (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2‑16,4]; p=0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0‑20] betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA‑csoport (6,0%) között.
Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p=0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR=23,7%, CI:8,9‑36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA‑tól) stroke‑os betegekben (RRR=7,3%; CI: -5,7‑18,7) [p=0,258] volt. Azokban a betegekben, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA‑tól (RRR=-4,0%; Cl:-22,5–11,7) [p=0,639]. Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport‑értékelés alapján a 75év feletti betegekben a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤75éves betegekben.
Mivel a CAPRIE‑vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatásosságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.
Akut coronaria szindróma
A CURE‑vizsgálatban 12562 ST‑elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24órán belül választottak be a vizsgálatba.
Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKG‑eltéréssel vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim- vagy troponinI- vagy T‑szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300mg telítő dózis, majd 75mg/nap, n=6259) vagy placebóval (n=6303), és mindkét csoportot ASA (75‑325mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1évig tartott. A CURE‑ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonistát is. A betegek több mint 90%‑a részesült heparin‑kezelésben, és az együtt adott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel- és placebo‑csoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.
Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrel‑csoportban 582 (9,3%) míg a placebo‑csoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrel‑csoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%‑os CI: 10%‑28%, p=0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén]. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0‑1.hónapban 22%‑os (CI: 8,6, 33,4), az 1‑3.hónapban 32%‑os (CI: 12,8, 46,4), a 3‑6.hónapban 4%‑os (CI: ‑26,9, 26,7), a 6‑9.hónapban 6%‑os (CI: ‑33,5, 34,3) és a 9‑12.hónapban 14%‑os (CI: ‑31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel+ASA‑csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4pont).
A CURE‑vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus kezelés (RRR=43,3% CI:24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa‑inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2% CI:6,5%, 28,3%).
A kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrel‑csoportban és 1187 betegben (18,8%) a placebo‑csoportban. Ez a klopidogrel‑csoportban 14%‑os relatív rizikócsökkenés (95%‑os CI:6%‑21%, p=0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrel‑csoportban és 363 (5,8%) a placebo‑csoportban].
Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.
A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non‑Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent‑beültetésen átesett betegre (Stent‑CURE) (ami 17%‑a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post‑hoc értékelés alapján a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%‑os RRR‑t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke) és szintén szignifikáns, 23,9%‑os RRR‑t mutatott a második kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezen felül, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.
A klopidogrellel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GPIIb/IIIa‑antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta‑blokkolók és ACE‑gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (75‑325mg/nap) függetlenül megnyilvánult.
A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST‑elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebo‑kontrollos, kettős‑vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY‑ és COMMIT‑vizsgálatokban értékelték.
A CLARITY‑vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12órán belüli, ST‑elevációval járó myoacrdialis infarctusuk volt, és thrombolyticus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300mg telítő adag, majd 75mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettő ASA‑val (150‑325mg telítő adag, majd 75‑162mg/nap), fibrinolyticus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a coronarographia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiographia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8.napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%‑a nő volt és 29,2%‑a ≥65éves. Összesen a betegek 99,7%‑a részesült fibrinolyticus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem‑fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5% heparin-, 78,7% béta‑blokkoló-, 54,7% ACE‑gátló- és 63% sztatin‑kezelésben.
A klopidogrel‑csoport betegeinek 15%‑a és a placebo‑csoport betegeinek 21,7%‑a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%‑os csökkenését (95% CI: 24, 47%; p<0,001) jelenti és főként az infarctus következtében elzárt artériák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolyticus vagy heparin‑kezelés esetén is megegyezett.
A 2×2 faktoriális COMMIT‑vizsgálatban 45852 beteget vizsgáltak, akiknél 24órán belül EKG‑eltérésekkel (úgymint ST‑eleváció, ST‑depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75mg/nap, n=22961) vagy placebót (n=22891) kaptak, ASA‑val (162mg/nap) kombinálva 28napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co‑primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%‑a nő volt, 58,8%‑a ≥65év (26% ≥70év) és 54,5% részesült fibrinolyticus kezelésben.
A klopidogrel szignifikánsan, 7%‑kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%‑kal (p=0,002), ami sorrendben 0,5%‑os, illetve 0,9%‑os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolyticummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24órán belül megfigyelhető volt.
Gyermekek
Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a thrombosis kialakulása által veszélyeztetett 86 újszülött, illetve 24 hónapnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2mg/kg‑os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15mg/kg‑os dózissal értékelték. A 0,2mg/kg adag 49,3%‑os átlagos százalékos gátlást ért el (5µM ADP‑indukált thrombocyta‑aggregáció), amely hasonló volt a napi 75mg klopidogrelt szedő felnőtteknél észlelthez.
Egy randomizált, kettős‑vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cyanoticus szívbetegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteget (újszülöttet és csecsemőt), akiknél palliatív szisztémás‑pulmonalis arteriás shunt‑öt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a második műtétig 0,2mg/kg klopidogrelt (n=467) vagy placebót (n=439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt‑műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20nap volt. A betegek mintegy 88%‑a kapott egyidejűleg ASA‑t (1‑23mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt‑thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti cardialis beavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: (89 [19,1%] a klopidogrel‑csoportban és 90 [20,5%] a placebo‑csoportban) (lásd 4.2pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrel‑ és a placebo‑csoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shunt‑öt, 18hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály.
A CLARINET‑ és PICOLO‑vizsgálatokat a klopidogrel elkészített oldatával végezték. A felnőtteken végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrel elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel a jóváhagyott tablettával összehasonlítva.
Felszívódás
A klopidogrel napi 75mg‑os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2‑2,5ng/ml egyszeri 75mg‑os adag beadását követően) mintegy 45perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel‑metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.
Eloszlás
In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (sorrendben 98%, ill. 94%). In vitro, széles koncentrációhatárokon belül, a kötődés nem telíthető.
Biotranszformáció
A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok‑mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav‑származék (85%‑a a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokrómP450 izoenzim mediálja. A klopidogrel először egy 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiol‑származékát eredményezi. In vitro ezt az anyagcsereutat a CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 és CYP2B6‑izoenzimek mediálják. Az in vitro izolált aktív tiol‑származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke‑receptorokhoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke‑aggregációt.
Az aktív metabolit Cmax értéke 300mg klopidogrél egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75mg‑os fenntartó dózisénak. A Cmax 30‑60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.
Elimináció
Embernél a 14C‑jelzett klopidogrel egy per os adagja után az adagolást követő 120 órán belül kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75mg‑os per os klopidogrel adag után a féléletidő kb. 6óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8óra volt.
Farmakogenetika
A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2‑oxo‑klopidogrel intermedier kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocyta‑aggregációt gátló hatása, amint az exvivo thrombocyta‑aggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19‑genotípustól.
A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és a CYP2C19*3 allélek a nem‑funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a CYP2C19‑genotípus meghatározására.
Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges személyen ‑ akik közül 10‑10 fő a négy CYP2C19‑metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, gyorsan, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) végzett klinikai vizsgálatban a 300mg‑os telítő dózist követő 75mg/nap‑os, illetve a 600mg‑os telítő dózist követő 150mg/nap‑os adag 5napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19‑et nagyon gyorsan, gyorsan és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit‑expozíció és az átlagos thrombocyta‑aggregáció‑gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. A gyorsan metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63‑71%‑kal csökkent az aktív metabolit‑expozíció. A 300mg/75mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén, az átlagos IPA‑ban kifejezett (5μM ADP) thrombocyta‑gátló hatás 24%‑kal (24 óra) és 37%‑kal (5.nap) csökkent, míg a gyorsan metabolizálók esetén az IPA 39%‑kal (24óra) és 58%‑kal (5.nap) és a közepesen metabolizálóknál 37%‑kal (24óra) és 60%‑kal (5.nap) csökkent. A 600mg/150mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit‑expozíció volt megfigyelhető, mint a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24óra) és 61% (5.nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.
A fenti eredményeknek megfelelően, 335 klopidogrel‑lel kezelt, dinamikus állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat meta‑analízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit‑expozíció az gyorsan metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%‑kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%‑kal, míg a thrombocyta‑aggregáció‑gátlás ‑ IPA‑ban kifejezve (5μM ADP) ‑ rendre 5,9%‑kal és 21,4%‑kal csökkent
A CYP2C19‑genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorsz‑vizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre állt a genotipizálás eredménye: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY‑TIMI28 (n=227), TRITON‑TIMI38 (n=1477) és ACTIVE‑A (n=601).
A TRITON‑TIMI38- és 3 kohorsz‑vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a cardiovascularis események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent‑thrombosis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.
A CHARISMA- és egy kohorsz‑vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.
A CURE-, CLARITY-, ACTIVE‑A és az egyik kohorsz‑vizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizáció‑függő eseményráta‑emelkedést.
Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.
Speciális betegcsoportok
A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a speciális betegcsoportokban.
Vesekárosodás
A klopidogrel 75mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin‑clearance 5‑15ml/perc) az ADP‑vel indukált thrombocyta‑aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő megnyúlása hasonló volt a klopidogrel 75mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.
Májkárosodás
A klopidogrel napi 75mg‑os dózisának 10napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP‑vel indukált thrombocyta‑aggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban.
Rassz
A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19‑típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP‑típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre.
Gyógyszerészeti jellemzők - CLOPIDEP 75 MG
Tablettamag:
Vízmentes laktóz,
Talkum,
Kroszpovidon (A típus),
Mikrokristályos cellulóz,
Glicerin‑dibehenát
Filmbevonat:
Opadry II 85G34669 Pink: vörös vas‑oxid, makrogol3350, titán‑dioxid, talkum, polivinil‑alkohol, lecitin (szója‑olaj)
Al/Al buborékcsomagolásban: 3 év.
PVC/PE/PVDC‑Al buborékcsomagolásban: 12 hónap
PE tartályban: 3év. A készítmény az első felnyitás után 100 napig használható fel a lejárati időn belül.
Al/Al buborékcsomagolásban: Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.
PVC/PE/PVDC‑Al buborékcsomagolásban: Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.
PE tartályban: Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.
30 vagy 28 db filmtabletta PVC/PE/PVDC‑Al vagy Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy
PE tartályban és dobozban.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható