COLUMVI 10 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

A Columvi olyan relabált vagy refrakter, külön nem részletezett diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL NOS) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra (ASCT).

A Columvi relabált vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő felnőtt

betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.

A Columvi kizárólag olyan egészségügyi szakember felügyelete mellett adható, aki tapasztalattal

rendelkezik a daganatos betegségek diagnosztikájában és terápiájában, és aki számára hozzáférhető a megfelelő orvosi támogatás a citokin-felszabadulási szindrómával (cytokine release syndrome, CRS) és az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindrómával (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) összefüggő súlyos reakciók kezeléséhez.

Az 1. és 2. ciklusban, a Columvi infúzió beadása előtt legalább 1 adag, felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha CRS alakulna ki. A tocilizumab egy további adagjához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab adag alkalmazását követő 8 órán belül (lásd 4.4 pont).

Előkezelés obinutuzumabbal

Az NP30179 és a GO41944 (STARGLO) vizsgálatokban minden beteg előkezelésként kapott egy egyszeri 1000 mg-os obinutuzumab dózist az 1. ciklus 1. napján (7 nappal a Columvi-kezelés megkezdése előtt), hogy csökkentse a keringő és lymphoid B sejtek számát (lásd 2. táblázat, Késleltetve beadott vagy kihagyott adagok, és 5.1 pont).

Az obinutuzumabot intravénás infúzió formájában adták be 50 mg/óra sebességgel. Az infúzió sebességét 30 percenként 50 mg/órával növelték, amíg el nem érték a maximális, 400 mg/óra sebességet.

Az obinutuzumabbal végzett premedikációra, előkészítésére, alkalmazására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó teljes körű információkat lásd az obinutuzumab alkalmazási előírásában.

Premedikáció és profilaxis

A citokin-felszabadulási szindróma profilaxisa

A Columvi-t megfelelően hidrált betegeknek szabad csak beadni. A CRS (lásd 4.4 pont) megelőzése

érdekében ajánlott premedikációt az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A Columvi infúzió beadását megelőző premedikáció

   Kezelési ciklus (nap)	Premedikációtigénylő betegek	Premedikáció	Alkalmazás
   	Minden beteg	20 mg intravénás dexametazon1	A beadást a Columvi infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni
   		Per os fájdalomcsillapító / lázcsillapító2	A Columvi infúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni
   		Antihisztamin3
   Minden további infúzió	Minden beteg	Per os fájdalomcsillapító / lázcsillapító2	A Columvi infúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni
   		Antihisztamin3
   	Azok a betegek, akiknél az előző adag beadásakor CRS jelentkezett	20 mg intravénás dexametazon1,4	A beadást a Columvi infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni

   1. ciklus (8. nap, 15. nap);

   2. ciklus (1. nap);

   3. ciklus (1. nap)

   1 Ha a beteg nem tolerálja vagy nem áll rendelkezésre dexametazon, adjon be 100 mg prednizont/prednizolont vagy 80 mg metilprednizolont.

   2 Például 1000 mg paracetamol.

   3 Például 50 mg difenhidramin.

   4 A minden betegnél előírt premedikáción felül adandó be.

   A fertőzés profilaxisa

   A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

   Fontolóra kell venni a cytomegalovirus (CMV), herpes, Pneumocystis jirovecii pneumonia és egyéb

   opportunista fertőzések profilaxisát a fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.8 pont). Adagolás

   A Columvi adagolása kezdetben egy fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint történik (amelynek célja a CRS kockázatának csökkentése), amely a 30 mg-os ajánlott adag eléréséig tart.

   A Columvi monoterápia fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje

   Az 1. ciklus 1. napján beadott obinutuzumabbal történő előkezelés befejezése után a Columvi-t a

   30 mg-os ajánlott adag eléréséig a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint, intravénás infúzió formájában kell beadni (a 2. táblázatban ismertetett módon). Minden ciklus 21 napig tart.

2. táblázat: A Columvi-monoterápia fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél

   Kezelési ciklus, nap		A Columvi adagja	Az infúzió időtartama
   1. ciklus (Előkezelés és fokozatosdózisemelés)	1. nap	Előkezelés 1000 mg obinutuzumabbal 1
   	8. nap	2,5 mg	4 óra2
   	15. nap	10 mg
   2. ciklus	1. nap	30 mg
   3–12. ciklus	1. nap	30 mg	2 óra3

   ¹ Lásd a fentebb leírt „Előkezelés obinutuzumabbal” című részt.

   2 Azoknál a betegeknél, akiknél a Columvi előző adagjának beadása során CRS jelentkezik, az infúzió

   időtartama akár 8 órára is meghosszabbítható (lásd 4.4 pont).

   3 A kezelőorvos megítélése szerint, ha az előző infúziót jól tolerálta a beteg. Ha a betegnél egy előző adag

   beadása során CRS jelentkezett, az infúzió időtartama maradjon 4 óra.

   A Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban

   A Columvi-t az ajánlott 30 mg-os adaghoz vezető fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint intravénás infúzió formájában kell beadni (a 3. táblázatban ismertetett módon), az obinutuzumabbal az 1. ciklus 1. napján végzett előkezelés befejezését követően.

   A Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinálva alkalmazzák az 1-8. ciklusban, és monoterápiaként a 9-12. ciklusban. Minden ciklus 21 napig tart.

3. táblázat: Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél

   Kezelési ciklus, nap		A Columvi adagja (azinfúzió időtartama)	A gemcitabin dózisa	Az oxaliplatin dózisa
   1. ciklus (Előkezelés és fokozatos dózisemelés)	1. nap	Előkezelés 1000 mg obinutuzumabbal a
   	2. nap	--	1000 mg/m2b	100 mg/m2b
   	8. nap	2,5 mg (4 óra)c	--	--
   	15. nap	10 mg (4 óra) c
   2. ciklus	1. nap	30 mg (4 óra)c,d	1000 mg/m2b,d	100 mg/m2b,d
   3-8. ciklus	1. nap	30 mg (2 óra)d,e	1000 mg/m2b,d	100 mg/m2b,d
   9-12. ciklus	1. nap	30 mg (2 óra)e	--	--

   ^a Lásd a fent leírt „Előkezelés obinutuzumabbal” részt.

   b 1-8. ciklus: Az oxaliplatin előtt adjon gemcitabint.

   c Azoknál a betegeknél, akiknél a Columvi előző adagjának beadása során CRS jelentkezik, az infúzió beadásának ideje legfeljebb 8 órára meghosszabbítható (lásd 4.4 pont).

   d 2-8. ciklusok: A gemcitabin és oxaliplatin előtt adjon Columvi-t.A gemcitabin és oxaliplatin az 1. vagy

   2. napon adható.

   e Az infúzió beadási ideje a kezelőorvos megítélése szerint 2 órára csökkenthető, ha az előző infúziót a beteg jól

   tolerálta. Ha a betegnél egy előző adag beadása során CRS jelentkezett, az infúzió időtarta maradjon 4 óra.

   A betegek monitorozása

   • Ha a Columvi-t monoterápiában adják, az összes Columvi-infúzió ideje alatt és az első adag Columvi (2,5 mg az 1. ciklus 8. napján) infúziójának befejezése után legalább 10 órán keresztül a beteget monitorozni kell a lehetséges CRS jelei és tünetei szempontjából (lásd 4.8 pont).

   • Ha a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban adják, a betegeket az összes Columvi-infúzió ideje alatt és az első Columvi adag (2,5 mg az 1. ciklus 8. napján) befejezését követő 4 órán át monitorozni kell a lehetséges CRS jelei és tünetei szempontjából (lásd

     4.8 pont).

     Azokat a betegeket, akiknél az előző infúzió során legalább 2. fokozatú CRS jelentkezett, az infúzió befejezése után monitorozni kell (lásd a 4. táblázatot a 4.2 pontban).

     A Columvi alkalmazását követően minden beteget monitorozni kell a CRS és az immuneffektorsejtes

     neurotoxicitási szindróma (ICANS) jelei és tünetei szempontjából.

     Minden beteget tájékoztatni kell a CRS és az ICANS kockázatáról, jeleiről és tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy amennyiben bármikor a CRS és/vagy az ICANS jeleit és tüneteit tapasztalják, azonnal forduljanak az egészségügyi ellátást végző intézményhez (lásd 4.4 pont).

     A kezelés időtartama

     A monoterápiában adott Columvi-kezelés legfeljebb 12 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás jelentkezéséig ajánlott, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Minden ciklus 21 napig tart.

     A gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinált Columvi-kezelés 8 cikluson át javasolt, amit 4 Columvi monoterápiás ciklus követ összesen legfeljebb 12 Columvi cikluson keresztül vagy a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás jelentkezéséig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Mindegyik ciklus 21 napig tart.

     Késleltetve beadott vagy kihagyott adagok

     A fokozatos dózisemelésen alapuló adagolás során (heti adagolás):

   • Ha az obinutuzumabbal történő előkezelést követően a Columvi 2,5 mg-os adagjának beadása több mint 1 hetes késéssel történik, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést meg kell ismételni.

   • Ha a Columvi 2,5 mg-os vagy 10 mg-os adagját követően egy 2–6 hétig tartó Columvi- kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor meg kell ismételni az utolsó tolerált Columvi adagot, és folytatni kell a tervezett fokozatos dózisemelésen alapuló adagolást.

   • Ha a Columvi 2,5 mg-os vagy 10 mg-os adagját követően egy több mint 6 hétig tartó Columvi- kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést és a Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolását meg kell ismételni (lásd az 1. ciklust a 2. és 3. táblázatban).

     A 2. ciklus (30 mg-os adag) után:

   • Ha a ciklusok között egy több mint 6 hétig tartó Columvi-kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést és a Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolását meg kell ismételni (lásd az 1. ciklust a 2. és 3. táblázatban), majd folytatni kell a tervezett kezelési ciklust (30 mg-os adag).

   Adagmódosítások

   A Columvi dózisának csökkentése nem javasolt.

   A citokin-felszabadulási szindróma kezelése

   A CRS-t a klinikai kép alapján kell azonosítani (lásd 4.4 és 4.8 pont). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre vagy szepszisre nézve ki kell vizsgálni. Ha CRS gyanúja merül fel, azt a 4. táblázatban szereplő, az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) konszenzusos osztályozásán alapuló CRS-re vonatkozó kezelési ajánlások szerint kell kezelni.

4. táblázat: A CRS ASTCT szerinti osztályozása és kezelési útmutatója

   Fokozat1	A CRS kezelése	A következő tervezettColumvi infúzió esetén
   1. fokozatLáz ≥ 38 °C	Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki:Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki:Ha a CRS 48 óránál tovább tart a tünetikezelést követően:Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkezőCRS kezelésére vonatkozóan lásd a 5. táblázatot.
   2. fokozat≥38 °C-os láz és/vagy hypotensio, ami nem igényel vazopresszorok adását, és/vagy hypoxia, ami orrkanülön át adott vagy arcra fúvott, alacsony áramlási sebességű oxigént igényel	Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki:Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki:Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkezőCRS kezelésére vonatkozóan lásd a 5. táblázatot.

   • Az infúziót meg kell szakítani és a tüneteket kezelni kell

   • Miután a tünetek elmúltak, az infúziót lassabb sebességgel kell újraindítani

   • Ha a tünetek kiújulnak, az éppen folyó infúziót le kell állítani

   • A tüneteket kezelni kell

   • Megfontolandó kortikoszteroidok alkalmazása³

   • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása⁴

   • Meg kell bizonyosodni arról, hogy a tünetek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően megszűntek

   • Megfontolandó az infúzió sebességének csökkentése²

   • Az éppen folyó infúziót le kell állítani és a tüneteket kezelni kell

   • Kortikoszteroidokat kell adni³

   • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása⁴

   • A tüneteket kezelni kell

   • Kortikoszteroidokat kell adni³

   • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása⁴

   • Meg kell bizonyosodni arról, hogy a tünetek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően megszűntek

   • Megfontolandó az infúzió sebességének csökkentése²

   • A betegeket obszerválni kell az infúzió után⁵

   Fokozat1	A CRS kezelése	A következő tervezettColumvi infúzió esetén
   2. fokozat esetén: Tocilizumab alkalmazása6 héten belül nem adható be 3 adagnál több tocilizumab.Ha korábban nem alkalmaztak tocilizumabot, vagy ha az elmúlt 6 hétben 1 adag tocilizumabot alkalmaztak:Ha az elmúlt 6 héten belül 2 adag tocilizumabot alkalmaztak:
   3. fokozat≥38 °C-os láz és/vagy hypotensio, ami nem igényel vazopresszor adását (vazopresszinnel vagy anélkül), és/vagy hypoxia, ami orrkanülön, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi-maszkon át adott, magas áramlási sebességű oxigént igényel	Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki:Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki:Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkező CRS kezelésére vonatkozóan lásd a 5. táblázatot.	3. vagy annál magasabb fokozatú CRS ismételt jelentkezésekor azonnal le kell állítani az infúziót és véglegesen abba kell hagyni aColumvi-kezelést
   4. fokozat≥38 °C-os láz és/vagy hypotensio, ami többféle vazopresszor adását (kivéve a vazopresszint) igényel, és/vagy hypoxia, ami pozitív nyomású (pl.CPAP, BiPAP,intubációval és gépi lélegeztetéssel adott)oxigént igényel	Ha a CRS az infúzió beadása közben vagy az után alakul ki:Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkező CRS kezelésére vonatkozóanlásd a 5. táblázatot.

   • Adja be a tocilizumab első adagját⁴

   • Ha 8 órán belül nem áll be javulás, adjon be egy második adag tocilizumabot⁴

   • 2 adag tocilizumab adása után megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása

   • Csak egy adag tocilizumabot adjon be⁴

   • Ha 8 órán belül nem áll be javulás, megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása

   • Az éppen folyó infúziót le kell állítani és a tüneteket kezelni kell

   • Kortikoszteroidokat kell adni³

   • Tocilizumabot kell adni⁴

   • A tüneteket kezelni kell

   • Kortikoszteroidokat kell adni³

   • Tocilizumabot kell adni⁴

   • Meg kell bizonyosodni arról, hogy a tünetek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően megszűntek

   • Megfontolandó az infúzió sebességének csökkentése²

   • A betegeket obszerválni kell az infúzió után⁵

   • A további infúziók alatt

   • A Columvi-kezelést véglegesen abba kell hagyni és a tüneteket kezelni kell

   • Kortikoszteroidokat kell adni³

   • Tocilizumabot kell adni⁴

   Fokozat1	A CRS kezelése	A következő tervezettColumvi infúzió esetén
   3. és 4. fokozat esetén: Tocilizumab alkalmazása6 héten belül nem adható be 3 adagnál több tocilizumab.Ha korábban nem alkalmaztak tocilizumabot, vagy ha az elmúlt 6 hétben 1 adag tocilizumabot alkalmaztak:Ha az elmúlt 6 héten belül 2 adag tocilizumabot alkalmaztak:megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása

   • Adja be a tocilizumab első adagját⁴

   • Ha 8 órán belül nem áll be javulás vagy a CRS gyors progressziója következik be, adjon be egy második adag tocilizumabot⁴

   • 2 adag tocilizumab adása után megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása

   • Csak egy adag tocilizumabot adjon be⁴

   • Ha 8 órán belül nem áll be javulás vagy a CRS gyors progressziója következik be,

   1 Az ASTCT konszenzusos osztályozási kritériumai (Lee 2019).

   2 Az infúzió időtartama akár 8 órára is meghosszabbítható, az adott ciklusnak megfelelően (lásd 2. táblázat).

   3 Kortikoszteroidok (pl. 10 mg intravénás dexametazon, 100 mg intravénás prednizolon, 1-2 mg/ttkg intravénás

   metilprednizolon naponta, vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid).

   4 Tocilizumab 8 mg/ttkg intravénásan (a 800 mg-ot nem szabad túllépni), az NP30179 vizsgálatban alkalmazott módon.

   5 A 10 mg-os és 30 mg-os Columvi adagokat követően a ≥2-es súlyossági fokozatú CRS kialakulásának gyakoriságát és idejét lásd a 4.8 pontban.

   Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) kezelése

   Az ICANS első jelénél – a típus és a súlyosság alapján – megfontolandó szupportív kezelés alkalmazása, a neurológiai kivizsgálás és a Columvi alkalmazásának felfüggesztése (lásd 5. táblázat). A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Ha ICANS gyanúja merül fel, azt az 5. táblázatban szereplő kezelési ajánlások szerint kell kezelni.

5. táblázat: Az ICANS osztályozása és kezelési útmutatója

   Fokozat1	Jelentkező tünetek2	Az ICANS kezelése
   		Egyidejűleg fennállóCRS	Nincs egyidejűlegfennálló CRS
   1. fokozat	ICE3-pontszám: 7–9Vagy csökkent tudatszint4: spontán ébred	alapján.
   		A Columvi alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ICANS el nem múlik.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl.levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsrohammegelőzése céljából.

   • A CRS-t a 4. táblázat szerint kell kezelni.

   • Monitorozni kell a neurológiai tüneteket, és meg kell fontolni a neurológiai konzultációt és kivizsgálást, a kezelőorvos döntése

   • Monitorozni kell a neurológiai tüneteket, és meg kell fontolni a neurológiai konzultációt és kivizsgálást, a kezelőorvos döntése alapján.

   Fokozat1	Jelentkező tünetek2	Az ICANS kezelése
   		Egyidejűleg fennállóCRS	Nincs egyidejűlegfennálló CRS
   2. fokozat	ICE3-pontszám: 3–6Vagy csökkent tudatszint4: hangra ébred	óránként 10 mg dexametazont5 kell beadni intravénásan, ha a betegnél még nem alkalmaznak más kortikoszteroidokat.Folytassa a dexametazon alkalmazását az ICANS1. vagy annál alacsonyabb fokozatúra enyhüléséig, majdfokozatosan csökkentse le a dózist.	1. vagy annál alacsonyabb fokozatúra enyhüléséig, majd fokozatosan csökkentse le a dózist.
   		A Columvi alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ICANS el nem múlik.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham megelőzése céljából. Szükség esetén – a további kivizsgálás céljából – megfontolandó a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultáció.
   3. fokozat	ICE3-pontszám: 0–2Vagy csökkent tudatszint4: kizárólag taktilis ingerekre ébred;Vagy görcsrohamok4, akár:Vagy emelkedett intracranialis nyomás: focalis/localis oedema az	1. vagy annál alacsonyabb fokozatúra enyhüléséig, majd fokozatosan csökkentse le a dózist.	1. vagy annál alacsonyabb fokozatúra enyhüléséig, majd fokozatosan csökkentse le a dózist.

   • Alkalmazzon tocilizumabot a 4. táblázat szerint a CRS kezelésére.

   • Ha a tocilizumab alkalmazásának megkezdését követően nem tapasztalható javulás, akkor 6

   • 6 óránként 10 mg dexametazont⁵ kell beadni intravénásan.

   • Folytassa a dexametazon alkalmazását az ICANS

   • bármilyen olyan klinikai görcsroham, focalis vagy generalizált, ami gyorsan megszűnik, vagy

   • convulsióval nem járó görcsroham az elektroencephalogramon (EEG), ami beavatkozás hatására megszűnik;

   • Alkalmazzon tocilizumabot a 4. táblázat szerint a CRS kezelésére.

   • Ezenfelül a tocilizumab első dózisával együtt intravénásan adjon be 10 mg dexametazont⁵, és 6 óránként ismételje meg a dózist, amennyiben a betegnél még nem alkalmaznak más kortikoszteroidokat. Folytassa a dexametazon alkalmazását az ICANS

   • 6 óránként 10 mg dexametazont⁵ kell beadni intravénásan.

   • Folytassa a dexametazon alkalmazását az ICANS

   Fokozat1	Jelentkező tünetek2idegrendszeri képalkotó vizsgálaton4	Az ICANS kezelése
   		Egyidejűleg fennállóCRS	Nincs egyidejűlegfennálló CRS
   		A Columvi alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ICANS el nem múlik.3. fokozatú ICANS-események esetén, amelyek 7 napon belül nem javulnak, mérlegelje a Columvi alkalmazásának végleges leállítását.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham megelőzése céljából. Szükség esetén – a további kivizsgálás céljából – megfontolandó a neurológussal ésegyéb szakorvossal történő konzultáció.
   4. fokozat	ICE3-pontszám: 0Vagy csökkent tudatszint4 az alábbiak bármelyikével:Vagy görcsrohamok4, akár:		1. vagy annál alacsonyabb fokozatúra enyhüléséig, majd fokozatosan csökkentse le a dózist.javulnak, akkor a fentiek szerint kezelje.

   • a beteg nem ébreszthető, vagy erőteljes vagy ismétlődő taktilis ingereket igényel az ébresztése, vagy

   • stupor vagy coma;

   • életveszélyes, tartós roham (> 5 perc), vagy

   • ismétlődő klinikailag vagy elektromosan igazolt görcsroham, két roham között a kiindulási értékre való

   • Alkalmazzon tocilizumabot a 4. táblázat szerint a CRS kezelésére.

   • A fent leírtaknak megfelelően; vagy megfontolandó napi 1000 mg metilprednizolon intravénás alkalmazása a tocilizumab első dózisával együtt, és további 2 vagy több napig.

   • 6 óránként 10 mg dexametazont⁵ kell beadni intravénásan.

   • Folytassa a dexametazon alkalmazását az ICANS

   • Alternatív megoldásként megfontolandó napi 1000 mg metilprednizolon intravénás alkalmazása 3 napig; ha a tünetek

   Fokozat1	Jelentkező tünetek2	Az ICANS kezelése
   		Egyidejűleg fennállóCRS	Nincs egyidejűlegfennálló CRS
   	visszatérés nélkül;Vagy motoros eltérések4:Vagy emelkedett intracranialis nyomás/agyi oedema4 az alábbi jelekkel és tünetekkel, mint például:	A Columvi alkalmazását véglegesen abba kell hagyni.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham megelőzése céljából. Szükség esetén – a további kivizsgálás céljából – megfontolandó a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultáció. Emelkedett intracranialis nyomás/agyi oedema esetén olvassa el a kezelésre vonatkozó intézményi iránymutatásokat.

   • mély, focalis motoros gyengeség, például hemiparesis vagy paraparesis;

   • diffúz cerebralis oedema az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy

   • decerebrált vagy decorticált állapot, vagy

   • a VI. agyideg bénulása, vagy

   • papillaoedema, vagy

   • Cushing-triász

   1 Az ASTCT konszenzusos osztályozási kritériumai az ICANS-re vonatkozóan (Lee 2019).

   2 A kezelést az a legsúlyosabb esemény határozza meg, amely nem tulajdonítható semmilyen más oknak.

   ³ Ha a beteg ébreszthető és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathia, ICE) tesztet, az alábbiakat kell felmérni: Orientáció (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont);

   Megnevezés (nevezzen meg 3 tárgyat pl. mutasson rá egy órára, tollra, gombra = 3 pont); Utasítások követése (pl. „Mutasson fel két 2 ujjat” vagy „csukja be a szemét és öltse ki a nyelvét” = 1 pont); Írás (képes leírni egy szokványos mondatot = 1 pont; Figyelem (visszaszámlálás 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető és nem képes elvégezni az ICE-tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont

   4 Nem tulajdonítható semmilyen más oknak.

   5 Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazon vagy azzal egyenértékű gyógyszer

   adását jelenti.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Hatvanöt éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Nem szükséges adagmódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN), de annak legfeljebb másfélszerese, vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintje meghaladja a normálérték felső határát). A Columvi-t közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Egyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (CrCl = 30–< 90 ml/perc). A Columvi-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A Columvi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem

   igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

   A Columvi kizárólag intravénásan alkalmazható.

   A Columvi-t az intravénásan történő beadás előtt hígítani kell, amit kizárólag egészségügyi szakember végezhet el, aszeptikus technikát alkalmazva. A készítményt intravénás infúzió formájában kell beadni egy kizárólag erre a célra való infúziós szereléken keresztül.

   A Columvi-t tilos intravénásan lökésszerűen vagy bólusban beadni.

   A Columvi alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával, obinutuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az obinutuzumabbal kapcsolatos konkrét ellenjavallatokért kérjük, olvassa el az obinutuzumab

alkalmazási előírását.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

CD20-negatív betegség

A CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegek Columvi-val történő kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, így lehetséges, hogy a CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegeknél a kezelésből származó előny kisebb, mint a CD20-pozitív DLBCL-ben szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni a CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegek Columvi-val történő kezelésének lehetséges kockázatait és előnyeit.

Citokin-felszabadulási szindróma

A Columvi-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak CRS-ről, beleértve életveszélyes reakciókat

is (lásd 4.8 pont).

A CRS leggyakoribb megjelenési formái közé tartozott a láz, a tachycardia, a hypotensio, a hidegrázás és a hypoxia. Az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól.

A legtöbb CRS-sel kapcsolatos esemény a Columvi első adagját követően fordult elő. A CRS-sel egyidejűleg a májfunkciós értékek emelkedéséről (a GOT és glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT] aktivitás > 3 × ULN és/vagy az összbilirubinszint > 2 × ULN) számoltak be a Columvi alkalmazását követően (lásd 4.8 pont).

Az NP30179 és a GO41944 (STARGLO) vizsgálatokban a betegek a Columvi-kezelés megkezdése előtt 7 nappal előkezelésként obinutuzumabot kaptak a keringő és lymphoid B-sejtek szintjének csökkentésére. Minden betegeknek premedikációként lázcsillapítót, antihisztamint és glükokortikoidot is kell kapnia (lásd 1. táblázat ).

Az 1. és 2. ciklusban, a Columvi infúzió beadása előtt legalább 1 adag, felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha CRS alakulna ki. A tocilizumab egy további adagjához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab adag alkalmazását követő 8 órán belül.

Ha Columvi-t monoterápiában adják, a betegeket monitorozni kell minden Columvi infúzió ideje alatt

és az első infúzió befejezése után legalább 10 órán keresztül.

Ha a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban adják, a betegeket monitorozni kell minden Columvi infúzió ideje alatt és az első infúzió befejezését követő 4 órán át.

Az obszervációra vonatkozó teljes körű információkat lásd a 4.2 pontban. A tanácsadáson a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor CRS-re utaló jelet vagy tünetet tapasztalnak (lásd alább a „Betegkártya” című részt).

A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre vagy szepszisre nézve ki kell vizsgálni. A CRS-t a beteg klinikai képe alapján és a CRS 4. táblázatban megadott kezelési útmutatója szerint kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma

A Columvi-kezelést követően immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) súlyos eseteit

figyelték meg, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont).

Az ICANS kialakulása lehetséges a CRS-sel egyidejűleg, a CRS elmúlása után vagy CRS nélkül is. Az ICANS okozta klinikai jelek és tünetek közé tartozhat többek között a zavartság, a csökkent tudatszint, a dezorientáció, a görcsroham, az aphasia és a dysgraphia.

A Columvi beadását követően a betegeket monitorozni kell az ICANS jelei és tünetei tekintetében, és haladéktalanul kezelni kell őket. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha jeleket vagy tüneteket tapasztalnak (lásd alább a „Betegkártya” című részt).

Az ICANS első jeleinek vagy tüneteinek kialakulásakor a kezelést az ICANS-re vonatkozó, a

5. táblázatban szereplő iránymutatás szerint kell végezni. A Columvi-kezelést az ajánlásnak

megfelelően fel kell függeszteni vagy véglegesen le kell állítani.

Betegkártya

A gyógyszert felíró orvos köteles tájékoztatni a beteget a CRS és az ICANS kockázatáról, valamint a CRS és az ICANS jeleiről és tüneteiről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy CRS-re vagy az ICANS-re utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A betegeknek oda kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a kártyát mindig hordják maguknál. Ez a kártya ismerteti a CRS-sel és az ICANS-szel járó tüneteket, amelyek jelentkezése esetén a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia.

Interakció CYP450 szubsztrátokkal

A Columvi-kezelés megkezdésével járó kezdeti citokin-felszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimeket, és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek koncentrációjának ingadozásához vezethet. A Columvi-kezelés megkezdésekor a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeket

figyelemmel kell kísérni, mivel az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek koncentrációjának ingadozása

toxicitáshoz, hatáscsökkenéshez vagy nemkívánatos eseményekhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Súlyos fertőzések

A Columvi-kezelésben részesülő betegeknél súlyos fertőzések, köztük opportunista fertőzések fordultak elő (lásd 4.8 pont).

A Columvi-t tilos aktív fertőzésben szenvedő betegeknek beadni. Óvatosság szükséges a Columvi alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, akik alapbetegségeikből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre, vagy akik korábban jelentős immunszuppresszív kezelésben részesültek. Szükség szerint profilaktikus antimikrobiális gyógyszereket kell alkalmazni. A betegeket a Columvi-kezelés előtt és alatt obszerválni kell a lehetséges bakteriális, gombás, valamint új vagy reaktivált vírusfertőzések megjelenése szempontjából, és megfelelően kezelni kell azokat.

Fennálló aktív fertőzés esetén a Columvi alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkezése esetén orvosi segítséget kell kérniük.

A Columvi-kezelés során lázas neutropeniáról számoltak be. A lázas neutropeniás betegeket a

fertőzésre nézve azonnal ki kell vizsgálni és kezelni kell.

A tumor fellángolása

Columvi-kezelésben részesülő betegeknél a tumor fellángolásáról (tumour flare) számoltak be (lásd 4.8 pont). A megjelenési formák közé tartozik a lokális fájdalom és duzzanat.

A Columvi-kezelés hatásmechanizmusával összhangban a tumor fellángolása valószínűleg a Columvi beadását követően a T-sejteknek a tumoros területekre történő beáramlása miatt következik be és a betegség progresszióját utánozhatja. A tumor fellángolása nem jelenti a kezelés sikertelenségét vagy a tumor progresszióját.

A tumor fellángolásának nem azonosították specifikus kockázati tényezőit, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás fokozott kockázata és a fokozott morbiditás. A Columvi-val kezelt betegeknél a kritikus anatómiai lokalizációban elhelyezkedő tumor fellángolásának figyelemmel kísérése és értékelése, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelése javasolt. A tumor fellángolásának kezelésére kortikoszteroidok és fájdalomcsillapítók adása megfontolandó.

Tumorlízis-szindróma

Columvi-kezelésben részesülő betegeknél tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be (lásd 4.8 pont). A nagy tumorterhelésű, magas proliferációs rátájú daganattal rendelkező, károsodott veseműködésű vagy dehidrált betegeknél fokozott a tumorlízis-szindróma kockázata.

A veszélyeztetett betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, megfelelő laboratóriumi és klinikai vizsgálatokkal ellenőrizve az elektrolitstátuszt, a hidráltsági állapotot és a vesefunkciót. Az obinutuzumabbal végzett előkezelés és a Columvi infúzió előtt megfontolandó a megfelelő profilaktikus intézkedések alkalmazása, húgysavszintcsökkentő gyógyszerek (pl. allopurinol vagy razburikáz) alkalmazásával és megfelelő hidrálással.

A TLS kezelése magában foglalhatja az agresszív hidrálást, az elektroliteltérések korrekcióját, a

húgysavszintcsökkentő kezelést és a szupportív kezelést.

Immunizálás

A Columvi-kezelés alatti vagy azt követő, élő vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vakcinákkal történő immunizálás Columvi-kezelés alatt nem javasolt.

Poliszorbátok

Ez a gyógyszer 1,25 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként, illetve 5 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek.

A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Columvi-val nem várható a citokróm P450 enzimeken, egyéb metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztül létrejövő kölcsönhatás.

A Columvi-kezelés megkezdésével járó kezdeti citokin-felszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimek aktivitását. A gyógyszerkölcsönhatások legnagyobb kockázata a Columvi első két adagját (azaz az 1. ciklus 8. és 15. napját) követő egy-egy hetes időszak alatt áll fenn azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokat (pl. warfarint, ciklosporint) is szednek. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeket a Columvi-kezelés elkezdésekor obszerválni kell.

A gemcitabinnal vagy oxaliplatinnal történő együttadás nem befolyásolja a glofitamab farmakokinetikáját (PK).

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes korú nőbetegeknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a

Columvi-kezelés ideje alatt és legalább 2 hónapig a Columvi utolsó adagját követően.

Terhesség

A Columvi-kezelés terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Állatokon nem végeztek reproduktív toxicitással kapcsolatos vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

A glofitamab egy immunglobulin G (IgG). Ismeretes, hogy az IgG átjut a placentán. Hatásmechanizmusa alapján a glofitamab terhes nőknél alkalmazva valószínűleg B-sejt-depléciót idéz elő a magzatnál.

A Columvi-kezelés a terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korban lévő nők esetében nem ajánlott. A Columvi-t kapó nőbetegek figyelmét fel kell hívni a magzatot érintő lehetséges ártalmakra. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy terhesség bekövetkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a glofitamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a glofitamab milyen hatással van a tejtermelésre, illetve hogy jelen van-e az anyatejben. Ismeretes, hogy az emberi IgG jelen van az anyatejben. Nem ismert, hogy a glofitamab felszívódik-e, illetve hogy a szoptatott gyermeknél okoz-e mellékhatásokat. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Columvi-kezelés idejére, valamint az utolsó adagot követő 2 hónapra hagyják abba a szoptatást.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére (lásd 5.3 pont).

A Columvi nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket.

Az ICANS kialakulásának lehetősége miatt a Columvi-t kapó betegek esetében fennáll a tudatszint csökkenésének kockázata (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend első két dózisának alkalmazását követő 48 órában, valamint az ICANS tüneteinek (zavartság, dezorientáció, csökkent tudatszint) és/vagy a CRS tüneteinek (láz, tachycardia, hypotensio, hidegrázás, hypoxia) újonnan történő megjelenése esetén ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Columvi monoterápia

A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a citokin-felszabadulási szindróma, a neutropenia, az anaemia,

a thrombocytopenia és a bőrkiütés voltak.

A leggyakoribb, a betegek ≥ 2%-ánál jelentett súlyos mellékhatások a citokin-felszabadulási szindróma (22,1%), a szepszis (4,1%), a COVID-19 (3,4%), a tumor fellángolása (3,4%), a COVID-19 okozta tüdőgyulladás (2,8%), a lázas neutropenia (2,1%), a neutropenia (2,1%) és a pleuralis folyadékgyülem (2,1%) voltak.

A Columvi-kezelés mellékhatás miatti végleges abbahagyására a betegek 5,5%-ánál került sor. A Columvi-kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19 (1,4%) és a neutropenia (1,4%) voltak.

Columvi gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban

A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a thrombocytopenia, a citokin-felszabadulási szindróma, a neutropenia, az anaemia, a hányinger, a peripheriás neuropathia, a hasmenés, a glutamát-oxálacetát- transzamináz szintjének emelkedése, a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése, a bőrkiütés, a lymphopenia, a láz és a hányás voltak.

A betegek ≥ 2%-ánál jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatások a citokin-felszabadulási szindróma (20,3%), a láz (6,4%), a pneumonia (5,8%), a COVID-19 (5,8%), a thrombocytopenia (4,7%), a légúti fertőzés (3,5%), a szepszis (2,3%), a lázas neutropenia (2,3%) és a hasmenés (2,3%) voltak.

A Columvi-kezelést a betegek 20,9%-ánál állították le véglegesen mellékhatás miatt. A Columvi- kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19 (11,6%), a szepszis (1,2%) és a pneumonitis (1,2%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az NP30179 vizsgálatban a Columvi monoterápiával kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél (n=145) előforduló mellékhatások felsorolása a 6. táblázatban található. A betegek 5 ciklusnyi (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1–13 ciklus tartományban).

A GO41944 (STARGLO) vizsgálatban Columvi-val, gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél (n=172) előforduló mellékhatások

felsorolása a 7. táblázatban található. A betegek 11 ciklusnyi (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1–13 ciklus tartományban).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka

(< 1/10 000). A mellékhatások az egyes gyakorisági csoportokon belül csökkenő súlyossági

sorrendben vannak feltüntetve.

A túladagolással kapcsolatban nincsenek klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Túladagolás esetén a betegeket szorosan kell obszerválni, hogy nem alakulnak-e ki a mellékhatásokra utaló jelek vagy tünetek, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.