COTELLIC 20 MG FILMTABLETTA
- Cobimetinib
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - COTELLIC 20 MG
A vemurafenibbel kombinált Cotellic-kezelést kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti.
A kezelés elkezdése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a BRAF V600-mutáció- pozitív melanoma tumorstátuszt (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Adagolás
A Cotellic javasolt adagja 60 mg (három 20 mg-os tabletta), naponta egyszer.
A Cotellic-et egy 28 napos ciklusban kell szedni. Egy adag három 20 mg-os tablettából áll (60 mg), amelyet naponta egyszer kell bevenni 21 egymást követő napon (1-21. nap – kezelési periódus). Ezt egy 7 napos szünet követi (22-28. nap – kezelési szünet). A következő Cotellic-kezelési ciklusnak akkor kell elkezdődnie, amikor a 7 napos kezelési szünet letelt.
A vemurafenib adagolását illetően kérjük, olvassa el a vemurafenib alkalmazási előírását.
A kezelés időtartama
A Cotellic-kezelést addig kell folytatni, amíg az a beteg számára előnyt jelent, vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig (lásd 1. táblázat lent).
Kihagyott adagok
Ha egy adag kimarad, akkor az a napi egyszeri adagolási séma fenntartása érdekében legkésőbb
12 órával a következő adag esedékes időpontja előtt pótolható.
Hányás
Amennyiben a Cotellic bevétele után hányás lép fel, a beteg ne vegyen be ugyanazon a napon további adagot, hanem a kezelést a következő naptól az előírásoknak megfelelően folytassa.
Általános dózismódosítások
Az egyik vagy mindkét kezelés adagjának csökkentéséről a gyógyszert felíró orvosnak, az adott betegnél, a biztonságosság és a tolerabilitása alapján kell döntést hoznia. A Cotellic adagjának módosítása független a vemurafenib dóziásnak módosításától.
Ha toxicitás miatt kimaradnak adagok, azokat nem szabad pótolni. Az egyszer már lecsökkentett
adagot a későbbiekben nem szabad ismét megemelni.
Az alábbi, 1. táblázatban található az általános útmutató a Cotellic dózismódosításához.
-
táblázat: A Cotellic javasolt dózismódosításai
Nemkívánatos esemény fokozata (CTC- AE)* A Cotellic javasolt dózisa 1-es vagy 2-es fokozatú (tolerálható) Nem kell csökkenteni az adagot. A napi egyszeri 60 mg-os (3 tabletta) Cotellic adag fenntartása. 2-es fokozatú (nem tolerálható) vagy 3/4-es fokozatú 1. megjelenés A kezelés felfüggesztése ≤1 fokozat eléréséig, majd a kezelés újraindítása napi egyszeri 40 mg-os (2 tabletta) dózissal 2. megjelenés A kezelés felfüggesztése ≤1 fokozat eléréséig, majd a kezelés újraindítása napi egyszeri 20 mg-os (1 tabletta) dózissal 3. megjelenés A kezelés végleges abbahagyását kell mérlegelni *A klinikai nemkívánatos események erősségének fokozata, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 [CTC-AE]) szerint.
Dózismódosítási ajánlás vérzés esetén
4-es fokozatú események vagy agyvérzés esetén: a Cotellic-kezelést meg kell szakítani. Végleg abba kell hagyni a Cotellic-kezelést, ha a vérzéses események a Cotellic-nek tulajdoníthatók.
3-as fokozatú események esetén: Az eseményhez való bármilyen potenciális hozzájárulás elkerülése érdekében a Cotellic-kezelést már az esemény kiértékelése alatt meg kell szakítani. Vérzéses esemény esetén nincs a Cotellic dózismódosításának hatékonyságára vonatkozó adat . A Cotellic-kezelés újraindításának mérlegelésekor alapos klinikai megfontolás szükséges. Amennyiben klinikailag indokolt, a vemurafenib-adagolást folytatni lehet a Cotellic-kezelés megszakítása esetén is.
Útmutató az adag módosításához balkamra-diszfunkció esetén
Mérlegelni kell a Cotellic-kezelés végleges elhagyását, amennyiben a cardialis tüneteket a
Cotellic-kezelés következményének tartják és azok nem javulnak a kezelés átmeneti felfüggesztése után.
-
táblázat. A Cotellic javasolt dózismódosításai a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) kiindulási értékhez viszonyított csökkenése esetén
Beteg LVEF- érték A Cotellic javasoltdózismódosítása LVEF-érték a kezelési szünetután Javasolt napi Cotellic adag Tünetmentes ≥50%(vagy 40-49%és < 10% abszolút csökkenés a kiindulási értékhezképest) A kezelés folytatása változatlan dózissal N/É N/É < 40%(vagy 40-49% és≥10%abszolút csökkenés a kiindulási értékhez képest) A kezelés megszakítása 2 hétre < 10% abszolút csökkenés a kiindulási értékhez képest 1. megjelenés: 40 mg 2. megjelenés: 20 mg 3. megjelenés: végleges abbahagyás < 40%(vagy ≥ 10% abszolút csökkenés akiindulási értékhez képest) Végleges abbahagyás Tünetekkel járó N/É A kezelés megszakítása 4 hétre Tünetmentesés < 10% abszolút csökkenés a kiindulási értékhez képest 1. megjelenés: 40 mg 2. megjelenés: 20 mg 3. megjelenés: végleges abbahagyás Tünetmentes és < 40%(vagy ≥10% abszolút csökkenés a kiindulási értékhez képest) Végleges abbahagyás Tünetek vannak, függetlenül az LVEF-értéktől Végleges abbahagyás N/É = Nem értelmezhető
A Cotellic adagjának módosításakor a vemurafenib-kezelés folytatható, ha az klinikailag indokolt.
Dózismódosítási javallat rhabdomyolysis és kreatin-foszfokináz-szint- (CPK-szint-) emelkedés esetén
Rhabdomyolysis vagy tünetekkel járó CPK-szint-emelkedés
A Cotellic-kezelést meg kell szakítani. Ha a rhabdomyolysis vagy a tünetekkel járó CPK-szint- emelkedés 4 héten belül nem javul, a Cotellic-kezelést végleg abba kell hagyni. Amennyiben a súlyosság 4 héten belül legalább egy fokozatot javul, a Cotellic-kezelést 20 mg-mal csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni, ha az klinikailag indokolt. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A vemurafenib-adagolás folytatható a Cotellic-kezelés módosítása esetén is.
Tünetmentes CPK-szint-emelkedés
4. fokozatú esemény: A Cotellic-kezelést meg kell szakítani.Ha a CPK-szint-emelkedés az adagolás megszakítását követő 4 héten belül nem javul ≤ 3. fokozatúra, a Cotellic-kezelést végleg abba kell hagyni. Amennyiben a CPK-szint-emelkedés 4 héten belül ≤ 3. fokozatúra javul, a Cotellic-kezelést
20 mg-mal csökkentett dózissal újra lehet indítani, ha az klinikailag indokolt, miközben a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A vemurafenib-adagolás folytatható a Cotellic-kezelés módosítása esetén is.
≤ 3. fokozatú esemény: a rhabdomyolysis kizárását követően nem szükséges a Cotellic adagját
módosítani.
Útmutató a Cotellic dózismódosításához vemurafenibbel történő kombináció esetén
Májfunkció laboratóriumi eltérései
A májfunkció 1-es és 2-es fokozatú laboratóriumi eltérése esetén a Cotellic- és a vemurafenib-kezelést
az előírt adagban kell folytatni.
3-as fokozat: A Cotellic-kezelést folytatni kell az előírt dózissal. A vemurafenib adagja csökkenthető,
amennyiben ez klinikailag megfelelő. Kérjük, olvassa el a vemurafenib alkalmazási előírását.
4-es fokozat: A Cotellic- és a vemurafenib-kezelést meg kell szakítani. Amennyiben a májfunkciós értékek 4 héten belül ≤1-es fokozatú szintig javulnak, a Cotellic-kezelést 20 mg-mal alacsonyabb dózissal, a vemurafenib-kezelést pedig az alkalmazási előírása szerinti, klinikailag megfelelő adaggal kell újraindítani.
A Cotellic- és a vemurafenib-kezelést le kell állítani, ha a májfunkciós laboratóriumi eltérések nem javulnak 4 héten belül ≤1-es fokozatú szintig vagy 4-es fokozatú májfunkciós laboratóriumi eltérések ismét megjelennek a kezdeti javulás után.
Fotoszenzitivitás
A ≤2-es fokozatú (tolerálható) fotoszenzitivitás szupportív kezelést igényel.
2-es fokozatú (nem tolerálható) vagy ≥3-as fokozatú fotoszenzitivitás: a Cotellic- és a vemurafenib- kezelést meg kell szakítani az ≤1-es fokozat eléréséig. A kezelést változatlan Cotellic-adaggal újra lehet indítani. A vemurafenib adagját klinikailag megfelelő módon kell csökkenteni. További információért kérjük, olvassa el a vemurafenib alkalmazási előírását.
Bőrkiütés
Bőrkiütés mind a Cotellic-, mind a vemurafenib-kezelés során előfordulhat. A Cotellic és/vagy a vemurafenib adagolását a klinikai helyzettől függően lehet ideiglenesen megszakítani és/vagy csökkenteni.
Továbbá:
A ≤2-es fokozatú (tolerálható) bőrkiütés szupportív kezelést igényel. A Cotellic adagolása változtatás nélkül folytatható.
2-es fokozatú (nem tolerálható) vagy ≥3-as fokozatú acne-szerű bőrkiütés: A Cotellic dózismódosítására vonatkozó, 1. táblázatban található általános javaslatnak megfelelően kell eljárni. A Cotellic-kezelés módosítása mellett a vemurafenib adagolása folytatható (ha klinikailag indokolt).
2-es fokozatú (nem tolerálható) vagy ≥3-as fokozatú nem acne-szerű vagy maculopapularis bőrkiütés: A Cotellic adagolása változtatás nélkül folytatható, ha klinikailag indokolt. A vemurafenib adagolását átmenetileg meg lehet szakítani és/vagy csökkenteni; további információért lásd a vemurafenib alkalmazási előírását.
QT-megnyúlás
Amennyiben a kezelés alatt a QTc-idő meghaladja az 500 ms-ot, kérjük, olvassa el a vemurafenib alkalmazási előírásában a vemurafenib dózismódosítására vonatkozó információkat (4.2 pont). A Cotellic dózisát nem szükséges módosítani vemurafenibbel történő együttes alkalmazás esetén.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem szükséges dózismódosítás 65 éves vagy annál idősebb betegeknél.
Vesekárosodás
Populációs farmakokinetikai analízis alapján (lásd 5.2 pont) nem javasolt dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a Cotellic-re vonatkozóan súlyos vesekárosodás esetén, ezért nem zárható ki, hogy az hatással lehet a
Cotellic-kezelésre. A Cotellic-et elővigyázatossággal kell alkalmazni súlyos vesekárosodással
rendelkező betegeknél.
Májkárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodás áll fenn, a dózis módosítása nem javasolt. Súlyos májkárosodással rendelkező betegeknél a szabad kobimetinib plazmaszintje magasabb lehet, mint a normál májműködésű betegeknél (lásd 5.2 pont). A májfunkció laboratóriumi eltérései előfordulhatnak Cotellic-kezeléssel összefüggésben, ezért bármilyen mértékű májkárosodással rendelkező betegnél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Nem fehér bőrű betegek
A Cotellic biztonságosságát és hatásosságát nem kaukázusi betegek esetében nem igazolták.
Gyermekek és serdülők
A Cotellic biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti, de az adagolásra nem tehető ajánlás.
Az alkalmazás módja
A Cotellic szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. A tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A Cotellic vemurafenibbel kombinációban történő szedése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a BRAF V600-mutáció-pozitív melanoma tumorstátuszt.
A Cotellic vemurafenibbel kombinált alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a betegsége egy BRAF-gátló-kezelés mellett progrediált
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Cotellic-et vemurafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége egy korábbi BRAF-gátló-kezelés mellett progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont).
Ezért a korábban BRAF-gátlóval kezelt ezen populáció esetén a kombináció alkalmazása előtt mérlegelni kell más kezelési lehetőségeket. A BRAF-gátló-kezelés melletti progressziót követő kezelések sorrendjét nem állapították meg.
Cotellic vemurafenibbel kombinált alkalmazása agyi metasztázissal rendelkező betegeknél
Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a Cotellic és vemurafenib kombinációjának biztonságossága az agyi metasztázist adó, BRAF V600-mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegeknél összhangban van a Cotellic és a vemurafenib ismert biztonságossági profiljával. A Cotellic és vemurafenib kombinációjának hatásosságát ezeknél a betegeknél nem értékelték. A Cotellic intracranialis aktivitása nem ismert (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vérzés
Vérzéses események előfordulhatnak, beleértve a súlyos vérzéses eseményeket is (lásd 4.8 pont).
Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél további vérzési kockázat áll fenn, mint például agyi metasztázis, és/vagy olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek növelik a vérzési kockázatot (beleértve a trombocitaaggregáció-gátló vagy véralvadásgátló kezelést). A vérzés kezelésére vonatkozó intézkedéseket lásd a 4.2 pontban.
Serosus retinopathia
Serosus retinopathiát (folyadékgyülem kialakulása a retina rétegei között) figyeltek meg MEK-gátlókkal, köztük Cotellic-kel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb eseményt chorioretinopathiaként vagy retinaleválásként jelentették.
A serosus retinopathia első kialakulásáig eltelt idő mediánértéke 1 hónap volt (tartomány: 0-9 hónap). A klinikai vizsgálatokban észlelt legtöbb esemény az adagolás megszakítása vagy az adag csökkentése után elmúlt vagy tünetmentes, 1-es fokozatú szintig javult.
Minden egyes viziten meg kell vizsgálni, hogy új keletű vagy romló látászavarra utaló tünetek jelentkeznek-e a betegnél. Ha új keletű vagy romló látászavar tüneteit azonosítják a betegnél, szemészeti vizsgálat javasolt. Serosus retinopathia diagnózisa esetén a Cotellic-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a tünetek ≤1-es fokozatú szintig javulnak. A serosus retinopathia a kezelés megszakításával, az adag csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával kezelhető (lásd 1. táblázat a 4.2 pontban).
Balkamra-diszfunkció
A kiindulási értékhez képest LVEF-csökkenést jelentettek Cotellic-kezelésben részesülő betegeknél
(lásd 4.8 pont). Az esemény első kialakulásáig eltelt idő mediánértéke 4 hónap volt (1-13 hónap).
Az LVEF-érték meghatározását el kell végezni a kezelés megkezdése előtt a kiindulási érték megállapítása céljából, a kezelés első hónapja után, majd a klinikai javallattól függően, de legalább 3 havonta a kezelés befejezéséig. A kiindulási értékhez viszonyított LVEF-csökkenés a kezelés megszakításával, az adag csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával kezelhető (lásd 4.2 pont).
Minden betegnél, aki a kezelést csökkentett Cotellic-dózissal újrakezdi, LVEF-mérést kell végezni körülbelül 2 hét, 4 hét, 10 hét és 16 hét múlva, majd a klinikai javallattól függően.
Nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknél a kiindulási LVEF-érték a helyi normálérték alsó határa (LLN) vagy 50% alatt van.
Májfunkció laboratóriumi eltérései
A májfunkció laboratóriumi eltérései elfordulhatnak vemurafenibbel kombinált Cotellic-kezelés, illetve önmagában alkalmazott vemurafenib-kezelés esetén is (lásd a vemurafenib alkalmazási előírását).
A májfunkció laboratóriumi eltéréseit, ezen belül kifejezetten alanin-aminotranszferáz (GPT/ALAT), aszpartát-aminotranszferáz (GOT/ASAT) és alkalikus-foszfatáz (ALP) emelkedését észlelték az egyszerre Cotellic- és vemurafenib-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont).
A májfunkciós eltéréseket monitorozni kell májfunkciós laboratóriumi vizsgálatokkal a kombinációs kezelés elkezdése előtt, valamint a kezelés alatt havonta vagy a klinikai javallattól függően akár gyakrabban is (lásd a 4.2 pontot).
3-as fokozatú májfunkciós laboratóriumi eltérés esetén meg kell szakítani a vemurafenib-kezelést vagy csökkenteni kell az adagot. 4-es fokozatú májfunkció-eltérés esetén mind a Cotellic-, mind a vemurafenib-kezelést meg kell szakítani, csökkenteni kell az adagot vagy mindkét kezelést abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Rhabdomyolysis és kreatin-foszfokináz-szint- (CPK-szint-) emelkedés
Rhabdomyolysist jelentettek Cotellic-kel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).
Ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak, a Cotellic-kezelést meg kell szakítani, a CPK-szintet és az egyéb tüneteket azok megszűnéséig monitorozni kell. A rhabdomyolysis súlyosságától függően dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség (lásd 4.2 pont).
-
és 4. fokozatú CPK-szint-emelkedéseket, beleértve a kiindulási érték fölé történő, tünetmentes emelkedéseket is, szintén megfigyeltek a klinikai vizsgálatokban a Cotellic-et vemurafenibbel kombinációban kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A 3. és 4. fokozatú CPK-emelkedések első előfordulásáig eltelt medián-időtartam 16 nap volt (tartomány: 11 nap-10 hónap); a probléma teljes megszűnéséig eltelt medián-időtartam 16 nap volt (tartomány: 2 nap-15 hónap).
A kezelés megkezdése előtt a szérum-CPK- és kreatininszintet meg kell mérni, hogy meghatározásra kerüljenek a kiindulási értékek, majd azokat monitorizni kell a kezelés alatt havonta, vagy ahogy az klinikailag indokolt. Emelkedett CPK-szint esetén ellenőrizni kell a rhabdomyolysis okozta panaszokat és tüneteket vagy az egyéb okokat. A tünetek súlyosságától és a CPK-szint emelkedésének mértékétől függően a kezelés megszakítása, a dózis módosítása vagy a kezelés abbahagyása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
Hasmenés
Cotellic-kel kezelt betegeknél ≥3-as fokozatú és súlyos hasmenést jelentettek. A hasmenés esetén hasmenés elleni szereket és szupportív kezelést kell alkalmazni. A szupportív kezelés ellenére fellépő
≥3-as fokozatú hasmenés esetén a Cotellic- és vemurafenib-kezelést meg kell szakítani, amíg a hasmenés ≤1-es fokozatú szintre javul. Ha ≥3-as fokozatú hasmenés újra előfordul, a Cotellic és a vemurafenib adagját csökkenteni kell (lásd. 4.2 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások: CYP3A-gátlók
Kerülendő az erős CYP3A-gátlók Cotellic-kel történő együttadása. Fokozott elővigyázatosság szükséges a Cotellic és a közepesen erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása esetén. Ha egy erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, a betegek szoros
megfigyelése szükséges a biztonságosság tekintetében és amennyiben klinikailag indokolt, a dózist módosítani kell (lásd 1. táblázat a 4.2 pontban).
QT-megnyúlás
Amennyiben a kezelés alatt a QTc-idő meghaladja az 500 ms-ot, kérjük, olvassa el a vemurafenib alkalmazási előírásában a 4.2 és 4.4 pontot.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a kobimetinibre
CYP3A-gátlók
A kobimetinib lebontásáért a CYP3A felelős, és egészséges személyeknél a kobimetinib AUC-értéke kb. 7-szeresére nőtt egy erős CYP3A-gátló (itrakonazol) jelenlétében. Az interakció nagysága betegeknél kisebb lehet.
Erős CYP3A-gátlók (lásd 4.4 pont)
Kerülendő az erős CYP3A-gátlók alkalmazása a kobimetinib-kezelés alatt. Az erős CYP3A-gátlók közé tartozik többek között a ritonavir, kobicisztát, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, pozakonazol, nefazodon és a grépfrútlé. Ha egy erős CYP3A-gátló együttes adása elkerülhetetlen, a betegek szoros megfigyelése szükséges a biztonságosság tekintetében. Az erős CYP3A-gátlók rövidtávú (7 nap vagy annál rövidebb ideig tartó) alkalmazása esetén mérlegelni kell a kobimetinib-kezelés megszakítását a gátlószer alkalmazásának idejére.
Közepesen erős CYP3A-gátlók (lásd 4.4 pont)
Fokozott elővigyázatosság szükséges a Cotellic és a közepesen erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása esetén. A közepesen erős CYP3A-gátlók közé tartozik többek között az amiodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fozamprenavir, imatinib. A kobimetinib és a közepesen erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a betegek szoros megfigyelése szükséges a biztonságosság tekintetében.
Gyenge CYP3A-gátlók
A kobimetinib és a gyenge CYP3A-gátlók adhatók együtt az adag módosítása nélkül.
CYP3A-induktorok
Nem vizsgálták klinikai vizsgálat keretein belül a kobimetinib és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását, azonban feltételezhető a kobimetinib expozíciójának csökkenése. Ezért a közepesen erős, illetve erős CYP3A-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, fenitoin és a közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása kerülendő. Más, gyenge CYP3A-induktor hatással bíró vagy ilyen hatás nélküli gyógyszerek alkalmazása mérlegelendő. Mivel a közepesen erős, illetve erős
CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén a kobimetinib koncentrációja valószínűleg jelentősen
lecsökken, a kezelés hatékonysága is veszélybe kerül.
P-glikoprotein-gátlók
A kobimetinib a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. P-gp-gátlók, pl. ciklosporin és verapamil egyidejű
alkalmazása esetén lehetséges, hogy megnő a kobimetinib plazmakoncentrációja. A kobimetinib hatása más gyógyszerekre
CYP3A- és CYP2D6-szubsztrátok
Egy daganatos betegek körében végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám (egy érzékeny CYP3A-szubsztrát) és a dextrometorfán (egy érzékeny CYP2D6-szubsztrát) plazmakoncentrációja nem változott a kobimetinib jelenlétében.
CYP1A2-szubsztrátok
In vitro, a kobimetinib a CYP1A2 egyik lehetséges induktora és ezért csökkentheti ezen enzim szubsztrátjainak, pl. a teofillinnek az expozícióját. Ezen megállapítás klinikai relevanciájának értékelésére nem végeztek klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat.
BCRP-szubsztrátok
In vitro a kobimetinib a BCRP (emlőrák rezisztencia fehérje) közepes fokú inhibitora. Nem végeztek klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat ennek megítélésére, és az intestinalis BCRP klinikailag releváns gátlása nem zárható ki.
Egyéb daganatellenes szerek
Vemurafenib
Nincs bizonyíték a kobimetinib és a vemurafenib között fennálló, semmilyen, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásra irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél, ezért nincs szükség dózismódosításra.
A kobimetinib hatása a gyógyszertranszportrendszerekre
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a kobimetinib nem szubsztrátja az OATP1B1, OATP1B3 és OCT1 hepaticus uptake transzportereknek, azonban gyengén gátolja ezeket a transzportereket. Ennek klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy két hatékony fogamzásgátló módszert, például óvszert vagy egyéb mechanikus módszert (spermiciddel, ha lehetséges) alkalmazzanak a Cotellic-kezelés alatt és a kezelés elhagyását követően, legalább három hónapon keresztül.
Terhesség
A Cotellic terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során embrionális halálozást és a magzati nagyereket, illetve a koponyát érintő fejlődési rendellenességeket észleltek (lásd 5.3 pont). A Cotellic-et nem szabad terhesség alatt
alkalmazni, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges, és gondosan mérlegelték az anya igényeit és a magzati kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a kobimetinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.
Termékenység
Nincsenek humán adatok kobimetinibre vonatkozóan. Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat állatoknál, de előfordultak a reproduktív szerveket érintő mellékhatások (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai jelentősége nem ismert.
A Cotellic kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatokban látászavart jelentettek néhány kobimetinibbel kezelt betegnél, (lásd 4.4 és 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárműveket, illetve ne kezeljenek gépeket, ha látászavart vagy bármilyen más mellékhatást tapasztalnak, amelyek hatással lehetnek ezen képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
A vemurafenibbel kombinált Cotellic-kezelés biztonságosságát 247, előrehaladott,
BRAF V600-mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegnél vizsgálták a GO28141-vizsgálatban. Az első ≥3-as fokozatú nemkívánatos hatás kialakulásáig eltelt idő mediánértéke a Cotellic plusz vemurafenib karon 0,6 hónap, míg a placebo plusz vemurafenib karon 0,8 hónap volt.
A vemurafenibbel kombinált Cotellic-kezelés biztonságosságát 129, előrehaladott, BRAF V600-mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegnél szintén vizsgálták a NO25395-vizsgálatban. Az NO25395-vizsgálat biztonságossági profilja megegyezett a GO28141-vizsgálatban megfigyelt eredményekkel.
A GO28141-vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások (>20%), amelyeket a Cotellic plusz vemurafenib karon nagyobb gyakorisággal észleltek, a hasmenés, kiütés, hányinger, láz, fotoszenzitivitási reakció, alanin-aminotranszferáz-emelkedés, aszpartát-aminotranszferáz-emelkedés, kreatin-foszfokináz-emelkedés a vérben és hányás voltak. A leggyakoribb mellékhatások (>20%), amelyeket a placebo plusz vemurafenib karon nagyobb gyakorisággal észleltek, az arthralgia, alopecia és hyperkeratosis voltak. A fáradékonyságot hasonló gyakorisággal figyelték meg mindkét karon.
A vemurafenib-kezeléssel járó összes nemkívánatos hatás teljes leírását, kérjük, olvassa el a vemurafenib alkalmazási előírásában.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A gyógyszermellékhatások egy multicentrikus, randomizált, kettősvak-, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálat (GO28141) eredményein alapulnak, amelyben a vemurafenibbel kombinációban alkalmazott Cotellic biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze az önmagában adott vemurafenibbel, korábban nem kezelt, BRAF V600-mutáció-pozitív, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott
(IIIc-stádiumú) vagy metasztatikus (IV-es stádiumú) melanomában szenvedő betegeknél.
A gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriságát a kobimetinib plusz vemurafenibbel kezelt betegek biztonságossági analízise alapján határozták meg 11,2 hónapos medián követési idővel (az adatok lezárásának időpontja 2014. szeptember 19).
A melanomában szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások az alábbiakban a
MedDRA-szervrendszerek, gyakorisági kategóriák és súlyossági fokozat szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek meghatározásra:
Nagyon gyakori ≥ 1/10 Gyakori ≥ 1/100 - < 1/10
Nem gyakori ≥ 1/1000 - < 1/100 Ritka ≥ 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000
A 3. táblázatban találhatóak azok a mellékhatások, amelyeket összefüggésbe hoztak a Cotellic alkalmazásával. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a GO28141-vizsgálatból származó mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra, és a toxicitás értékeléséhez az NCI-CTCAE v 4.0 (közös toxicitási kritériumok) rendszerének alkalmazásával kerültek jelentésre.
-
táblázat. Gyógyszermellékhatások a vemurafenibbel kombinációban alkalmazott Cotellic-kel kezelt betegeknél a GO28141-vizsgálatban^
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Basalsejtes carcinoma, A bőr laphámsejtes carcinomája**, Keratoacanthoma** Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Kiszáradás, Hypophosphataemia, Hyponatremia, Hyperglykaemia Szembetegségek és szemészeti tünetek Serosus retinopathiaa, homályos látás, Látászavar Érbetegségek és tünetek Hypertensio, vérzés* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pneumonitis Emésztőrendszeribetegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hányás, stomatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Fotoszenzitivitásb, bőrkiütés, maculo- papulosus bőrkiütés, acneiform dermatitis, hyperkeratosis**, pruritusc, bőrszárazságc Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Rhabdomyolysis*** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, hidegrázás, perifériás ödémac Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei CPK-szint-emelkedés a vérben, GPT- (ALAT-) emelkedés, GOT- (ASAT-) emelkedés, gamma- glutamiltranszferáz- (GGT-) emelkedés, ALP-emelkedés a vérben Ejekciós frakció csökkenése, Bilirubinszint- emelkedés a vérben ^ Adatzárás időpontja 2014. szeptember 19.
* Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részben a „Vérzés” című fejezetet.
** Lásd az „Egyes mellékhatások leírása” részben az „A bőr laphámsejtes carcinomája, keratoacanthoma és hyperkeratosis” című fejezetet.
*** Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részben a „Rhabdomyolysis” című fejezetet.
a Magában foglalja mind a chorioretinopathia, mind a retinaleválás eseteit, amelyek serosus retinopathiára utalnak (lásd 4.4. pont)
b Összevont adat, amely magába foglalja a fotoszenzitív reakcióként, napégésként, solaris dermatitisként és az aktinikus elasztózisként jelentett eseteket is
cA gyógyszermellékhatások egy monoterápiás kobimetinib-vizsgálatban lettek azonosítva (ML29733; amerikai vizsgálat). Ugyanakkor irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeken kobimetinib és vemurafenib kombinációjával végzett klinikai vizsgálatok során is beszámoltak ezekről a mellékhatásokról.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Vérzés
Nagyobb gyakorisággal jelentettek vérzéses eseményt a Cotellic plusz vemurafenib karon, mint a placebo plusz vemurafenib karon (minden típus és fokozat: 13% vs. 7%). Az első eseményig eltelt medián-időtartam 6,1 hónap volt a Cotellic plusz vemurafenib karon.
Az események döntő része 1-es vagy 2-es fokozatú és nem súlyos volt. A legtöbb esemény megszűnt a Cotellic-dózis módosítása nélkül. Súlyos vérzéses eseményeket (beleértve koponyaűri és gastrointestinalis vérzéseket is) jelentettek a forgalombahozatalt követően. A vérzés kockázata megnövekedhet, amennyiben trombocitaaggregáció-gátló vagy véralvadásgátló kezeléssel együtt kerül alkalmazásra. Amennyiben vérzés lép fel, azt kezelni kell, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a
4.2 és 4.4 pontban).
Rhabdomyolysis
Rhabdomolysist jelentettek a forgalombahozatalt követően. A rhabdomyolysis okozta jelek vagy tünetek alapos klinikai kivizsgálást és megfelelő kezelést indokolnak, a Cotellic dózisának módosításával vagy elhagyásával, a mellékhatások súlyosságától függően (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Fotoszenzitivitás
A fotoszenzitivitás nagyobb gyakorisággal fordult elő a Cotellic plusz vemurafenib karon, mint a placebo plusz vemurafenib karon (47% vs. 35%). Az események döntő része 1-es vagy 2-es fokozatú volt; ≥ 3-as fokozatú esemény a betegek 4%-ánál fordult elő a Cotellic plusz vemurafenib karon, szemben a placebo plusz vemurafenib karon észlelt 0%-kal.
Nem figyeltek meg egyértelmű tendenciát a ≥3-as fokozatú események kialakulásának idejét illetően. A ≥3-as fokozatú fotoszenzitív eseményeket a Cotellic plusz vemurafenib karon elsődleges, helyileg ható gyógyszerekkel kezelték, a kobimetinib és a vemurafenib adagolásának egyidejű leállítása mellett (lásd 4.2 pont).
Nem észleltek fototoxicitást Cotellic-monoterápia mellett.
A bőr laphámsejtes carcinomája, keratoacanthoma és hyperkeratosis
Kisebb gyakorisággal jelentették a bőr laphámsejtes carcinomáját a Cotellic plusz vemurafenib karon, mint a placebo plusz vemurafenib karon (összes fokozat: 3% vs. 13%). Kisebb gyakorisággal jelentették a keratoacanthomát a Cotellic plusz vemurafenib karon, mint a placebo plusz vemurafenib karon (összes fokozat: 2% vs. 9%). Kisebb gyakorisággal jelentették a hyperkeratosist a Cotellic plusz vemurafenib karon mint a placebo plusz vemurafenib karon (összes fokozat: 11% vs. 30%).
Serosus retinopathia
Serosus retinopathia eseteit jelentették Cotellic-kel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Szemészeti vizsgálat javasolt azoknál a betegeknél, akik új keletű vagy rosszabbodó látászavarról számolnak be. A serosus retinopathia a kezelés megszakításával, az adag csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával kezelhető (lásd 1. táblázat, a 4.2 pontban).
Balkamra-diszfunkció
A kiindulási értékhez képest LVEF-csökkenést jelentettek Cotellic-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). Az LVEF-érték meghatározását el kell végezni a kezelés megkezdése előtt a kiindulási érték megállapítása céljából, a kezelés első hónapja után, majd a klinikai javallattól függően, de legalább 3 havonta a kezelés befejezéséig. A kiindulási értékhez viszonyított LVEF-csökkenés a kezelés megszakításával, az adag csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával kezelhető (lásd
4.2 pont).
Laboratóriumi eltérések Májfunkciós laboratóriumi eltérések
A májfunkciós laboratóriumi eltéréseket, ezen belül kifejezetten GPT- (ALAT-), GOT- (ASAT-) és ALP-emelkedést észleltek vemurafenibbel kombinált Cotellic-kezelésben részesülő betegek esetében (lásd 4.4 pont).
A májfunkció laboratóriumi értékeit ellenőrizni kell a kombinációs kezelés elkezdése előtt, valamint a
kezelés alatt havonta vagy a klinikai javallattól függően akár gyakrabban (lásd 4.2 pont).
Kreatin-foszfokináz- (CPK-) emelkedés a vérben
A GO28141-vizsgálatban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg tünetekkel nem járó CPK-szint- emelkedést a Cotellic plusz vemurafenib karon, mint a placebo plusz vemurafenib karon (lásd 4.2 és 4.4 pont). Egy-egy rhabdomyolysis-esetet figyeltek meg, párhuzamos CPK-emelkedéssel a vérben, a vizsgálat mindegyik karján.
A 4. táblázat mutatja a májfunkciós laboratóriumi eltérések, valamint az emelkedett kreatin-
foszfokináz előfordulási gyakoriságát, az összes és a 3-4-es fokozatú események szerint lebontva.
-
táblázat. Májfunkció és egyéb laboratóriumi eltérések a III. fázisú GO28141-vizsgálatban
| Változások a jelentett laboratóriumi adatokban | Kobimetinib plusz vemurafenib(n = 247) (%) | Placebo plusz vemurafenib (n = 246)(%) | ||
| Összesfokozat | 3-4-esfokozat | Összesfokozat | 3-4-esfokozat | |
| Májfunkciós vizsgálat | ||||
| Emelkedett ALP | 69 | 7 | 55 | 3 |
| Emelkedett GPT (ALAT) | 67 | 11 | 54 | 5 |
| Emelkedett GOT (ASAT) | 71 | 7 | 43 | 2 |
| Emelkedett GGT | 62 | 20 | 59 | 17 |
| Emelkedett bilirubin a vérben | 33 | 2 | 43 | 1 |
| Egyéb laboratóriumi eltérések | ||||
| Emelkedett CPK a vérben | 70 | 12 | 14 | < 1 |
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az irreszekábilis vagy metasztatikus melanómában szenvedő betegeknél (n = 247) vemurafenibbel kombinált Cotellic-kel végzett III. fázisú vizsgálatban 183 beteg (74%) volt 65 évesnél fiatalabb, 44 beteg (18%) volt 65-74 év közötti, 16 beteg (6%) volt 75-84 év közötti, illetve 4 beteg (2%) volt 85 éves vagy annál idősebb. Azon betegek aránya, akik nemkívánatos eseményeket tapasztaltak,
hasonló volt a 65 évnél fiatalabb betegeknél, mint a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb volt a valószínűsége a súlyos, illetve a kobimetinib-kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események kialakulásának, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél.
Gyermekek
A Cotellic biztonságosságát gyermekek és serdülők esetében véglegesen nem állapították meg. A Cotellic biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt, dózisnövelő vizsgálatban értékelték 55, 2–17 éves, szolid tumorban szenvedő gyermek esetében. A Cotellic biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt a felnőtt populációban tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csak nagyon kevés Cotellic-re vonatkozó adat áll rendelkezésre. A Cotellic-et elővigyázatossággal kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - COTELLIC 20 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EE02 Hatásmechanizmus
A kobimetinib egy reverzibilis, szelektív, allosztérikus, oralis inhibitor, amely gátolja a mitogén- aktivált protein-kináz- (MAPK-) útvonalat a mitogén-aktivált extracelluláris szignál által szabályozott kináz (MEK) 1-en és MEK2-n keresztül, mely az extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK) 1 és ERK2 foszforilációjának gátlásához vezet. Tehát a kobimetinib gátolja a MAPK-útvonal révén indukált sejtproliferációt a MEK1/2 jelátviteli csomópont gátlásával.
Preklinikai modellekben a kobimetinib és a vemurafenib kombinációja azt mutatta, hogy melanoma- sejtekben a mutált BRAF V600-fehérjék és az MEK-fehérjék egyidejű támadásával a két szer kombinációja gátolja a MAPK-útvonal reaktivációját a MEK1/2-n keresztül, amely az intracelluláris jelátvitel erősebb gátlását és a tumorsejt proliferációjának csökkenését eredményezi.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Központi idegrendszeri metasztázissal rendelkező betegek esetében a vemurafenibbel kombinált Cotellic biztonságosságáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre, és nincsenek adatok a hatásosságáról. Nincsenek adatok nem bőreredetű melanomában szenvedő betegeknél.
GO28141- (coBRIM-) vizsgálat
A GO28141-vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettősvak-, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat, amelyben a vemurafenibbel kombinált Cotellic biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze a placebóval kombinált vemurafenibbel, korábban nem kezelt,
BRAF V600-mutáció-pozitív, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott (IIIc stádiumú) vagy
metasztatikus (IV-es stádiumú) melanomában szenvedő betegeknél.
Kizárólag olyan betegeket választottak be a GO28141-vizsgálatba, akiknek
ECOG-teljesítménystátusza 0 és 1 között volt. Azokat a betegeket, akiknek 2-es vagy magasabb volt az ECOG-teljesítménystátusza, a vizsgálatból kizárták.
A cobas® 4800 BRAF V600-mutációteszt segítségével elvégzett BRAF V600-mutáció igazolása után 495, korábban nem kezelt, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus melanomában szenvedő beteget randomizáltak az alábbi kezelések közül az egyikre:
-
Placebo naponta egyszer a 28 napos kezelési ciklusok 1-21. napján, és 960 mg vemurafenib naponta kétszer az 1-28. napon, vagy
-
60 mg Cotellic naponta egyszer a 28 napos kezelési ciklusok 1-21. napján, és 960 mg vemurafenib naponta kétszer az 1-28. napon.
Az elsődleges végpont a vizsgáló (INV) által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. Másodlagos hatásossági végpont a vizsgáló által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszarány, a válasz időtartama (DoR) és a független ellenőrző testület (IRF) által meghatározott PFS volt.
Legfontosabb kiindulási jellemzők a következők voltak: a betegek 58%-a férfi, az életkor mediánértéke 55 év (tartomány 23-88 év), a betegek 60%-ának metasztatikus M1c stádiumú
melanomája volt és az LDH-emelkedést mutató betegek aránya a kobimetinib plusz vemurafenib karon 46,3%, míg a placebo plusz vemurafenib karon 43,0% volt.
A GO28141-vizsgálatban 89 beteg (18,1%) volt 65-74 év közötti, 38 beteg (7,7%) volt 75-84 év közötti, illetve 5 beteg (1,0%) volt 85 éves vagy annál idősebb.
A hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban található.
5. táblázat. A GO28141- (coBRIM-) vizsgálat hatásossági eredményei
| Cotellic + vemurafenib N = 247 | Placebo + vemurafenib N = 248 | |
| Elsődleges végponta, f | ||
| Progressziómentes túlélés (PFS) | ||
| Medián (hónap)(95%-os konfidencia-intervallum [CI]) | 12,3(9,5, 13,4) | 7,2(5,6; 7,5) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b | 0,58 (0,46; 0,72) | |
| Legfontosabb másodlagos végpontoka, f | ||
| Teljes túlélés (OS)g | ||
| Medián (hónap) (95 %-os CI) | 22,3(20,3, NÉ) | 17,4(15,0, 19,8) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b | 0,70 (95%-os CI: 0,55, 0,90)p-érték = 0,0050e) | |
| Objektív válaszarány (ORR) | 172 (69,6%) | 124 (50,0%) |
| az ORR c (95%-os CI-a) | (63,5%; 75,3%) | (43,6%; 56,4%) |
| Az ORR %-os különbsége (95%-os CI)d | 19,6 (11,0, 28,3) | |
| Legjobb teljes válasz | ||
| Teljes válasz | 39 (15,8%) | 26 (10,5%) |
| Részleges válasz | 133 (53,8%) | 98 (39,5%) |
| Stabil betegség | 44 (17,8%) | 92 (37,1%) |
| A válasz időtartama (DoR) | ||
| A DoR mediánértéke (hónap) A mediánérték (95%-os CI-a) | 13(11,1, 16,6) | 9,2(7,5, 12,8) |
NÉ = Nem Értékelhető
a A RECIST v1.1 alapján a vizsgáló (INV) által értékelt és igazolt
b Földrajzi régió és metastasis-klasszifikáció (betegségstádium) szerint sztratifikált elemzés
c A Clopper–Pearson-módszer alkalmazásával
d A Hauck–Anderson-módszer alkalmazásával
e A teljes túlélés p-értéke (0,0050) keresztezte az előre meghatározott határvonalat (p-érték<0,0499)
f Az adatok lezárásának időpontja ezen frissített PFS-analízis és a másodlagos végpontok közül az ORR, BOR és DoR esetén 2015. január 16. A követés mediánideje 14,2 hónap volt.
g Az adatok lezárásának időpontja a végső OS-analízis esetén 2015. augusztus 28, és a követés mediánideje 18,5 hónap volt.
A GO28141-vizsgálat elsődleges analízisét 2014. május 9-i adatzárással végezték el. Az elsődleges végpont, a vizsgáló által meghatározott PFS tekintetében szignifikáns előny mutatkozott a Cotellic plusz vemurafenib karon kezelt betegeknél, szemben a placebo plusz vemurafenib karral (relatív hazárd 0,51 (0,39; 0,68); p-érték < 0,0001). A vizsgáló által meghatározott PFS becsült mediánértéke 9,9 hónap volt a Cotellic plusz vemurafenib karon, míg 6,2 hónap a placebo plusz vemurafenib karon. A PFS független meghatározásának becsült mediánértéke 11,3 hónap volt a Cotellic plusz vemurafenib karon, míg 6,0 hónap a placebo plusz vemurafenib karon (relatív hazárd 0,60
(0,45; 0,79); p-érték = 0,0003). Az objektív válaszarány (ORR) a Cotellic plusz vemurafenib karon 67,6% volt, míg 44,8% a placebo plusz vemurafenib karon. Az ORR különbsége 22,9%
(p-érték < 0,0001) volt.
A GO28141-vizsgálat végső analízisét 2015. augusztus 28.-i adatzárással végezték el. A teljes túlélés tekintetében szignifikáns előny mutatkozott a Cotellic plusz vemurafenib karon kezelt betegeknél, szemben a placebo plusz vemurafenib karral (1. ábra). Az 1 éves (75%) és a 2 éves (48%) teljes túlélés becsült értéke a Cotellic plusz vemurafenib karon nagyobb volt, mint a placebo plusz vemurafenib karon (64%, illetve 38%).
-
ábra. A végső teljes túlélés Kaplan–Meier- görbéi – kezelésbe bevont populáció (az adatok
lezárásának időpontja 2015. augusztus 28.)
-
ábra: Fasor-ábra a végső teljes túlélés alcsoportelemzéseinek relatívhazárd-értékeivel – kezelésbe bevont populáció (az adatok lezárásának időpontja 2015. augusztus 28.)
A beteg által értékelt globális egészségi állapotot / az egészségi állapottal összefüggő életminőséget az EORTC életminőségi kérdőív – Core 30 (QLQ-C30) segítségével értékelték. Az összes funkcionális domén és a legtöbb tünet (étvágytalanság, székrekedés, hányinger és hányás, dyspnoe, fájdalom, fáradékonyság) pontszáma azt mutatta, hogy a kiindulástól számított átlagos változás hasonló volt a két kezelési kar között, és nem mutatkozott klinikailag jelentős változás (minden pontszámban
≤ 10 pontos változás a kiinduláshoz viszonyítva).
NO25395- (BRIM7-) vizsgálat
A Cotellic hatásosságát a vemurafenibhez hozzáadott Cotellic biztonságosságának, tolerabilitásának, farmakokinetikájának és hatásosságának értékelésére tervezett Ib. fázisú NO25395-vizsgálatban elemezték, BRAF V600-mutáció-pozitív (cobas® 4800 BRAF V600-mutációteszt-módszerrel igazolva) irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél.
Ebben a vizsgálatban 129 beteget kezeltek Cotellic-kel és vemurafenibbel: 63 beteg még nem kapott korábban BRAF-gátló-kezelést (BRAFi), 66 beteg állapota pedig korábbi vemurafenib-kezelés mellett progressziót mutatott. A 63 BRAFi-kezelésben még nem részesült beteg közül 20 beteg kapott már szisztémás kezelést az előrehaladott melanomára, amely döntően (80%) immunterápia volt.
A NO25395-vizsgálat BRAFi-kezelésben még nem részesült betegpopulációjának eredményei megfeleltek a GO28141-vizsgálat eredményeinek. A BRAFi-kezelésben még nem részesült betegeknél (n = 63) 87%-os objektív válaszarányt értek el, ezen belül a betegek 16%-ánál teljes válasz mutatkozott. A válasz időtartamának mediánértéke 14,3 hónap volt. A PFS mediánértéke
BRAFi-kezelésben még nem részesült betegeknél 13,8 hónap, a követés mediánértéke pedig 20,6 hónap volt.
A vemurafenib-kezelés mellett progressziót mutató betegeknél (n = 66) az objektív válaszarány 15% volt. A válasz időtartamának mediánértéke 6,8 hónap volt. A vemurafenib-kezelés mellett progressziót mutató betegek esetében a PFS mediánértéke 2,8 hónap, a követés mediánértéke pedig 8,1 hónap volt.
A BRAF-gátló-kezelésben még nem részesült betegek teljes túlélésének mediánértéke 28,5 hónap (95%-os CI 23,3-34,6) volt. A BRAF-gátló-kezelés mellett progressziót mutató betegek medián teljes túlélése 8,4 hónap volt (95%-os CI 6,7-11,1).
Gyermekek és serdülők
A Cotellic biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának értékelése céljából I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt, dózisnövelő vizsgálatot végeztek gyermekeknél (< 18 éves, n=55). A vizsgálatba olyan gyermekbetegeket vontak be, akiknek szolid tumorai ismert vagy potenciális RAS/RAF/MEK/ERK-útvonal-aktivációval rendelkeznek, és akiknél a standard terápia hatástalannak vagy nem tolerálhatónak bizonyult, vagy akiknél nem létezik kuratív standard kezelési lehetőség. A betegeket legfeljebb 60 mg Cotellic-kel kezelték szájon át, naponta egyszer, minden 28 napos ciklus 1-21. napján. Az általános válaszarány alacsony volt, mindössze 2 részleges válasszal (3,6%).
Felszívódás
Daganatos betegeknél a 60 mg kobimetinib szájon át történő beadását követően a kobimetinib közepes ütemű felszívódását figyelték meg, a Tmax mediánértéke 2,4 óra volt. A dinamikus egyensúlyi állapot átlagos Cmax, illetve AUC0-24-értéke 273 ng/ml, illetve 4340 ng·óra/ml volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos akkumulációs arány megközelítőleg 2,4-szeres volt. A kobimetinibnek lineáris farmakokinetikája van a ~3,5 mg-100 mg-os dózistartományban.
A kobimetinib abszolút biohasznosulása 45,9% (90%-os CI: 39,7%, 53,1%) volt egészséges személyeknél. Egészséges személyeken elvégeztek egy humán tömegegyensúly-vizsgálatot, amely azt mutatta, hogy a kobimetinib jelentős mértékben metabolizálódik és a széklettel ürül. A felszívódott gyógyszer aránya ~88% volt, amely nagyarányú felszívódásra és first-pass metabolizmusra utal.
A kobimetinib farmakokinetikája nem változik egészséges személyeknél, ha étkezés során (magas zsírtartalmú étellel) adják, összehasonlítva azzal, ha éhgyomorra adják. Mivel az étel nem befolyásolja a kobimetinib farmakokinetikáját, étellel vagy anélkül is be lehet venni.
Eloszlás
In vitro a kobimetinib 94,8%-a kötődik humán plazmafehérjékhez. Nem figyeltek meg preferenciális kötődést a humán vörösvértestekhez (a vér-plazma arány 0,93).
Egészséges személyeknél az eloszlási térfogat 1050 l volt 2 mg-os intravénás adag beadása után. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján daganatos betegeknél az eloszlás látszólagos térfogata 806 l volt.
A kobimetinib a P-gp egyik szubsztrátja in vitro. A vér-agy gáton át történő transzport nem ismert. Biotranszformáció
A kobimetinib metabolizmusának fő útvonala úgy tűnik a CYP3A által végzett oxidáció és UGT2B7 révén történő glükuronidáció. A plazmában a kobimetinib a fő komponens. A plazmában az oxidatív metabolitok nem haladták meg a teljes keringő radioaktivitás 10%-át, illetve nem észleltek humánspecifikus metabolitokat a plazmában. A székletben, illetve a vizeletben a beadott adag 6,6%-a, illetve 1,6%-a volt megtalálható változatlan gyógyszerként, amely arra utal, hogy a kobimetinib nagyrészt metabolizálódik, és csak minimális mértékben ürül a vesén keresztül. In vitro adatok azt mutatják, hogy a kobimetinib nem gátolja az OAT1-, OAT3- vagy OCT2-transzportereket.
Elimináció
A kobimetinibet és metabolitjait egy tömegegyensúly-vizsgálatban tanulmányozták egészséges személyeken. Átlagosan a beadott adag 94%-át mutatták ki 17 napon belül. A kobimetinib jelentős mértékben metabolizálódott, és a széklettel ürült.
A kobimetinib 2 mg-os intravénás adagjának beadása után az átlagos plazma-clearance (CL) 10,7 l/óra volt. Daganatos betegeknél az átlagos látszólagos clearance, 60 mg szájon át történő beadása után, 13,8 l/óra volt. Szájon át történő adagolás után a kobimetinib átlagos eliminációs felezési ideje
43,6 óra volt (tartomány: 23,1-69,6 óra). Tehát a kezelés befejezése után a kobimetinib teljes kiürülése
a szisztémás keringésből akár két hétig is eltarthat.
Különleges betegcsoportok
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, rassz, etnikum, kiindulási ECOG-érték és az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a kobimetinib farmakokinetikáját. A kiindulási kort és a kiindulási testsúlyt, mint a kobimetinib-clearance-nek, illetve a kobimetinib eloszlási térfogatának statisztikailag szignifikáns kovariánsát azonosították. Érzékenységi elemzés alapján azonban egyik kovariánsnak sem volt klinikailag szignifikáns hatása a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozícióra.
Nem
Egy 210 nőt és 277 férfit magába foglaló populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem nincs hatással a kobimetinib expozíciójára.
Idősek
Egy 133, 65 éves vagy annál idősebb beteget magában foglaló populációs farmakokinetikai elemzés
alapján az életkor nem befolyásolja a kobimetinib expozícióját.
Vesekárosodás
Preklinikai adatok és a humán tömegegyensúlyi vizsgálat alapján a kobimetinib nagyrészt metabolizálódik, és csak minimális mértékben ürül a vizelettel. Nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Egy populációs farmakokinetikai elemzés, amelyben 151 enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance (CRCL) 60-90 ml/perc) beteg, 48 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő
(CRCL 30-60 ml/perc) beteg és 286 normális vesefunkciójú (CRCL ≥90 ml/perc) beteg adatait használták fel, azt mutatta, hogy a CRCL-nek nem volt számottevő hatása a kobimetinib expozíciójára.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolja a kobimetinib expozícióját. Súlyos vesekárosodás esetén csak nagyon kevés Cotellic-re vonatkozó adat áll rendelkezésre.
Májkárosodás
A kobimetinib farmakokinetikáját 6 enyhe májkárosodásban szenvedő beteg (Child Pugh A),
6 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteg (Child Pugh B), 6 súlyos májkárosodásban szenvedő beteg (Child Pugh C) és 10 egészséges alany esetében értékelték. Egyszeri dózis beadása után a szisztémás teljes kobimetinib-expozíciók hasonlóak voltak az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges alanyok esetén, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb volt a teljes kobimetinib-expozíció (AUC0-∞ geometriai átlagos arány: 0,69, az egészséges alanyokhoz képest), amely nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A szabad kobimetinib-expozíció enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésű alanyokéhoz hasonló volt, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb.
2-szer magasabb volt az expozíció (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A daganatos gyermekeknél a maximálisan tolerálható dózis (MTD) a tabletta esetében
0,8 mg/ttkg/nap, míg a szuszpenziós gyógyszerforma esetében 1,0 mg/ttkg/nap volt. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció esetén a mértani átlagok (CV%) gyermekbetegeknél, a deklarált 1,0 mg/ttkg/nap MTD (szuszpenziós készítmény) mellett: Cmax,ss: 142 ng/ml (79,5%), illetve
AUC0-24,ss: 1862 ng·h/ml (87,0%) volt, ami körülbelül 50%-kal alacsonyabb, mint a felnőtteknél
alkalmazott napi egyszeri 60 mg-os adag mellett.
Gyógyszerészeti jellemzők - COTELLIC 20 MG
Tablettamag Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum (E553b)
21 db tabletta átlátszó, PVC/PVDC buborékcsomagolásban. 63 db tablettát tartalmaz csomagonként.