COZAAR 12,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - COZAAR 12,5 MG
-
Esszenciális hypertonia kezelése felnőtt, valamint 6‑18éves gyermeknél és serdülőkorúaknál.
-
Hypertonia kezelés részeként, hypertoniában, és proteinuriával járó (≥0,5g/nap) 2‑estípusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése (lásd4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
-
Krónikus szívelégtelenség kezelése felnőtt betegek esetén, ahol az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE)‑gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát egy ACE‑gátlóval stabilizálták, nem szabad lozartánra átállítani. A betegek legalább 40%‑os balkamrai ejekciós frakcióval rendelkezzenek, klinikailag stabil állapotban kell lenniük és a krónikus szívelégtelenségre beállított kezelésben kell részesülniük.
-
A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra‑hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1pont, LIFE vizsgálat, Rassz).
Adagolás
Hypertonia
A betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3‑6héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100mg‑ra történő emelésével (reggeli bevétel).
A lozartán egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként vízhajtókkal (pl.:hidroklorotiaziddal) együtt adható (lásd4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
Napi ≥0,5g mértékűproteinuriában szenvedő, 2‑estípusú diabeteses és hypertoniás betegek
A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50mg. A lozartán adagja a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100mg‑ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után.
A lozartán együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl.diuretikumokkal, kalciumcsatorna‑gátlókkal, alfa-, illetve béta‑blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel) (lásd4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl.szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glükozidáz-gátlókkal).
Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben a lozartán szokásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5mg, napi 25mg, napi 50mg, napi 100mg, legfeljebb napi egyszer 150mg maximális adagig), a beteg toleranciájának megfelelően.
A stroke kockázatának csökkentése EKG‑val igazolt balkamra‑hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél
A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50mg. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, és/vagy a lozartán adagját napi 100mg‑ra kell emelni.
Különleges betegcsoportok
Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél:
Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl.magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25mg‑os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd4.4pont).
Alkalmazásavesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél:
A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása.
Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél:
Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennélfogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
6hónapos - <6éves kor
A biztonságosságot és hatásosságot 6hónapos–<6éves gyermekek esetében nem értékelték. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1és 5.2pontban találhatók, de az adagolásra nem tehető javaslat.
6‑18éves kor
Azon 20kg‑nál nehezebb, de 50kg‑nál könnyebb betegek esetén, akik le tudják nyelni a tablettákat, a javasolt adag naponta egyszer 25mg. (Kivételes esetekben az adag maximum naponta egyszer 50mg‑ra emelhető.) Az adagolást a vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében kell módosítani.
50kg‑nál nehezebb betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50mg. Kivételes esetekben az adag módosítható maximum naponta egyszer 100mg‑ra. Az 1,4mg/kg (illetve 100mg) feletti napi adagokat gyermekgyógyászati betegeken nem vizsgálták.
A lozartán 6évesnél fiatalabb gyermekeknek nem javasolt, mivel e betegcsoportra vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre.
A 30ml/perc/1,73m2 alatti glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd még 4.4pont).
A lozartán májkárosodásban szenvedő gyermekeknek nem javasolt (lásd még 4.4pont).
Alkalmazása időseknél:
Noha 75éves kor felett meg kell fontolni a 25mg‑os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időseknél általában nem szükséges.
Az alkalmazás módja
A Cozaar filmtablettákat egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.
A Cozaar bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 4.4 és 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6pont).
-
Súlyos májkárosodás.
-
A lozartán egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR<60ml/perc/1,73m2) (lásd4.5 és 5.1pont).
Túlérzékenység
Angiooedema: Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8pont).
Intesztinális angioödéma
Angiotenzin II-receptor-antagonistákkal, köztük lozartánnal kezelt betegeknél intesztinális angioödémáról számoltak be (lásd 4.8. pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II receptor antagonisták abbahagyása után megszűntek. Ha intesztinális angioödémát diagnosztizálnak, a lozartánt abba kell hagyni és megfelelő megfigyelést kell kezdeményezni a tünetek teljes megszűnéséig.
Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara
Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd4.2pont).
Ez a 6-18éves gyermekekre is vonatkozik.
Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara – a diabetes meglététől függetlenül – vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2‑estípusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót szedő csoporthoz képest (lásd4.8pont). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin‑clearance értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy kreatinin‑clearance‑ük 30–50ml/perc értékek között van.Lozartán és káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).
MájkárosodásMájcirrhosisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azon betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nincs terápiás tapasztalat. Ennélfogva a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd.4.2, 4.3 és 5.2pont).
A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd4.2pont).
Vesekárosodás
A renin-angiotenzin-rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.
Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A <30ml/perc/1,73m2 glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd4.2pont).
Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák.
Lozartán és ACE‑gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5pont).
Vesetranszplantáció
Jelenleg nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.
Primer hyperaldosteronismus
A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően ilyen esetben a lozartán tabletta alkalmazása nem ajánlott.
Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség
Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.
Szívelégtelenség
A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.
Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHAIV.stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta‑blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1pont).
Aorta- és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia
Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Terhesség
A lozartánnal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6pont).
Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések
Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, valószínűleg a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem feketebőrű embereknél, lehetséges hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1pont).
Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE‑gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Az egyéb antihipertenzív gyógyszerek növelhetik a lozartán hypotoniás hatását. A lozartán együttes alkalmazása olyan egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát okozhatnak (mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, és az amifosztin) növelheti a hypotonia kockázatát.
A lozartán főként a citokróm P450(CYP)2C9 által metabolizálódik aktív karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálat során azt állapították meg, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) az aktív metabolit-expozíciót hozzávetőleg 50%‑kal csökkenti. Megállapították azt is, hogy lozartán és rifampicin (a metabolizmus enzimek indukátora) együttes alkalmazása az aktív metabolit plazmakoncentrációjának 40%‑os csökkenését eredményezte. E hatás klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) történő együttes alkalmazás során nem találtak eltérést az expozíciót illetően.
Az angiotenzin-II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító gyógyszerek (pl.káliummegtakarító diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl.heparin, trimetoprim tartalmú készítmények), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.
Lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítiumszintek és a toxicitás reverzibilis emelkedéséről számoltak be. Angiotenzin‑II‑receptor‑antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítiumszint monitorozása ajánlott.
Angiotenzin‑II‑antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑k, azazszelektív COX‑2‑gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID‑k) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin‑II‑antagonisták vagy diuretikumok és NSAID együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd4.3, 4.4 és 5.1pont).
A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását.
A lozartán alkalmazása nem ajánlott a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4pont).
A lozartán alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.
Ismert, hogy az ATII receptor antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).
Amennyiben a lozartán szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.
Lozartánt szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4pont).
SzoptatásMivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatás alatti alkalmazását illetően, a lozartán adása nem ajánlott, illetve egy bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező alternatív kezelés javallt a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén.
A készítményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik.
A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték:
-
Esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatában több mint 3000, 18éves vagy idősebb, felnőtt beteg részvételével.
-
177,hypertoniában szenvedő, 6‑16éves gyermek beteggel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban.
-
Több mint 9000, 55 és 80év közötti, hypertoniában és balkamra hypertrophiában szenvedő beteggel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd 5.1pont, LIFE vizsgálat).
-
Több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1pont, ELITEI, ELITEII és HEAAL vizsgálat).
-
Több mint 1500, 31éves vagy idősebb, proteinuriával járó 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd 5.1pont, RENAAL vizsgálat).
Ezen vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
Az alábbi nemkívánatos reakciók – ahol lehetséges – szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak feltüntetve:
nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nemgyakori(≥ 1/1000 - ≤ 1/100), ritka (≥1/10000 - ≤ 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1.táblázat: Placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján megállapított mellékhatások gyakorisága
| Mellékhatás | Mellékhatás gyakorisága indikáció szerint | Egyéb | |||
| Hypertonia | Hypertoniás betegek balkamara hypertrophiával | Krónikus szívelégtelenség | Hypertonia és vesebetegséggel társuló 2‑es típusú diabetes | Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| anaemia | gyakori | gyakoriság nem ismert | |||
| thrombocytopenia | gyakoriság nem ismert | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| túlérzékenységi reakciók, anafilaktikus reakciók, angiooedema és vasculitis | ritka | ||||
| Pszichiátriai kórképek | |||||
| depresszió | gyakoriság nem ismert | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| szédülés | gyakori | gyakori | gyakori | gyakori | |
| álmosság | nem gyakori | ||||
| fejfájás | nem gyakori | nem gyakori | |||
| alvási rendellenességek | nem gyakori | ||||
| paraesthesia | ritka | ||||
| migrén | gyakoriság nem ismert | ||||
| ízérzés zavara | gyakoriság nem ismert | ||||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |||||
| vertigo | gyakori | gyakori | |||
| tinnitus | gyakoriság nem ismert | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |||||
| palpitatio | nem gyakori | ||||
| angina pectoris | nem gyakori | ||||
| ájulás | ritka | ||||
| pitvarfibrilláció | ritka | ||||
| cerebrovascularis történés | ritka | ||||
| Érbetegségek és tünetek | |||||
| (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat)║ | nem gyakori | gyakori | gyakori | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||||
| dyspnoe | nem gyakori | ||||
| köhögés | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| hasi fájdalom | nem gyakori | ||||
| székrekedés | nem gyakori | ||||
| hasmenés | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | |||
| hányinger | nem gyakori | ||||
| hányás | nem gyakori | ||||
| Intesztinális angioödéma | ritka | ||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||||
| pancreatitis | gyakoriság nem ismert | ||||
| hepatitis | ritka | ||||
| májfunkciós rendellenességek | gyakoriság nem ismert | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||||
| urticaria | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | |||
| pruritus | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | |||
| bőrkiütések | nem gyakori | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | ||
| fényérzékenység | gyakoriság nem ismert | ||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||||
| myalgia | gyakoriság nem ismert | ||||
| arthralgia | gyakoriság nem ismert | ||||
| rhabdomyolysis | gyakoriság nem ismert | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||||
| vesekárosodás | gyakori | ||||
| veseelégtelenség | gyakori | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |||||
| erectilis dysfunctio/impotencia | gyakoriság nem ismert | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||||
| gyengeség | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | gyakori | |
| fáradtság | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | gyakori | |
| oedema | nem gyakori | ||||
| rossz közérzet | gyakoriság nem ismert | ||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |||||
| hyperkalaemia | gyakori | nem gyakori† | gyakori ‡ | ||
| alanin- aminotranszferázszint (ALAT/GPT)§ emelkedése | ritka | ||||
| vér karbamidszint, szérum kreatininszint és szérum káliumszint emelkedése | gyakori | ||||
| hyponatraemia | gyakoriság nem ismert | ||||
| hypoglycemia | gyakori | ||||
Beleértve a gége, a hangrés, az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát is (ami légúti elzáródást okoz); e betegek közül néhányan korábban angiooedemát tapasztaltak egyéb gyógyszerek, többek között ACE‑gátlók alkalmazásával összefüggésben
Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát
║Különösen intravascularis volumencsökkenésben, pl.súlyos szívelégtelenségeben szenvedő, vagy nagy dózisú diuretikummal kezelt betegeknél
†Gyakori olyan betegeknél, akik 50mg helyett 150mg lozartánt kaptak
‡Egy neuropathiával járó 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (>5,5mmol/l) mutatkozott a lozartán tablettákkal kezelt betegek 9,9%‑ánál és a placebóval kezelt betegek 3,4%‑ánál.
§A kezelés abbahagyása után általában helyreállt
A következő mellékhatások sokkal gyakrabban fordultak elő lozartánnal kezelt betegeknél, mint placebóval kezelt betegeknél (gyakoriság nem ismert): hátfájás, húgyúti fertőzés és influenzaszerű tünetek.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása következtében kialakult vesefunkciós változásokról – a veseelégtelenséget is beleértve – számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetén a mellékhatásprofil feltételezhetően hasonló a felnőtt betegek között megfigyelthez. A gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az intoxikáció tünetei
Korlátozott adat áll rendelkezésre az emberben történő túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a következők lehetnek: hypotonia és tachycardia. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében.
Az intoxikáció kezelése
Amennyiben tüneti hypotonia lépne fel, támogató kezelést kell elkezdeni.
A beavatkozás a gyógyszer bevételének idejétől és a tünetek jellegétől, valamint súlyossági fokától függ. A cardiovascularis rendszer stabilizálására kell helyezni a fő hangsúlyt. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása javallt. Ezt követően a vitális paramétereket szigorúan monitorozni kell. Szükség esetén el kell végezni a vitális paraméterek biztosítását.
Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - COZAAR 12,5 MG
A lozartán egy szintetikus peros alkalmazható angiotenzin-II-receptor (AT1‑típusú) antagonista.
Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin‑II az AT1‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin‑II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.
A lozartán szelektíven gátolja az AT1‑receptort. Invitro és invivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E‑3174) gátolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.
A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezenkívül, a lozartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz‑II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be.
A lozartán adagolása során az angiotenzin‑II renin‑szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin‑II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron‑koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin‑II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin‑II értékek 3napon belül az alapértékre estek vissza.
Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1‑receptorhoz, mint az AT2‑receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40‑szer aktívabb a lozartánnál.
Egy olyan vizsgálatban, amelynek célja kifejezetten a köhögés előfordulásának felmérése volt a lozartánnal kezelt betegeknél az ACE-gátlóval kezelt betegekhez képest, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot kapó betegek által jelentett köhögés előfordulása hasonló volt, és ugyanakkor szignifikánsan kisebb volt, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Ezenkívül, 16 kettős vak klinikai vizsgálat 4131 beteggel végzett átfogó elemzése során, a spontán jelentett köhögés előfordulása a lozartánnal kezelt betegeknél hasonló volt (3,1%), mint a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél, míg az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél 8,8% volt.
Proteinuriás, nem diabéteszes hipertóniás betegeknél, a lozartán-kálium adása jelentősen csökkenti a proteinuriát, az albumin és az IgG frakcionált kiválasztását. A lozartán fenntartja a glomerulusfiltrációs rátát és csökkenti a filtrációs frakciót. Általánosan, a lozartán a szérum húgysavszint csökkenését okozza (általában <0,4 mg/dl), amely krónikus kezelésben tartósan fennmaradt.
A lozartánnak nincs hatása a vegetatív reflexekre, és nincs tartós hatása a plazma noradrenalin szintjére.
Bal kamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél, a 25 mg és 50 mg-os lozartán adagok pozitív haemodinamikai és neurohormonális hatásokat eredményeztek, amelyeket a szívindex emelkedése, a pulmonális kapilláris éknyomás, a szisztémás érellenállás, az átlagos szisztémás artériás nyomás és a pulzusszám csökkenése, valamint a keringő aldoszteron- és noradrenalinszint csökkenése jellemzett. A hypotenzió előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Egy olyan vizsgálatban, amelynek célja kifejezetten a köhögés előfordulásának felmérése volt a lozartánnal kezelt betegeknél az ACE-gátlóval kezelt betegekhez képest, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot kapó betegek által jelentett köhögés előfordulása hasonló volt, és ugyanakkor szignifikánsan kisebb volt, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Ezenkívül, 16 kettős vak klinikai vizsgálat 4131 beteggel végzett átfogó elemzése során, a spontán jelentett köhögés előfordulása a lozartánnal kezelt betegeknél hasonló volt (3,1%), mint a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél, míg az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél 8,8% volt.
Proteinuriás, nem diabeteses hypertoniás betegeknél, a lozartán-kálium adása jelentősen csökkenti a proteinuriát, az albumin és az IgG frakcionált kiválasztását. A lozartán fenntartja a glomerulusfiltrációs rátát és csökkenti a filtrációs frakciót. Általánosan, a lozartán a szérum húgysavszint csökkenését okozza (általában <0,4mg/dl), amely krónikus kezelésben tartósan fennmaradt.
A lozartánnak nincs hatása a vegetatív reflexekre, és nincs tartós hatása a plazma noradrenalin szintjére.
Bal kamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél, a 25mg és 50mg-os lozartán adagok pozitív hemodinamikai és neurohormonális hatásokat eredményeztek, amelyeket a szívindex emelkedése, a pulmonális kapilláris éknyomás, a szisztémás érellenállás, az átlagos szisztémás artériás nyomás és a pulzusszám csökkenése, valamint a keringő aldoszteron- és noradrenalinszint csökkenése jellemzett. A hypotensio előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Hypertonia vizsgálatok
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a systoles és dyastoles vérnyomást. 24órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5‑6órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; és a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5‑6.órában mért hatás 70-80%‑a volt.
A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.
A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.
LIFE vizsgálat
A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív‑kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80év közötti, EKG‑val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50mg lozartánt vagy naponta egyszer 50mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100mg‑ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE‑gátlók, angiotenzinII‑antagonisták és béta‑blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.
A követés átlagos időtartama 4,8év volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán‑kezelés az atenololhoz képest 13,0%‑os (p=0,021, 95%-osKI:0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%‑kal csökkentette (p=0,001, 95%-osKI:0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.
Rassz
A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt fekete bőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, azaz egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre.
RENAAL vizsgálat
A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan; Az angiotenzinII‑receptor‑antagonista lozartán végpontcsökkentése nem inzulin‑dependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, amit 1513proteinuriás, 2‑estípusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751beteget kezeltek lozartánnal).
A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl, és ezek mellett a lozartán‑kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt.
A proteinuriás és 1,3-3,0mg/dl szérum kreatininszinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE‑gátlók, illetve angiotenzin‑II‑antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak.
A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100mg-os adagig; a betegek 72%‑a az idő túlnyomó részében a 100mg‑os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna‑blokkolók, alfa- vagy béta‑receptor blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6évig (átlagosan 3,4évig) tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatininszint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége), vagy halál.
Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán‑kezelés (327eset) a placebóhoz (359eset) képest 16,1%‑os (p=0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kreatininszint megduplázódásának 25,3%‑os (p=0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%‑os (p=0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%‑os (p=0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatininszint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%‑os (p=0,01) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez.
HEAAL vizsgálat
A (Heart Failure Endpoint Evaluation of AngiotensinII Antagonist Losartan, a lozartán angiotenzin‑II‑antagonista alkalmazása során a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontokat értékelő) HEAAL vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18‑98év közötti, (NYHAII‑IV.osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE‑gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50mg vagy 150mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE‑gátlókat.
A betegeket 4évig (4,7év középérték) nyomonkövették. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt.
Az eredmények azt mutatták, hogy a 150mg lozartánnal történő kezelés (828eset) az 50mg lozartánnal (889eset) összehasonlítva 10,1%‑os kockázatcsökkenést (p=0,027, 95%-os konfidencia‑intervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150mg lozartánnal történő kezelés az 50mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%‑kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025, 95%-os konfidencia-intervallum 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50mg‑ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150mg‑ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához.
ELITEI és ELITEII vizsgálat
A 48hetes ELITEvizsgálatban, amit 722(NYHAII‑IV.osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITEI vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITEII vizsgálat nem erősítette meg.
Az ELITEII vizsgálatban a napi egyszer 50mg dózisú lozartán‑kezelést (kezdő adag naponta egyszer 12,5mg, 25mg‑ra, majd 50mg‑ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50mg‑os dózissal végzett kaptopril-kezeléssel (kezdő adag naponta háromszor 12,5mg, 25mg‑ra, majd 50mg‑ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt.
Ebben a vizsgálatban 3152szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHAII.‑IV.osztály) majdnem két évig (medián:1,5év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja‑e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából.
A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátor‑kontrollos (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen ritkább volt a köhögés előfordulása.
Az ELITEII vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%‑a), akik a vizsgálat kezdetén béta‑blokkolókat szedtek.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzinII‑receptor‑blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VANEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzinII-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Gyermekek és serdülők
Gyermekkori hypertonia
A lozartán antihypertoniás hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6és16év közötti, hypertoniában szenvedő pediátriai beteg vett részt, akiknek testtömege>20kg, és glomerulusfiltrációs rátája>30ml/min/1,73m2 volt. A 20kg és 50kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5mg, 25mg vagy 50mg lozartánt kaptak, az 50kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5mg, 50mg vagy 100mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában.
Összességében véve megfigyelhető volt a dózis‑válasz. A dózis‑hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I.periódus:-6,2Hgmm illetve-11,65Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis‑hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I.periódus:-11,65 illetve-12,21Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok, a 2,5mg és az 5mg, amelyek 0,07mg/kg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot.
Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II.periódusa, ahol három hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán‑kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás‑emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70Hgmm közepes dózis esetén vs.5,38Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót szedő és a legalacsonyabb dózisú lozartán‑kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása.
A lozartán hosszútávú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszútávú gyermekkori hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg.
A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N=60), illetve proteinuriában szenvedő normotoniás (N=246) gyermekeken végzett 12hetes, placebó‑ és aktív (amlodipin) kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A betegek kórtörténetében igazolt proteinuria, valamint ≥30ml/perc/1,73m2 glomerulusfiltrációs ráta szerepelt. A proteinuria meghatározása a ≥0,3vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6‑18éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kaptak. A (1‑18éves) normotoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7mg/kg‑tól 1,4mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 100mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05mg/kg‑tól 0,2mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 5mg) terjedt.
Összességében véve, a 12hetes kezelést követően, a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%‑os csökkenés mutatkozott a placebo/amlodipin csoportban mért 1%‑os növekedéssel szemben (p≤0.001). A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve ‑41,5%‑os (95%-os CI -29,9; -51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin‑csoportban mért +2,4%‑kal (95%-os CI -22,2; 14,1) szemben. Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartán‑csoportban (‑5,5/-3,8Hgmm), mint az amlodipin‑csoportban (‑0,1/+0,8Hgmm).
Normotoniás gyermekeknél a lozartán‑csoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez.
A lozartán hosszútávú hatásait proteinuriában szenvedő gyermekeknél legfeljebb 3évig vizsgálták ugyanezen vizsgálat nyílt, biztonságossági, kiterjesztett szakaszában, melybe a 12hetes alapvizsgálatot befejező összes beteget bevonták. Összesen 268beteget vontak be a nyílt vizsgálat kiterjesztett szakaszába, ahol a betegeket ismét randomizálták lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134), 109beteget pedig 3évig vagy ennél hosszabb ideig követték (a kiterjesztett szakasz 3éves követési idejét teljesített több mint 100beteg vizsgálatból történő kilépésének időpontja előre meghatározott volt). A vizsgáló orvos megítélése szerint adagolt lozartán és enalapril dózistartományai külön-külön napi 0,30‑4,42mg/kg és napi 0,02‑1,13mg/kg voltak. Az 50kg‑nál alacsonyabb testsúlyra számolt maximális napi 50mg‑os adagot és az 50kg‑nál magasabb testsúlyra számolt maximális napi 100mg‑os adagot a legtöbb beteg nem lépte túl a vizsgálat kiterjesztett szakaszában.
Összességében véve, a kiterjesztett biztonságossági szakasz eredményei azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt és 3éven át a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) számottevő változása nélkül. A normotensiv betegeknél (n=205) az enalaprilnak a lozartánnal összehasonlítva számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-33,0% (95%-os CI: -47,2; ‑15,0) szemben a -16,6% (95%-os CI -34,9; 6,8) értékkel) és a GFR‑re ( 9,4 (95%-os CI 0,4; 18,4) szemben a -4,0 (95%-os CI: -13,1; 5,0) ml/perc/1,73m2) értékkel). A hypertoniás betegeknél (n=49) a lozartánnak volt számszerűen nagyobb hatása a proteinuriára (‑44,5% (95%-os CI -64,8; -12,4) szemben a -39,5% (95%-os CI: -62,5; -2,2) értékkel) és a GFR‑re (18,9 (95%-os CI: 5,2; 32,5) szemben a -13,4 (95%-os CI: -27,3; 0,6)) ml/perc/1,73m2 értékkel).
Egy nyílt, dóziskereső klinikai vizsgálatot végeztek a lozartán biztonságosságának és hatásosságának tanulmányozására 6hónap és 6év közötti hypertoniás gyermek betegek esetében. Összesen 101beteget randomizáltak nyílt elrendezésben a lozartán háromféle kezdő adagjának egyikére: kis dózisra (0,1mg/ttkg/nap, N=33), közepes dózisra (0,3mg/ttkg/nap, N=34) vagy nagy dózisra (0,7mg/ttkg/nap, N=34). Közülük 27csecsemő (definíció szerint 6‑23hónapos gyermek) volt. Azoknál a betegeknél, akik vérnyomása nem érte el a célértéket és még nem a lozartán maximális adagot kapták (1,4mg/ttkg/nap, maximum 100mg/nap), a 3., 6. és 9.héten a vizsgálati szert a következő, magasabb dózisszintre titrálták.
A 99vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90beteg (90,9%) folytatta a kiterjesztett vizsgálatot háromhavonta kontrolvizsgálattal. A kezelés átlagos időtartama 264nap volt.
Összességében véve, a vérnyomáscsökkenés átlagértéke a kiindulási értékhez képest hasonló volt az összes kezelési csoportban (a 3.héten a systolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban egyenként ‑7,3; ‑7,6 és ‑6,7Hgmm volt; a 3. héten a dyastolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban ‑8,2; ‑5,1 és ‑6,7Hgmm volt); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válasz a systolés és dyastolés vérnyomás esetében.
A kezelés 12hetét követően a 6hónap és 6év közötti hypertoniás gyermekek általában jól tolerálták a lozartán akár olyan nagy dózisát is, mint 1,4mg/ttkg. Az általános biztonságossági profil hasonló volt az egyes kezelési csoportokban.
Felszívódás
Peros adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first‑pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav‑metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%‑nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán-, illetve 3‑4órán belül érik el.
Eloszlás
Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34liter.
Biotranszformáció
Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb.14%‑a alakul át aktív metabolittá. A 14C‑el jelzett lozartán‑kálium peros és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték.
Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek.
Elimináció
A lozartán plazma‑clearance‑e hozzávetőleg 600ml/perc, az aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance‑e külön‑külön hozzávetőleg 74ml/perc, ill. 26ml/perc. Ha a lozartánt peros alkalmazzák, a dózis mintegy 4%‑a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%‑a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200mg‑os peros lozartán‑kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.
Peros adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb.2óra, míg aktív metabolitjáé kb.6-9óra. Napi egyszer 100mg‑os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.
Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C‑el jelzett lozartán peros dózisának bevételét/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb.35% / 43%‑a nyerhető vissza a vizeletből és 58% / 50%‑a a székletből.
Különleges betegcsoportok
Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.
Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén.
Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban peros adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt (lásd 4.2 és 4.4pont).
A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance értéke 10ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC‑értéke kb.kétszer magasabb hemodializált betegek esetén. Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén.
Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el.
Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél
A lozartán farmakokinetikáját 50, egyhónaposnál idősebb, de 16évesnél fiatalabb hypertoniás gyermeknél és serdülőnél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54‑0,77mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő peros alkalmazását követően.
Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a peros alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Az expozíció viszonylag magas volt csecsemőknél/kisgyermekeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - COZAAR 12,5 MG
mikrokristályos cellulóz (E460)
laktóz‑monohidrát
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
magnézium‑sztearát (E572)
hidroxipropilcellulóz (E463)
hipromellóz (E464).
A Cozaar 12,5mg filmtabletta tartalmaz még: karnauba viaszt (E903), titán‑dioxidot (E171) és indigókármint (E132)-alumínium lakkot.
A Cozaar 50mg filmtabletta tartalmaz még: karnauba viaszt (E903) és titán‑dioxidot (E171).
A Cozaar 100mg filmtabletta tartalmaz még: karnauba viaszt (E903) és titán‑dioxidot (E171).
A Cozaar 12,5mg, 50mg és 100mg filmtabletta a következő mennyiségekben tartalmaz káliumot: egyenként 1,06mg (0,027mEq), 4,24mg (0,108mEq) és 8,48mg (0,216mEq).
Buborékcsomagolás: filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, naptáros papírcsomagolásban és dobozban.
A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
HDPE tartály: filmtabletták fehér PP kupakkal ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartályban és dobozban.
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.
Cozaar 12,5mg filmtabletta
-
7 db, 14 db, 21 db, 28 db, 50 db, 98 db, 210 db vagy 500db filmtabletta PVC/PE/PVDCbuborékcsomagolásban és dobozban, illetve 28 db, adagonként perforált filmtabletta dobozban, kórházi használatra.
-
100db filmtabletta HDPEtartályban és dobozban.
Cozaar 50mg filmtabletta
-
7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 90 db, 98 db, 280 db vagy 500db filmtabletta PVC/PE/PVDCbuborékcsomagolásban és dobozban, illetve 28 db, 56 db és 98 db, adagonként perforált filmtabletta dobozban, kórházi használatra.
-
100 db vagy 300db filmtabletta HDPEtartályban és dobozban.
Cozaar 100mg filmtabletta
-
7 db, 10 db, 14 db, 15 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 90 db, 98 db vagy 280db filmtabletta PVC/PE/PVDCbuborékcsomagolásban és dobozban, illetve 28 db, 56 db és 98 db, adagonként perforált filmtabletta dobozban, kórházi használatra.
-
100db filmtabletta fehér PP kupakkal ellátott fehér, átlátszatlan HDPEtartályban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
-
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).