DABIGATRÁN-ETEXILÁT STADA 75 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DABIGATRÁN-ETEXILÁT 75 MG
Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18.életév betöltéséig.
Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2pontot.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Dabigatrán-etexilát Stada kapszula felnőtteknek és 8.életévüket betöltött, valamint az ennél idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat. A 8év alatti gyermekek kezelésére egyéb, az életkornak megfelelő dózisú gyógyszerformák állnak rendelkezésre.
Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. Az adott gyógyszerforma adagolási táblázatában megadott dózist a gyermek testtömege és életkora alapján kell felírni.
VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél
A Dabigatrán-etexilát Stada javasolt dózisai és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1.táblázatban található.
1.táblázat: Adagolási javaslat és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél
| A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után 1‑4órával | Fenntartó dózis a műtét utáni első napon indítva | A fenntartó dózis időtartama | |
| Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek | 1darab 110mg‑os dabigatrán-etexilát kapszula | naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexilát, 2darab 110mg‑os kapszula formájában | 10nap |
| Elektív csípőízületi endoprotézis műtét utáni betegek | 28‑35nap | ||
| Dóziscsökkentés javasolt | |||
| Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance (CrCl) 30‑50ml/perc) | 1darab 75mg‑os dabigatrán-etexilát kapszula | naponta egyszer 150mg dabigatrán-etexilát, 2darab 75mg‑os kapszula formájában | 10nap (térdprotézis-beültetés) vagy28‑35nap (csípőprotézis-beültetés) |
| Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek | |||
| 75éves vagy annál idősebb betegek | |||
*Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil-kezelésben részesülő betegek esetében lásd a Különleges betegcsoportok pontot.
A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nem biztosított. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2kapszulával kell kezdeni.
A vesefunkció ellenőrzése a Dabigatrán-etexilát Stada-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során
Minden betegnél, különösen az idős (75év feletti) betegeknél, mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:
-
a Dabigatrán-etexilát Stada-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával ellenőrizni kell a vesefunkciót, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek a súlyos vesekárosodásban (azaz: CrCl <30ml/perc) szenvedő betegek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont),
-
a veseműködést akkor is ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).
A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft-Gault módszert kell használni.
Kihagyott dózis
Az adagolást a Dabigatrán-etexilát Stada változatlan napi adagjával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben.
Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.
A Dabigatrán-etexilát Stada-kezelés leállítása
A Dabigatrán-etexilát Stada-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát Stada-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre:
A Dabigatrán-etexilát Stada‑ról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 24órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5pont).
Parenterális antikoagulánsokrólDabigatrán-etexilát Stada‑ra:
Az antikoaguláns-kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0‑2órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a Dabigatrán-etexilát Stada-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns-terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A Dabigatrán-etexilát Stada-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30ml/perc alatti kreatinin-clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3pont).
A közepes fokú vesekárosodásban (CrCl: 30‑50ml/perc) szenvedő betegek esetében dóziscsökkentés javasolt (lásd 1.táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1pont).
ADabigatrán-etexilát Stadaegyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P‑glikoprotein- (P‑gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal
A dózist csökkenteni kell az 1.táblázatban foglaltak szerint (illetve lásd 4.4 és 4.5pont). Ilyen esetben a Dabigatrán-etexilát Stada‑t és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni.
Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamillal kezelt betegeknél meg kell fontolni a dabigatrán-etexilát napi dózisának 75mg‑ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5pont).
Idősek
Idős betegeknél (75év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1.táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1pont).
Testtömeg
Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50kg alatti és 110kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4pont).
Nem
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A dabigatrán-etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél – a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél – javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknélés serdülőknél
VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést a legalább 5napos parenterális antikoaguláns kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.
A Dabigatrán-etexilát Stada kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12órához.
A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 2.táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával a testtömeg és az életkor szerint módosítani kell.
Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg- és életkor-kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.
2.táblázat: A Dabigatrán-etexilát Stada egyszeri és teljes napi adagja milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján
| Testtömeg/életkor kombinációk | Egyszeri adag (mg) | Teljes napi adag (mg) | ||
| Testtömeg (kg) | Életkor (év) | |||
| 11 – <13 | 8 – <9 | 75 | 150 | |
| 13 – <16 | 8 – <11 | 110 | 220 | |
| 16 – <21 | 8 – <14 | 110 | 220 | |
| 21 – <26 | 8 – <16 | 150 | 300 | |
| 26 – <31 | 8 – <18 | 150 | 300 | |
| 31 – <41 | 8 – <18 | 185 | 370 | |
| 41 – <51 | 8 – <18 | 220 | 440 | |
| 51 – <61 | 8 – <18 | 260 | 520 | |
| 61 – <71 | 8 – <18 | 300 | 600 | |
| 71 – <81 | 8 – <18 | 300 | 600 | |
| >81 | 10 – <18 | 300 | 600 | |
Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri adagok:
| 300mg: | két 150mg‑os kapszulaként vagy négy 75mg‑os kapszulaként |
| 260mg: | egy 110mg‑os és egy 150mg‑os kapszulaként vagy egy 110mg‑os és két 75mg‑os kapszulaként |
| 220mg: | két 110mg‑os kapszulaként |
| 185mg: | egy 75mg‑os és egy 110mg‑os kapszulaként |
| 150mg: | egy 150mg‑os kapszulaként vagy két 75mg‑os kapszulaként |
A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során
A kezelés megkezdése előtt a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a Schwartz‑formula segítségével kell meghatározni (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriumban kell ellenőrizni).
Az 50ml/perc/1,73m2 alatti eGFR‑értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél a Dabigatrán-etexilát Stada‑kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).
A ≥50ml/perc/1,73m2 eGFR‑értékkel rendelkező betegeket a 2.táblázat szerinti adaggal kell kezelni.
A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet sejteni (pl. hypovolemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek stb.).
A kezelés időtartama
A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyedileg kell meghatározni.
Kihagyott dózis
A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6órával a következő esedékes adag előtt.
A következő esedékes adag előtti 6órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.
Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri adag pótlására.
A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása
A Dabigatrán-etexilát Stada-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 12órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5pont).
Parenterális antikoagulánsokróldabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns-kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0‑2órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a Dabigatrán-etexilát Stada-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin UFH]) esetén az antikoaguláns-terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5pont).
Dabigatrán-etexilát Stada‑ról K‑vitamin-antagonistákra (KVA):
A betegeknél a KVA adagolását 3nappal a Dabigatrán-etexilát Stada adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.
Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR‑t), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2napja leállították. Addig az INR értékeket körültekintően kell értelmezni.
KVA-rólDabigatrán-etexilát Stada‑ra:
A KVA‑t le kell állítani. A Dabigatrán-etexilát Stada adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.
Az alkalmazás módjaA Dabigatrán-etexilát Stada szájon át történő alkalmazásra való.
A kapszulák étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehetőek. A Dabigatrán-etexilát Stada kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6pont).
-
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,
-
súlyos vesekárosodás (CrCl <30ml/perc) felnőtt betegeknél,
-
eGFR <50ml/perc/1,73m2 gyermekeknél és serdülőknél,
-
aktív, klinikailag jelentős vérzés,
-
a vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek.
-
egyéb antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns-terápia átállítás időszakai (lásd 4.2pont), amikor az UFH‑t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához szükséges dózisban adják, vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5pont).
-
májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre,
-
egyidejű kezelés a következő erős P‑gp-inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5pont),
-
antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1pont).
A dabigatrán-etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocrit-érték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.
Felnőtt betegeknél az életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél.
A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa‑faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9pont).
Egyes thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, például a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása fokozza gastrointestinalis vérzés kockázatát.
Kockázati tényezők
A 3.táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket.
3.táblázat: A vérzésveszélyt fokozó tényezők
| Kockázati tényező | |
| Farmakodinámiás és kinetikai tényezők | 75év vagy afeletti életkor |
| A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők | Jelentős: Felnőtt betegeknél közepes fokú vesekárosodás (30‑50ml/perc CrCl) Erős P‑gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P‑gp-inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5pont) Kisebb: Alacsony testtömeg (<50kg) felnőtt betegeknél |
| Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5pont) | ASA és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel NSAID‑ok SSRI‑k vagy SNRI‑k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek |
| Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások | Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta-károsodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux |
50kg‑nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2pont).
A dabigatrán-etexilát és P‑gp-inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban esetükben is fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5pont).
Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése
A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9pontban.
Előny/kockázat arány mérlegelése
Olyan károsodások, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID‑ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI‑k és SNRI‑k, lásd 4.5pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés veszélyét, az előny-kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.
A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermekekre és serdülőkre – beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1pont) – vonatkozóan csak korlátozott klinikai adat érhető el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.
Szoros klinikai megfigyelés
A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 3.táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P‑gp‑inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, és elsősorban a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5pont).
A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az egyidejűleg NSAID‑okkal kezelt betegek esetében (lásd 4.5pont).
A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása
Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3pont).
Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidótum (idarucizumab) használata felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
Protonpumpa-inhibitorok használata
A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi javallatokat kell követni.
Laboratóriumi koagulációs paraméterek
Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót.
Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombinidő dTT (hTI), az ekarin alvadási idő (Ecarin Clotting Time: ECT) és az aktivált parciális thromboplastin-idő (aPTT), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1pont).
A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni.
A 4.táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelezhetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1pont).
4.táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek
| Vizsgálat (mélyponti érték) | Küszöbérték |
| dTT [ng/ml] | >67 |
| ECT [a normálérték felső határának x‑szerese] | nincs adat |
| aPTT [a normálérték felső határának x‑szerese] | >1,3 |
| INR | Nem szabad végezni |
A fibrinolyticus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT-, ECT- vagy aPTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normál érték felső határát (upper limit of normal, ULN).
Műtét és beavatkozásokDabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását teheti szükségessé.
Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance‑e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott‑e.
Akut műtét vagy sürgős beavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
A dabigatrán-kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thromboticus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van és a megfelelő haemostasis kialakult.
Szubakut műtét/beavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.
Elektív műtét
Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát 2‑4nappal a műtét előtt történő leállítását.
Az 5.táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.
5.táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél
| Vesefunkció (CrCl ml/perc) | Becsült felezési idő (óra) | A dabigatrán-etexilátot elektív műtét előtt le kell állítani | |
| Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét | Átlagos kockázat | ||
| ≥80 | ~13 | 2nappal előtte | 24órával előtte |
| ≥50‑<80 | ~15 | 2‑3nappal előtte | 1‑2nappal előtte |
| ≥30‑<50 | ~18 | 4nappal előtte | 2‑3nappal előtte (>48óra) |
Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 6.táblázat foglalja össze.
6.táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél
| Vesefunkció (eGFRml/perc/1,73m2 értékben) | Dabigatrán-etexilát leállítása elektív műtét előtt |
| >80 | 24órával előtte |
| 50–80 | 2nappal előtte |
| <50 | Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3pont). |
Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio
Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.
A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.
Posztopertív időszak
Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult.
Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 3.táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1pont).
Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegekEzen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők.
Csípőtáji törés műtéti kezeléseNincs adat a dabigatrán-etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt.
MájkárosodásA fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei meghaladták a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét. Ebben a betegalcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3pont).
Interakció a P‑gp-induktorokkalA P‑gp-induktorok egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2pont).
Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegekA direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC) – köztük a dabigatrán-etexilát – nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupus-antikoaguláns, antikardiolipin-antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I-antitestek) a DOAC‑terápia az ismételt thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin antagonista kezeléssel összehasonlítva.
Aktív daganatos betegségben szenvedők (VTE gyermekeknél és serdülőknél)Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.
Gyermekek és serdülőkNéhány nagyon specifikus gyermek és serdülő esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény használatát.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P‑gp szubsztrátja. A P‑gp-inhibitorok (lásd 7.táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációkat eredményez.
Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P‑p-inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P‑gp-inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1pont).
7.táblázat: Transzporter interakciók
| P‑gp-inhibitorok | |
| Az egyidejű használat ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Ketokonazol | A ketokonazol egyetlen 400mg‑os orális adagját követően 2,38‑szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0‑∞ és 2,35‑szörösére a Cmax értéke, napi egyszer 400mg ketokonazol ismételt orális adása esetén pedig a dabigatrán AUC0‑∞ 2,53‑szorosára a Cmax pedig 2,49‑szeresére nőtt. |
| Dronedaron | A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0‑∞ és Cmax értékei sorrendben kb. 2,4‑szeresére, illetve 2,3‑szorosára, 400mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1‑szeresére, illetve 1,9‑szeresére nőttek. |
| Itrakonazol és ciklosporin | In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. |
| Glekaprevir / pibrentaszvir | Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata. |
| Az egyidejű használat nem javasolt | |
| Takrolimusz | Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P‑gp‑re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P‑gp‑szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P‑gp gátlás gyengébb, mint amit az erős P‑gp‑inhibitorok mellett észleltek. |
| Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4pont) | |
| Verapamil | Ha a dabigatrán-etexilátot (150mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán-etexilát bevétele előtt 1órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8‑szorosára, az AUC kb. 2,5‑szörösére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9‑szeresére, az AUC kb. 1,7‑szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6‑szorosárae, az AUC kb. 1,5‑szörösére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazása után 2órával később adagolták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1‑szeresére, az AUC kb. 1,2‑szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2óra alatt lezajlik. |
| Amiodaron | Ha a dabigatrán-etexilátot 600mg‑os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC‑je 1,6‑szorosára, a Cmax értéke pedig 1,5‑szörösére nőtt. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4pont). |
| Kinidin | A kinidint 200mg‑os dózisban 2óránként adták 1000mg‑os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss értéke 1,53‑szorosára, a Cmax,ss értéke pedig 1,56‑szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4pont). |
| Klaritromicin | Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500mg‑os adagban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19‑szoros AUC és 1,15‑szörös Cmax‑növekedést mértek. |
| Tikagrelor | A dabigatrán-etexilát 75mg‑os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180mg‑os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73‑szorosára, a Cmax 1,95‑szörösére nőtt. A tikaglerol napi kétszer 90mg‑os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56‑szoros, az AUC 1,46‑szoros lett. 180mg telítő dózisú tikagrelor és 110mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt,ss értékét 1,49‑szeresére, a Cmax,ss értéket 1,65‑szörösére emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180mg‑os telítő dózisát 2órával a 110mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCt,ss értéke kisebb mértékben, 1,27‑szeresére, a Cmax,ss pedig 1,23‑szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol-terápia indításakor. Naponta kétszer 90mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110mg dabigatrán-etexiláttal az illesztett dabigatrán AUCt,ss értékét 1,26‑szorosára, a Cmax,ss értéket pedig 1,29‑szeresére növelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. |
| Pozakonazol | A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P‑gp‑t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. |
| P‑gp-induktorok | |
| Az egyidejű alkalmazás kerülendő | |
| pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin | Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán-koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt-induktor rifampicin 7napon át napi egyszeri 600mg dózisban alkalmazott előzetes (pre‑dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%‑kal, a teljes expozícióját pedig 67%‑kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7.napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7napban nem figyelték meg. |
| Proteázinhibitorok, pl. ritonavir | |
| Az egyidejű használat nem javasolt | |
| pl. ritonavir és annak más proteázinhibito-rokkal való kombinációi | Befolyásolják a P‑gp‑t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt. |
| P‑gp-szubsztrát | |
| Digoxin | Egy 24egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán-etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. |
Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K‑vitamin antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3pont) és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4pont).
Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3pont).
8.táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel
| NSAID‑ok | Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID‑ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt. Egy III.fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében pitvarfibrilláló betegeknél (RE‑LY), a krónikus NSAID‑szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%‑kal növelte dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is. |
| Klopidogrel | Fiatal egészséges önkéntes férfiakon végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrel monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss‑értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció-gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300mg vagy 600mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss‑értéke körülbelül 30‑40%‑kal nőtt (lásd 4.4pont). |
| ASA | Az ASA és napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%‑ról 18%‑ra növelheti 81mg, és 24%‑ra 325mg ASA esetében (lásd 4.4pont). |
| LMWH | Az LMWH‑k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. 3napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán-etexilát (egyszeri 220mg‑os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa aktivitást figyeltek meg dabigatrán-etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin-előkezelést követően. |
9.táblázat: Egyéb interakciók
| Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI‑k) vagy szelektív szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI‑k) | |
| SSRI‑k, SNRI‑k | Az SSRI‑k és az SNRI‑k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát egy III.fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében pitvarfibrilláló betegeknél (RE‑LY). |
| A gyomor pH‑t befolyásoló egyéb gyógyszerek | |
| Pantoprazol | Ha a dabigatrán-etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC értékének kb. 30%‑os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. |
| Ranitidin | A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. |
A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokrómP450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokrómP450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.
Gyermekek és serdülőkInterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a dabigatran-etaxilát-kezelés alatt.
TerhességA dabigatrán-etexilát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A dabigatran-etaxilátot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.
SzoptatásA dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatran-etaxilát-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.
TermékenységNem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok.
Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a pre-implantációs veszteség növekedése formájában 70mg/ttkg dózis esetén (ez 5‑ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Egyéb, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5‑10‑szer nagyobb plazmaexpozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és post-natalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4‑szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).
A dabigatrán-etexilát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64000betegen végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35000beteg kapott dabigatrán-etexilátot.
Az aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatokban 6684beteget kezeltek napi 150 vagy 220mg dabigatrán-etexiláttal.
A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, amit a betegek körülbelül 14%‑ánál észleltek; a jelentős vérzések gyakorisága kevesebb mint 2% volt.
Bár a klinikai vizsgálatokban ritka gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
A mellékhatások táblázatos felsorolásaA 10.táblázat a mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint mutatja: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
10.táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszer / Preferált kifejezés | Gyakoriság |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Csökkent haemoglobinszint | Gyakori |
| Anaemia | Nem gyakori |
| Csökkent haematocrit | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia | Ritka |
| Neutropenia | Nem ismert |
| Agranulocytosis | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori |
| Anafilaxiás reakció | Ritka |
| Angiooedema | Ritka |
| Csalánkiütés | Ritka |
| Bőrkiütés | Ritka |
| Viszketés | Ritka |
| Hörgőgörcs | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Koponyaűri vérzés | Ritka |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Haematoma | Nem gyakori |
| Seb vérzése | Nem gyakori |
| Vérzés | Ritka |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Orrvérzés | Nem gyakori |
| Haemoptoe | Ritka |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori |
| Aranyérvérzés | Nem gyakori |
| Hasmenés | Nem gyakori |
| Hányinger | Nem gyakori |
| Hányás | Nem gyakori |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Ritka |
| Gastrooesophagitis | Ritka |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Ritka |
| Hasi fájdalom | Ritka |
| Dyspepsia | Ritka |
| Dysphagia | Ritka |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Gyakori |
| Glutamát-piruvát-transzamináz-emelkedés | Nem gyakori |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz-emelkedés | Nem gyakori |
| Májenzimszint-emelkedés | Nem gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Bőrvérzés | Nem gyakori |
| Alopecia | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Haemarthrosis | Nem gyakori |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Ritka |
| Vérzés a kanül helyén | Ritka |
| Véres váladékozás | Ritka |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Traumás vérzés | Nem gyakori |
| Beavatkozás utáni haematoma | Nem gyakori |
| Beavatkozás utáni vérzés | Nem gyakori |
| Beavatkozás utáni váladékozás | Nem gyakori |
| Sebsecretio | Nem gyakori |
| Vérzés a bemetszés helyén | Ritka |
| Posztoperatív anaemia | Ritka |
| Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások | |
| Sebdrenázs | Ritka |
| Beavatkozás utáni drenázs | Ritka |
Vérzéses reakciók
A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát-kezelés során, mint a KVA‑kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P‑gp-inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.
Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns-terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9pont).
A 11.táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a csípő- vagy térdprotézis műtét utáni VTE primer prevenciója indikációban, a prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses mellékhatás történt a két pivotális klinikai vizsgálatban.
11.táblázat: Betegek száma (%‑ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek
| Dabigatrán-etexilát 150mg N (%) | Dabigatrán-etexilát 220mg N (%) | Enoxaparin N (%) | |
| Kezelt | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848(100,0) |
| Jelentős vérzés | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Bármilyen vérzés | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytosis és neutropenia
Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7esemény/1millió betegév, és a neutropenia esetén 5esemény/1millió betegév volt.
Gyermekek és serdülőkA dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III.fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328gyermekgyógyászati beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilátból.
Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.
A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%‑a tapasztalt mellékhatásokat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 12.táblázat a VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
12.táblázat: Mellékhatások
| Gyakoriság | |
| Szervrendszer/ Preferált kifejezés | VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Anaemia | Gyakori |
| Csökkent haemoglobinszint | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia | Gyakori |
| Csökkent haematocrit | Nem gyakori |
| Neutropenia | Nem gyakori |
| Agranulocytosis | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori |
| Viszketés | Nem gyakori |
| Anafilaxiás reakció | Nem ismert |
| Angiooedema | Nem ismert |
| Csalánkiütés | Gyakori |
| Hörgőgörcs | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Koponyaűri vérzés | Nem gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Haematoma | Gyakori |
| Vérzés | Nem ismert |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Orrvérzés | Gyakori |
| Haemoptoe | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori |
| Hasi fájdalom | Nem gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Dyspepsia | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori |
| Aranyérvérzés | Nem ismert |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Nem ismert |
| Gastrooesophagitis | Nem gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Dysphagia | Nem gyakori |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem ismert |
| Glutamát-piruvát-transzamináz-emelkedés | Nem gyakori |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz-emelkedés | Nem gyakori |
| Májenzimszint-emelkedés | Gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Bőrvérzés | Nem gyakori |
| Alopecia | Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Haemarthrosis | Nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Urogenitalis vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Nem ismert |
| Vérzés a kanül helyén | Nem ismert |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Traumás vérzés | Nem gyakori |
| Vérzés a bemetszés helyén | Nem ismert |
Vérzéses reakciók
A két III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt az idősebb korcsoportban (12–<18évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – <2évesek: 23,3%; 2–<12évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
Feltételezett mellékhatások bejelentéseA gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát-dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.
Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1pont). A kalibrált kvantitatív dTT (hTI) vizsgálat vagy ismételt dTT (hTI) mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.
A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai vizsgálati tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2pont).
A vérzéses szövődmények kezeléseVérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.
Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4pont).
Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa‑faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocytaellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.
Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.
Farmakológiai tulajdonságok - DABIGATRÁN-ETEXILÁT 75 MG
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombininhibitorok, ATC kód: B01AE07.
HatásmechanizmusA dabigatrán-etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombininhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.
Mivel a thrombin (szerinproteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.
Farmakodinámiás hatásokAz in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithromboticus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát orális adását követően számos thrombosisos állatmodellben.
A II.fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombinidőt (TT), az ECT‑t és az aPTT‑t.
A kalibrált kvantitatív hígított TT dTT (hTI) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombinidő dTT (hTI) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombinidő (TT), ecarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT) elvégzése.
Az ECT lehetővé teszi a direkt thrombininhibitorok aktivitásának közvetlen mérését.
Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT‑értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT‑érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.
Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90.percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT‑hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4pont alatt a 4.táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.
VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél
A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3nap elteltével), 220mg dabigatrán-etexilát adása után nagyjából 2órával mért maximális plazmakoncentrációjának geometriai átlaga 70,8ng/ml, tartománya 35,2‑162ng/ml (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220mg‑os dabigatrán-dózis adása után 24órával) mért maradék koncentrációjának geometriai átlaga 22,0ng/ml, tartománya 13,0‑35,7ng/ml (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány) volt.
Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] 30‑50ml/perc) szenvedő, 150mg/nap dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeken elvégzett vizsgálatban az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga átlagosan 47,5ng/ml volt (tartomány: 29,6‑72,2ng/ml [25‑75percentilis tartomány]).
Csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél
-
a dabigatrán-koncentrációk 90percentilis értéke 67ng/ml volt a mélyponton mérve (20‑28órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9pont),
-
az aPTT 90percentilis értéke a mélyponton (20‑28órával a megelőző dózis után) 51másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3‑szerese.
Az ECT értékét nem mérték a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosságEtnikai származás:
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a kaukázusi, afroamerikai, spanyolajkú, japán vagy kínai betegek között.
Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére
2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75mg vagy 110mg dabigatrán-etexilátot kaptak a műtét után 1‑4órával, majd azt követően 150mg‑ot vagy 220mg‑ot naponta egyszer, vagy 40mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta.
A RE‑MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6‑10napig, a RE‑NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28‑35napig tartott. Összesen 2076beteget kezeltek térd-, és 3494‑et csípőprotézis beültetést követően.
Mindkét vizsgálat elsődleges összetett végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás thrombosist [MVT] is) és az összes mortalitás együttese volt. A másodlagos összetett végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT‑t is) és a VTE‑vel kapcsolatos mortalitás együttese volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak.
Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220mg és a 150mg dabigatrán-etexilát antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE‑vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150mg‑os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (13.táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220mg‑os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (13.táblázat).
A klinikai vizsgálatokat 65év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték.
A III.fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében.
A RE‑MODEL és a RE‑NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539kezelt beteg) 51%‑a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%‑a diabetesben, 9%‑a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%‑uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát.
A súlyos VTE‑re és VTE‑vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 13.táblázatban láthatók.
Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 14.táblázatban láthatók.
A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 15.táblázatban, alább találhatók.
13.táblázat: A súlyos VTE és VTE‑vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE‑MODEL és RE‑NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE‑NOVATE (csípő) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidencia (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48, 1,27 | 0,70, 1,70 | |
| RE‑MODEL (térd) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidencia (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36, 1,47 | 0,58, 2,01 |
14.táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE‑NOVATE és a RE‑MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE‑NOVATE (csípő) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidencia (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | (0,63, 1,29) | (0,93, 1,78) | |
| RE‑MODEL (térd) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidencia (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | (0,82, 1,13) | (0,92, 1,25) |
15.táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) az egyes RE‑MODEL és RE‑NOVATE vizsgálatokban
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE‑NOVATE (csípő) | |||
| Kezelt betegek N | 1146 | 1163 | 1154 |
| Az MVE‑k száma N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE‑MODEL (térd) | |||
| Kezelt betegek N | 679 | 703 | 694 |
| Az MVE‑k száma N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Egy II.fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke‑ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3.napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3pont).
Gyermekek és serdülők
Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán-etexilát tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknélés serdülőknél
A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a szokásos ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18.életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non-inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították), vagy a szokásos kezelésre, amely alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy K‑vitamin antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magában. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.
Összesen 267beteget randomizáltak. Közülük 176beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal és 90beteget a szokásos kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168beteg volt 12‑<18éves, 64beteg volt 2‑<12 éves és 35beteg volt 2évesnél fiatalabb.
A 267randomizált beteg közül a dabigatrán-etexilát csoportból 81beteg (45,8%) és a szokásos kezelési csoportból 38beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpont kritériumainak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán-etexilát non-inferioritását a szokásos kezeléssel szemben. Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán-etexilát és a szokásos kezelés csoportjában sorrendben a következő volt: születéstől <2éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2évtől <12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12évtől <18éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%).
Major vérzésnek minősített eseteket 4betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán-etexilát csoportban és 2betegnél (2,2%) a szokásos kezelést kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán-etexilát karon 38beteg (21,6%), és a szokásos kezelést kapó karon 22beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzések (a kezelés alatt) összetett végpontját a dabigatrán-etexilát csoportban 6betegnél (3,4%) és a szokásos kezelést kapó csoportban 3betegnél (3,3%) jelentették.
Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus III.fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán-etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18.életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba.
Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán-etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thromboticus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6.és a 12.hónapra. A kimenet eseményeit egy független értékelőbizottság minősítette vak módon.
Összesen 214beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162beteg az életkor szerinti 1.rétegbe (12–<18éves kor), 43beteg az életkor szerinti 2.rétegbe (2–<12éves kor) és 9beteg az életkor szerinti 3.rétegbe (születés–<2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12hónapban 3betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített.
A kezelési időszakban 48betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12hónapban. 3betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3betegnél (1,4%) alakult ki post-thromboticus szindróma (PTS) vagy rosszabbodott a PTS‑e az első 12hónapban.
Orális adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktiv forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán-etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktiv dabigatránná. A dabigatrán-etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.
A dabigatrán-etexilát egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5‑2órán belül kialakul a bevételt követően.
FelszívódásEgy, a dabigatrán-etexilát posztoperatív, a műtét után 1‑3órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül az orális gyógyszerformulától – a következő tényezők miatt 6órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.
Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán-etexilát biohasznosulását, de 2órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.
A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.
A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%‑kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%‑kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán-etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2pont).
EloszlásA dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34‑35%), a koncentrációtól független kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60‑70l‑es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.
BiotranszformációA dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egyszeri adag, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%‑a ürült a széklettel. A beadott dózis 88‑94%‑ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168órával.
A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1‑O, 2‑O, 3‑O, 4‑O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának.
EliminációA dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően 12‑14órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 16.táblázat mutatja.
Különleges betegcsoportokVesekárosodás
Az I.fázisú vizsgálatokban dabigatrán-expozíció (AUC) a dabigatrán-etexilát orális adását követően körülbelül 2,7‑szer nagyobb közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.
A kis számú, súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 10‑30ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6‑szor nagyobb, a felezési idő pedig 2‑szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).
16.táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati személyeknél
| glomerulus filtrációs ráta (CrCl) [ml/perc] | gÁtlag (gCV%; tartomány) felezési idő [óra] |
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥50‑<80 | 15,3 (42,7%;11,7-34,1) |
| ≥30‑<50 | 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) |
| <30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (meghatározás szerint 15‑30ml/perc közötti kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75mg dabigatrán-etexilátot kaptak naponta kétszer.
Ez a kezelés 155ng/ml‑es (gCV: 76,9%) geometriai átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202ng/ml‑es (gCV: 70,6%) geometriai átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után két órával mértek.
A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4órán át és a véráramlás sebessége 200ml/perc vagy 350‑390ml/perc volt. Ez a dabigatrán-koncentrációt 200ml/perc esetén 50%‑kal, 350‑390ml/perc esetén pedig 60%‑kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta.
Idősek
Az idős személyeken végzett I.fázisú. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40‑60%‑kal, és a Cmax több mint 25%‑kal növekedett a fiatal személyekhez képest.
Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE‑LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%‑kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%‑kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepes fokú májkárosodásban (Child‑PughB) szenvedő felnőtt betegnél a 12kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4pont).
Testtömeg
A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%‑kal alacsonyabbak voltak a 100kg‑nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50‑100kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az ≥50kg és <100kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4pont). Az 50kg‑nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.
Nem
A hatóanyag-expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt.
Etnikai származás:
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a kaukázusi, afroamerikai, spanyolajkú, japán vagy kínai betegek között.
Gyermekek és serdülők
A dabigatrán-etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti, orális alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció geometriai átlagértéke a 0–<2éveseknél 53,9ng/ml, a 2–<12éveseknél 63,0ng/ml és a 12–<18 éveseknél 99,1ng/ml volt a gyermek és serdülőkorú VTE‑betegek körében.
Farmakokinetikai összefüggésekAz in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokrómP450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P‑gp-transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).
Gyógyszerészeti jellemzők - DABIGATRÁN-ETEXILÁT 75 MG
Kapszulatartalom
borkősav (E334)
hipromellóz
talkum
hidroxipropilcellulóz (E463)
krosszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj
titán-dioxid (E171)
hipromellóz
Fekete jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
fekete vas-oxid (E172)
kálium-hidroxid (E525)
Buborékcsomagolás 3év.
Tartály 3év, vagy 60nap a tartály első kinyitása után.
Buborékcsomagolás:
Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.
Tartály:
Legfeljebb 30°C‑on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
10, 30, 60 vagy 180kemény kapszulát tartalmazó OPA/Al/nedvességmekötő PE//Al/PE buborékcsomagolás.
60kemény kapszulát tartalmazó 120ml‑es vagy 150ml‑es szilikagél nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén tartályban, amely gyermekbiztos záróelemmel van lezárva, dobozban .
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A kemény kapszula tartályból történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani:
-
A nyitáshoz a kupakot le kell nyomni és elforgatni.
-
A kapszula kivétele után a kupakot azonnal vissza kell helyezni a tartályra, és a tartályt szorosan le kell zárni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer osztályba, a (2) ca) pontja szerint a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerek (J).