DAGRAFORS 5 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) inhibitorok, ATC kód: A10BK01

Hatásmechanizmus

A dapagliflozin az SGLT2-nek egy igen potens (Ki: 0,55nM), szelektív és reverzíbilis inhibitora.

Az SGLT2 dapagliflozinnal történő gátlása csökkenti a proximalis renalis tubulusokban a glükóz glomeruláris filtrátumból történő reabszorpcióját, a nátrium-reabszorpció egyidejű csökkenésével, ami a glükóz vizelettel történő excretiójához és ozmotikus diuresishez vezet. Ezért a dapagliflozin fokozza a nátrium disztális tubulusokba történő transzportját, ami növeli a tubuloglomerularis feedback-et, és csökkenti az intraglomerularis nyomást. Ez, ozmotikus diuresissel kombinálva a volumen túlterhelés csökkenéséhez, csökkent vérnyomáshoz és alacsonyabb preload-hoz és afterload-hoz vezet, amelyeknek kedvező hatásai lehetnek a cardialis remodellingre és diasztolés funkcióra, és a vesefunkció megőrzésére. A dapagliflozin kedvező cardialis és renalis hatásai nem kizárólag a vércukorszint-csökkentő hatástól függnek, és nem korlátozódnak csak a cukorbetegekre, amint azt a DAPA-HF-, DELIVER- és a DAPA-CKD-vizsgálat is igazolta. További hatások közé tartozik a haematocrit emelkedése és a testtömeg csökkenése.

A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi (fasting plasma glucose, FPG) és a posztprandiális plazma glükózszintet is. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24órás adagolási intervallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. Ezért a normális vércukorszintű alanyoknál a dapagliflozin hypoglykaemiát okozó hatása csekély. A dapagliflozin nem rontja a hypoglykaemiára adott normális endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulin-secretiótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást észleltek.

Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóz transzportereket, és >1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.

Farmakodinámiás hatások

A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2évig tartó, napi 10mg-os dapagliflozin adás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükóz-excretióra utaló bizonyítékot észleltek.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a dapagliflozin okozta, vizelettel történő glükóz-excretio ozmotikus diuresist, valamint a vizelet mennyiségének növekedését is okozta. A 10mg dapagliflozinnal kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél a vizelet mennyiségének növekedése a 12.héten is fennmaradt, és megközelítőleg napi 375ml-t ért el. A vizelet mennyiségének növekedése a vizelettel történő nátrium-excretio kismértékű és átmeneti emelkedésével járt, ami nem okozott a szérum nátriumkoncentrációkban bekövetkező változást.

A vizelettel történő húgysav-excretio átmenetileg szintén fokozódott (3-7napig), amit a szérum húgysavszint tartós csökkenése kísért. A 24.héten a szérum húgysavszint csökkenése -48,3–-18,3μmol/l-es (-0,87–-0,33mg/dl-es) tartományba esett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

2-es típusú diabetes mellitus

A szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban bekövetkező javulás, illetve a cardiovascularis és renalis morbiditás és mortalitás csökkenése integrált részét képezi a 2-es típusú diabetes kezelésének.

A dapagliflozin glikémiás hatásosságának és biztonságosságának értékelésére tizennégy kettős vak, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 7056, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt beteggel. Ezekben a vizsgálatokban 4737beteget kezeltek dapagliflozinnal. Tizenkét vizsgálatban a kezelési időszak 24hétig tartott, 8-nak a hosszú távú kiterjesztése 24–80hét közé esett (így avizsgálat teljes időtartama akár 104hét volt), egy vizsgálatban a kezelési időszak 28hét volt, és egy vizsgálat időtartama 52hét volt, 52hetes és 104hetes, hosszú távú kiterjesztéssel (208hetes teljes vizsgálati időtartam). A diabetes átlagos időtartama 1,4–16,9év közé esett. A betegek 50%-ának volt enyhe fokú vesekárosodása, és 11%-ának volt közepes fokú vesekárosodása. A betegek 51%-a férfi, 84%-a fehér bőrű, 8%-a ázsiai, 4%-a fekete bőrű volt, és 4%-a tartozott más etnikai csoportba. A betegek 81%-ának volt a testtömeg-indexe (BMI) ≥27. Ezenkívül két 12hetes,placebokontrollos vizsgálatot végeztek nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetesben és hypertoniában szenvedő betegekkel.

Egy cardiovascularis végpontú vizsgálatot (DECLARE) végeztek a 10mg dapagliflozinnal, a placebóhoz viszonyítva, 17160, olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteggel, akiknek volt vagy nem volt igazolt cardiovascularis betegségük, hogy értékeljék a cardiovascularis és a renalis eseményekre gyakorolt hatást.

Szénhidrátanyagcsere-egyensúly

Monoterápia

A dapagliflozin monoterápia biztonságosságának és hatásosságának értékelésére nem megfelelően beállított 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végeztek egy kettős vak, placebokontrollos, 24hetes időtartamú vizsgálatot (amelynek volt egy kiegészítő kiterjesztéses periódusa is). A napi egyszeri dapagliflozin-kezelés a HbA1c placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns (p<0,0001) csökkenését eredményezte (2.táblázat).

A kiterjesztési időszakban a HbA1c-csökkenés a 102.hétig mindvégig megmaradt (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a 10mg dapagliflozin esetén -0,61%, és a placebo esetén -0,17%).

2.táblázat A dapagliflozin monoterápia placebokontrollos vizsgálatának eredményei a 24.héten (LOCF^a)

^a LOCF: az utolsó észlelt adat alapján (a sürgősségi beavatkozást igénylő betegek mentését megelőzően) végzett elemzés

^b Minden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős vak periódus alatt legalább egy dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből.

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

* p-érték<0,0001 versus placebo

^§ A statisztikai szignifikanciát a másodlagos végpontok szekvenciális vizsgálati eljárása miatt nem értékelték.

Kiegészítő kombinált kezelés

Egy 52hetes, (52 és 104hetes kiterjesztési időszakokkal bővített) aktív-kontrollos non-inferioritási vizsgálatban a dapagliflozint a metforminhoz adott kiegészítő kezelésként értékelték, és a metforminhoz kiegészítő kezelésként adott szulfonilureával (glipizid) hasonlították össze a nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegeknél (HbA1c>6,5% és ≤10%). Az eredmények a vizsgálat megkezdésétől az 52.hétig a HbA1c hasonló átlagos csökkenését mutatták, mint a glipizid esetén, ezzel igazolva a non-inferioritást (3.táblázat). A 104.héten a kiindulási HbA1c-től észlelt korrigált átlagos változás -0,32% volt a dapagliflozin, és -0,14% volt a glipizid esetén. A 208.héten a kiindulási HbA1c-től észlelt korrigált átlagos változás -0,10% volt a dapagliflozin, és -0,20% volt a glipizid esetén. Az 52., a 104. és a 208.héten a dapagliflozinnal kezelt betegek lényegesen kisebb arányánál (sorrendben 3,5%, 4,3% és 5,0%) észleltek legalább egy hypoglykaemiás eseményt, mint a glipiziddel kezelt csoportban (sorrendben 40,8%, 47,0% és 50,0%). A 104. és a 208.héten vizsgálatban maradó betegek aránya 56,2% és 39,7% volt a dapagliflozinnal kezelt csoportban, illetve 50,0% és 34,6% volt a glipiziddel kezelt csoportban.

3.táblázat A metforminhoz kiegészítésként adott dapagliflozint, valamint a metforminhoz kiegészítésként adott glipizidet összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat 52.heti eredményei (LOCF^a)

^a LOCF: Az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés

^b Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1hatásossági vizsgálati eredményük volt

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

^d Non-inferior a glipizid+metformin kezeléshez képest

^* p-érték <0,0001

A dapagliflozin akár a metforminhoz, akár a glimepiridhez, akár metforminhoz és egy szulfonilureához, akár a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) vagy az inzulinhoz kiegészítő kezelésként történő hozzáadása a placebóhoz képest a 24.héten a HbA1c statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (p<0,0001; 4., 5 és 6.táblázat).

A 24.héten észlelt HbA1c-csökkenés a kiegészítő kezeléssel kombinált vizsgálatban (glimepirid és inzulin) a 48.heti adatok (glimepirid) és a legfeljebb 104.hétig nyert adatok (inzulin) szerint megmaradt. A 48.héten, amikor szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) adták, a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a dapagliflozin 10mg esetén -0,30%, és a placebo esetén 0,38% volt. A metforminhoz kiegészítésként adott vizsgálatban a HbA1c-csökkenés a 102.hétig mindvégig megmaradt (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a 10mg esetén -0,78%, és a placebo esetén 0,02%). A 104.héten az inzulin esetén (kiegészítésként per os adott glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül) a kiindulási HbA1c-től észlelt korrigált átlagos változás a 10mg dapagliflozin mellett -0,71% és a placebo mellett -0,06% volt. A 48.és a 104.héten az inzulin dózis a kiindulási értékhez képest stabil, átlagosan napi 76NE értéken maradt a 10mg dapagliflozinnal kezelt betegeknél. A placebocsoportban a kiindulási értékhez képest sorrendben egy átlagosan 10,5NE/nap és 18,3NE/nap emelkedés volt (84 és 92NE/nap átlagos középértékű dózis) a 48. és a 104.héten. A 104.héten vizsgálatban maradó betegek aránya 72,4% volt a 10mg dapagliflozinnal kezelt csoportban, és 54,8% volt a placebocsoportban.

4.táblázat A metforminhoz vagy a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítő kezelésként hozzáadott dapagliflozin kombináció placebokontrollos vizsgálati eredményei a 24.héten (LOCF^a)

¹ Metformin ≥1500mg/nap

² Szitagliptin 100mg/nap

^a LOCF: az utolsó észlelt adat alapján (a sürgősségi beavatkozást igénylő betegek mentését megelőzően) végzett elemzés

^b Minden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős vak periódus alatt legalább egy dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből.

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

^* p-érték <0,0001 versus placebó+ per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

^** p-érték <0,05 versus placebó+per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

5.táblázat A szulfonilureához (glimepirid) vagy a metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítő kezelésként hozzáadott dapagliflozin kombináció 24hetes placebokontrollos vizsgálati eredményei

¹ Glimepirid 4mg/nap;

² Metformin (azonnali vagy elnyújtott hatóanyag-leadású formák) ≥1500mg/nap plusz a szulfonilurea maximálisan tolerált dózisa a bevonást megelőzően legalább 8hétig, amelynek legalább a maximális dózis felének kell lennie.

^a Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1hatásossági vizsgálati eredményük volt.

^b 1 és 2.oszlopok, HbA1c elemzése LOCF analízissel (lásd d. lábjegyzet); 3. és 4.oszlopok, HbA1c elemzése LRM analízissel (lásd e. lábjegyzet)

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

^d LOCF: az utolsó észlelt adat alapján (a sürgősségi beavatkozást igénylő betegek mentését megelőzően) végzett elemzés

^e LRM: Longitudinális ismételt méréseken alapuló analízis

^* p-érték <0,0001 versus placebo+per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

6.táblázat A dapagliflozin (önmagában vagyper osglükózszint-csökkentő gyógyszerrel együtt) inzulinnal történő kombinációjának placebokontrollos vizsgálati eredményei a 24.héten (LOCF^a)

^a LOCF: Az utolsó észlelt adat (ha szükség volt az inzulin dózis emelésére, akkor az első emelés előtti vagy aznapi) alapján végzett elemzés

^b Minden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős vak periódus alatt legalább egy dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből.

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga és per os glükózszint-csökkentő gyógyszer alkalmazásának előfordulása

^* p-érték <0,0001 versus placebo+insulin±per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

^** p- érték <0,05 versus placebo+insulin±per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

¹ Az inzulin adagolási rendek (beleértve a rövid hatású, az intermedier és a bazális inzulinokat) emelése csak akkor volt megengedett, ha a betegek megfeleltek az előre meghatározott éhomi plazma glükóz kritériumoknak.

² A vizsgálat megkezdésekor a betegek 50%-a volt inzulin monoterápián, 50%-a kapott 1 vagy 2 per os glükózszint-csökkentő gyógyszert az inzulin mellé: ebből az utóbbi csoportból 80% kapott csak metformint, 12% kapott metformint és szulfonilurea-kezelést, és a többi más per os glükózszint-csökkentő gyógyszert kapott.

Metforminnal kombinációban adva, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél

Összesen 1236, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült, nem megfelelően beállított, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg (HbA1c ≥7,5% és ≤12%) vett részt két, aktív-kontrollos, 24hetes vizsgálatban, a dapagliflozin (5 és 10mg) és a metformin kombináció hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél, az önállóan adott készítményekhez viszonyítva.

A 10mg dapagliflozin és a metformin (legfeljebb 2000mg/nap) kombinációjával végzett kezelés a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns mértékű javulását eredményezte (lásd 7.táblázat), valamint az éhomi plazma glükózszint (az önállóan adott készítményekhez képest) és a testtömeg (metforminhoz képest) nagyobb mértékű csökkenéséhez vezetett.

7.táblázat A dapagliflozin és a metformin kombinációs kezelés eredményei egy aktív-kontrollos vizsgálatban a 24.héten (LOCF^a), a gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél

^a LOCF: Az utolsó észlelt (a sürgősségi beavatkozást igénylő betegek mentését megelőzően) adat alapján végzett elemzés.

^b Minden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős vak periódus alatt legalább egy dózist bevett a kettős vak vizsgálati gyógyszerből.

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.

^* p-érték <0,0001.

Elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés

Egy 28hetes, kettős vak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban a dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid (egy GLP-1-receptor-agonista) kombinációt hasonlították össze az önmagában adott dapagliflozinnal és az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal olyan betegeknél, akiknél a metformin monoterápia inadekvát glikémiás kontrollt eredményezett (HbA1c ≥8% és ≤12%). A kiindulási értékhez képest az összes terápiás csoportban csökkent a HbA1c-szint. A 10mg dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombinációjával kezelt betegek csoportjában a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékben csökkent a HbA1c-szint, mint az önmagában adott dapagliflozin vagy az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatid esetén (8.táblázat).

8.táblázat A dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombinációval, illetve a metforminnal kombinált, önmagában adott dapagliflozinnal és a metforminnal kombinált, önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal végzett 28hetes vizsgálat eredményei (szándékolt kezelés szerinti; "intent to treat" betegek)

N= a betegek száma

CI= konfidencia intervallum

^a A korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagát (LS átlagát-LS Means) és a kiindulási értékekhez képest a 28.hétre bekövetkezett változások terápiás csoportok közötti különbségé(ei)t az ismételt mérések kevert modelljének (mixed model with repeated measures-mmRM) alkalmazásával modellezték, ezen belül is a kezelést, a régiót, a kiindulási HbA1c-strátumot (<9,0% vagy ≥9,0%), a hetet és a kezelés hetenkénti kölcsönhatását fix faktorokként, és a kiindulási értéket kovariánsként figyelembe véve.

^* p <0,001, **p <0,01.

Az összes P-értéket korrigálták a multiplicitására.

Az elemzésekből kizárták a „mentő” kezelés utáni mérési eredményeket, valamint a vizsgálati készítménynek a kezelés idő előtti abbahagyását követő mérési eredményeket.

Éhomi plazma glükózszint

A 10mg dapagliflozinnal végzett kezelés akár monoterápiában, akár a metforminhoz, akár a glimepiridhez, akár a metforminhoz és egy szulfonilureához, akár a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) vagy az inzulinhoz kiegészítő kezelésként adva az éhomi plazma glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (-1,90–-1,20mmol/l [-34,2–-21,7mg/dl]) a placebóhoz viszonyítva (-0,33–0,21mmol/l [-6,0–3,8mg/dl]). Ezt a hatást a kezelés 1.hetén észlelték, és a 104hétre kiterjesztett vizsgálatokban is fennmaradt.

A 10mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28.hétre az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte: -3,66mmol/l (-65,8mg/dl), szemben a -2,73mmol/l-rel (-49,2mg/dl) az önmagában adott dapagliflozin esetén (p<0,001), és szemben a -2,54mmol/l-rel (-45,8mg/dl) az önmagában adott exenatid esetén (p<0,001).

Egy diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat, eGFR ≥45-<60ml/perc/1,73m² érték mellett, azt igazolta, hogy a dapagliflozinnal végzett kezelés során az éhomi plazma glükózszint csökkent a 24.hétre: -1,19mmol/l (-21,46mg/dl), a placebóhoz viszonyított -0,27mmol/l (-4,87mg/dl) értékhez képest (p<0,001).

Posztprandiális glükózszint

A glimepiridhez kiegészítő kezelésként adott 10mg dapagliflozinnal végzett kezelés a 2órás posztprandiális glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a 24. héten, ami akár a 48.hétig fennmaradt.

A szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítő kezelésként adott 10mg dapagliflozinnal végzett kezelés a 2órás posztprandiális glükózszint csökkenését eredményezte a 24.héten, ami akár a 48.hétig fennmaradt.

A 10mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28.hétre a 2órás posztprandiális glükózszint szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint bármelyik, monoterápiában adott gyógyszer.

Testtömeg

A 10mg dapagliflozin a metforminhoz, a glimepiridhez, a metforminhoz és egy szulfonilureához, a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) vagy az inzulinhoz kiegészítő kezelésként adva a 24.héten a testtömeg statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (p<0,0001, 4. és 5.táblázat). Ezek a hatások a hosszabb távú vizsgálatokban is fennmaradtak. A 48.héten a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés esetén a különbség a placebóhoz viszonyítva -2,22kg volt. A 102.héten a metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés esetén a különbség a placebóhoz viszonyítva -2,14kg, míg az inzulin mellé kiegészítésként adva -2,88kg volt.

Egy aktív-kontrollos, non-inferioritási vizsgálatban, a metforminhoz kiegészítő kezelésként adott dapagliflozin a glipizidhez viszonyítva az 52.héten egy statisztikailag szignifikáns, -4,65kg-os testtömegcsökkenést eredményezett (p<0,0001, 3.táblázat), ami a 104. és a 208.hétre is fennmaradt (sorrendben -5,06kg és –4,38kg).

A 10mg dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombináció mellett szignifikánsan nagyobb testtömegcsökkenést igazoltak, mint bármelyik, monoterápiában adott gyógyszerrel (8.táblázat).

Egy 24hetes, 182cukorbeteggel folytatott vizsgálat, melyet a testszövetek kettős energiaszintű röntgen-abszorpciometriával (DXA) mért összetételének értékelésére végeztek, a metforminhoz adott 10mg dapagliflozin esetén a placebo plusz metforminhoz képest csökkenést igazolt a testtömegben, valamint a test DXA-val mért zsírtömegében inkább, mint a támasztószövet- vagy folyadékvesztésben. A mágneses rezonancia vizsgálat egy alvizsgálatában a dapagliflozin plusz metformin-kezelés a viscerális zsírszövet mennyiségének számszerű csökkenését mutatta a placebo plusz metformin-kezeléshez képest.

Vérnyomás

Tizenhárom placebokontrollos vizsgálat egy előre meghatározott összesített analízisében, a 10mg dapagliflozin-kezelés a vizsgálat megkezdésétől a 24.héten a szisztolés vérnyomás -3,7Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás -1,8Hgmm-es változását eredményezte, szemben a vérnyomás placebocsoportban észlelt -0,5Hgmm-es szisztolés és -0,5Hgmm-es diasztolés változásával. Hasonló csökkenéseket figyeltek meg a 104.hétig.

A 10mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28.hétre a szisztolés vérnyomás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte (-4,3Hgmm), mint az önmagában adott dapagliflozin (-1,8Hgmm, p<0,05) és az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatid (-1,2Hgmm, p<0,01).

Két 12hetes, placebokontrollos vizsgálatban 1062, nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetesben és (az egyik vizsgálatban ACE-I vagy ARB szerrel, a másik vizsgálatban pedig ACE-I vagy ARB, és egy további antihipertenzív szerrel végzett stabil kezelés ellenére) hypertoniában szenvedő beteget kezeltek 10mg dapagliflozinnal vagy placebóval. A 12.hétre a 10mg dapagliflozin és a szokásos antidiabetikus kezelés mindkét vizsgálatban a HbA1c szintjének javulását eredményezte, és átlagosan 3,1Hgmm-rel, illetve 4,3Hgmm-rel csökkentette a placebóval korrigált szisztolés vérnyomást.

Egy diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat, eGFR ≥45-<60ml/perc/1,73m² érték mellett, azt igazolta, hogy a dapagliflozinnal végzett kezelés során az ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás csökkent a 24.hétre: -4,8Hgmm, a placebóhoz viszonyított -1,7Hgmm értékhez képest (p<0,05).

Szénhidrátanyagcsere egyensúly a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél CKD 3A

(eGFR ≥45–<60ml/perc/1,73m²)

A dapagliflozin hatásosságát egy olyan, diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat során értékelték, eGFR ≥45-<60ml/perc/1,73m² érték mellett, akiknél a szokásos kezelés inadekvát glikémiás kontrollhoz vezetett. A dapagliflozin-kezelés, a placebóhoz képest, a HbA1c-szint és a testtömeg csökkenését eredményezte (lásd 9.táblázat).

9.táblázat Diabeteses betegek körében végzett dapagliflozin-kezelés, placebokontrollos vizsgálati eredményei a 24.héten, eGFR ≥45-<60ml/perc/1,73m²érték mellett

^a Metformin vagy metformin-hidroklorid volt a szokásos kezelés része, sorrendben a betegek 69,4%-ánál a dapagliflozin-csoportban és 64,0%-ánál a placebocsoportban.

^b A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagából származó adat

^* p<0,001

Betegek, akiknek a kiindulási HbA1c-je ≥9%

Azoknak a betegeknek egy előre meghatározott analízisében, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HbA1c-érték ≥9,0% volt, a monoterápiában adott 10mg dapagliflozin-kezelés a 24.héten a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás: a 10mg dapagliflozin esetén -2,04%, és a placebo esetén 0,19%), és a metforminhoz kiegészítésként adott kezelés esetén (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás: a dapagliflozin esetén -1,32%, és a placebo esetén -0,53%).

Cardiovascularis és renalis végpontok

A dapagliflozin hatása a cardiovascularis eseményekre (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–DECLARE) olyan nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amit azért végeztek, hogy meghatározzák a dapagliflozinnak a placebóhoz viszonyított, cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatását, amikor azt az aktuálisan alkalmazott, háttérkezeléshez adták. Minden betegnél a 2-es típusú diabetes mellitus mellé legalább 2 további cardiovascularis kockázati tényező járult (életkor ≥55év férfiaknál vagy ≥60év nőknél, és egy vagy több a következők közül: dyslipidaemia, hypertonia vagy aktuális dohányzás), vagy igazolt cardiovascularis betegség.

A 17160, randomizált beteg közül 6974-nek (40,6%) volt igazolt cardiovascularis betegsége, és 10186-nak (59,4%) nem volt igazolt cardiovascularis betegsége. 8582beteget randomizáltak 10mg dapagliflozinra, és 8578-at placebóra, majd 4,2évig (medián időtartam) követték őket.

A vizsgálati populáció átlagéletkora 63,9év volt, és megközelítőleg 37,4%-uk nő volt. Összesen 22,4%-uknak volt diabetese ≤5éve, és a cukorbetegség átlagos időtartama 11,9év volt. Az átlagos HbA1c 8,3%, és az átlagos BMI 32,1kg/m² volt.

A vizsgálat megkezdésekor a betegek 10,0%-ának szerepelt az anamnézisében szívelégtelenség. Az átlagos eGFR 85,2ml/perc/1,73m² volt, a betegek 7,4%-ánál az eGFR <60ml/perc/1,73m² volt, és a betegek 30,3%-ánál volt micro- vagy macroalbuminuria (UACR sorrendben ≥30–≤300mg/g vagy >300mg/g).

A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg (98%) alkalmazott egy vagy több, cukorbetegség elleni gyógyszert, beleértve a metformint (82%), az inzulint (41%) és a szulfonilureát (43%).

Az elsődleges végpont a következők közül az első eseményig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke (jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény, Major Adverse Cardiovascular Event–MACE), valamint a következők közül az első eseményig eltelt idő: szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy cardiovascularis eredetű halál. A másodlagos végpontok a renalis összetett végpontok és az összmortalitás voltak.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események

A 10mg dapagliflozin-kezelés non-inferioritását igazolták a placebóhoz képest a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke összetett végpont esetén (egyoldalas próbával p<0,001).

Szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás

A 10mg dapagliflozin-kezelés igazoltan jobb volt a placebónál a szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció megelőzése tekintetében (1.ábra). A terápiás hatásban mutatkozó különbséget a szívelégtelenség miatti hospitalizáció adta, de nem volt különbség a cardiovascularis eredetű halálozásban (2.ábra).

A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított kedvező hatását mind az igazolt cardiovascularis betegséggel rendelkező, mind az igazolt cardiovascularis betegség nélküli betegeknél megfigyelték, akár volt a vizsgálat megkezdésekor szívelégtelenségük, akár nem. Ez konzisztens volt a legfontosabb alcsoportokban, beleértve az életkort, a nemi hovatartozást, a vesefunkciót (eGFR) és a régiót is.

1.ábra: A szívelégtelenség vagy a cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció első megjelenéséig eltelt idő

A kockázatnak kitett betegeket a periódus kezdetén a kockázatnak kitett betegek száma jelenti.

HR=relatív hazárd; CI=konfidencia intervallum.

Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeit a 2.ábra mutatja. A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított kedvező hatása nem igazolódott a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események tekintetében (p=0,172). Ezért a megerősítő vizsgálati eljárás részeként a renalis összetett végpontot és az összmortalitást nem vizsgálták.

2.ábra: Terápiás hatás az elsődleges összetett végpontok és összetevőik, valamint a másodlagos végpontok és összetevőik esetén

A renalis összetett végpont a meghatározása szerint: az eGFR tartós, igazolt, ≥40%-os csökkenése, eGFR <60ml/perc/1,73 m²-re, és/vagy végstádiumú vesebetegség (dialysis ≥90nap vagy vesetranszplantáció, tartós, igazolt eGFR <15ml/perc/1,73m²) és/vagy renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás.

A p-értékek kétoldalas próbával lettek meghatározva. A másodlagos végpontok és az egyes összetevők p-értékei nominálisak. Az első eseményig eltelt időt a Cox-féle arányos hazárd modellel elemezték. Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

CI=konfidencia intervallum.

Nephropathia

A dapagliflozin csökkentette az igazolt, tartós eGFR-csökkenésből, végstádiumú vesebetegségből, renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozásból álló kompozit eseményeinek előfordulási gyakoriságát. A csoportok közötti különbséget a renalis összetevők eseményeinek csökkenése adta: tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás (2.ábra).

A nephropathiáig eltelt idő relatív hazárdja (HR) (tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás) 0,53 volt (95%-os CI:0,43; 0,66) a dapagliflozin-kezelésnél, a placebóhoz képest.

Továbbá, a dapagliflozin-kezelés csökkentette a tartós albuminuria újabb megjelenését (HR0,79 [95%-os CI:0,72; 0,87]), és a macroalbuminuria nagyobb regressziójához vezetett (HR1,82 [95%-os CI:1,51; 2,20]), a placebóhoz viszonyítva.

Szívelégtelenség

DAPA-HF-vizsgálat: Szívelégtelenség, csökkent ejekciós frakcióval (LVEF≤40%)

A Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) egy csökkent ejekciós frakciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF]≤40%), szívelégtelenségben szenvedő betegekkel (New York Heart Association [NYHA] II-IV.funkcionális stádium) végzett nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek célja az volt, hogy meghatározza a dapagliflozin cardiovascularis eredetű halálozás előfordulási gyakoriságára és a szívelégtelenség súlyosbodására gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatását, amikor kiegészítik vele a hagyományos háttérkezelést.

4744beteg közül 2373-at randomizáltak 10mg dapagliflozinra, és 2371-et placebóra, majd követték őket 18hónapig (medián időtartam). A vizsgálati populáció átlagéletkora 66év volt, és megközelítőleg 77%-uk férfi volt.

A vizsgálat megkezdésekor a betegek 67,5%-át sorolták NYHA II.stádiumba, 31,6%-át III.stádiumba és 0,9%-át IV.stádiumba, a medián LVEF32% volt, a szívelégtelenségek 56%-a ischaemiás eredetű, 36%-a nem ischaemiás eredetű, és 8%-a ismeretlen etiológiájú volt. Minden kezelési csoporthoz tartozó betegek 42%-ának anamnézisben szerepelt 2-es típusú diabetes mellitus, és mind a beválogatáskor, mind a randomizációkor mért HbA1c≥6,5% alapján mindegyik csoportban a betegek további 3%-a került 2-es típusú diabetes mellitus szerint besorolásra. A betegek szokásos, protokoll szerinti kezelést kaptak. A betegek 94%-át kezelték ACE-inhibitorral, ARB-vel vagy angiotenzin-receptor-neprilizin inhibitorral (ARNI, 11%), 96%-át béta-blokkolóval, 71%-át mineralokortikoid-receptor antagonistával (MRA), 93%-át diuretikummal és 26%-át egy implantálható eszközzel (defibrillátor funkcióval).

Azokat a betegeket, akiknek a beválogatáskor az eGFR-je ≥30ml/perc/1,73m² volt, beválogatták a vizsgálatba. Az átlagos eGFR 66ml/perc/1,73m² volt, a betegek 41%-ának az eGFR-je <60ml/perc/1,73m², és 15%-ának az eGFR-je <45ml/perc/1,73m² volt.

Cardiovascularis eredetű halálozás és a szívelégtelenség súlyosbodása

A dapagliflozin a placebóhoz képest jobb volt a cardiovascularis eredetű halálozásból, szívelégtelenség miatti hospitalizációból vagy szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálatból álló elsődleges összetett végpont megelőzésében (HR:0,74[95%-os CI:0,65; 0,85], p<0,0001). A hatást korán észlelték, és a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradt (3.ábra).

3.ábra: A cardiovascularis eredetű halálozás, szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő

A szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat a definíciója szerint egy sürgős, nem tervezett orvosi vizsgálat, például egy Sürgősségi osztályon, amit a súlyosbodó szívelégtelenség miatti kezelés tesz szükségessé (a csak a szájon át adott diuretikumok dózisának emelésén kívül). A kockázatnak kitett betegeket a periódus kezdetén a kockázatnak kitett betegek száma jelenti.

Az elsődleges összetett végpont mindhárom összetevője egyedileg is hozzájárult a terápiás hatáshoz (4.ábra). Néhány szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat fordult elő.

4.ábra: A kezelés hatásai az elsődleges összetett végpont, annak összetevői és az összmortalitás esetén

A szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat a definíciója szerint egy sürgős, nem tervezett orvosi vizsgálat, például egy Sürgősségi osztályon, amit a súlyosbodó szívelégtelenség miatti kezelés tesz szükségessé (a csak a szájon át adott diuretikumok dózisának emelésén kívül).

Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

Az eseményráták azoknak a betegeknek a számaként kerül bemutatásra, akiknél esemény következett be 100betegévnyi követés alatt. p-érték az egyes összetevők esetén, és az összmortalitás nominális.

A dapagliflozin csökkentette továbbá a szívelégtelenség miatti hospitalizáció (első és visszatérő) események és a cardiovascularis eredetű halálozás összes számát. 567esemény volt a dapagliflozin-csoportban, illetve 742esemény a placebocsoportban (rátaarány 0,75[95%-os CI:0,65;0,88]; p=0,0002).

A dapagliflozin kedvező terápiás hatását figyelték meg a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mind 2-es típusú diabetes mellitusban, mind diabetes nélkül. A dapagliflozin csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás és a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulási gyakorisága elsődleges összetett végpontot, ahol HR0,75 (95%-os CI:0,63; 0,90) a diabeteses betegeknél, és HR0,73 (95%-os CI:0,60; 0,88) a nem diabeteses betegeknél.

A dapagliflozin placebóhoz viszonyított, elsődleges végpontra gyakorolt kedvező terápiás hatása is konzisztens volt az egyéb, legfontosabb alcsoportokban, beleértve a szívelégtelenség elleni egyidejű kezelést, a vesefunkciót (eGFR), az életkort, a nemi hovatartozást és a régiót is.

Beteg által jelentett események - szívelégtelenség tünetei

A dapagliflozin szívelégtelenség tüneteire gyakorolt terápiás hatását a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire összesített tünetpontszámmal (KCCQ-TSS) értékelték, ami számszerűsíti a szívelégtelenség tüneteinek gyakoriságát és súlyosságát, beleértve a fáradtságot, a perifériás oedemát, a dyspnoét és az orthopnoét is. A pontszám 0 és 100 közé esik, és a magasabb pontszám jobb egészségi állapotot jelez.

A dapagliflozin-kezelés a szívelégtelenség tüneteiben mutatkozó, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős kedvező hatást eredményezett a placebóhoz képest, amit a 8.hónapban a KCCQ-TSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változással mértek (nyereség ráta1,18 [95%-os CI:1,11; 1,26]; p<0,0001). A tünetek gyakorisága és a tünetek okozta teher egyaránt hozzájárult az eredményekhez. A kedvező hatást megfigyelték mind a szívelégtelenség tüneteinek javulásában, mind a szívelégtelenség tünetei romlásának megelőzésében.

A kezelésre reagálók analízisében azoknak a betegeknek arányát, akiknél a vizsgálat megkezdésétől a 8.hónapig klinikailag jelentős mértékben javult a KCCQ-TSS, ami a meghatározása szerint 5 vagy több pontos növekedés volt, magasabb volt a dapagliflozin terápiás csoport, mint a placebo esetén. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél ez klinikailag jelentős mértékben romlott, ami a meghatározása szerint 5 vagy több pontos csökkenés volt, alacsonyabb volt a dapagliflozin terápiás csoport, mint a placebo esetén. A dapagliflozin mellett megfigyelt kedvező hatások akkor is megmaradtak, amikor a nagyobb, klinikailag jelentős változások érdekében még visszafogottabb lezárási értékeket alkalmaztak (10.táblázat).

10.táblázat Azoknak a betegeknek a száma és százalékaránya, akiknél a 8.hónapban: klinikailag jelentős mértékben javult és romlott a KCCQ-TSS

^a Egy észlelt KCCQ-TSS-sel rendelkező, vagy a 8.hónap előtt meghalt betegek száma.

^b A vizsgálat megkezdésétől egy legalább 5, 10 vagy 15pontos, észlelt javulással bíró betegek száma. Azokat a betegeket, akik az adott időpont előtt meghaltak, nem javultként számolták.

^c Javulás esetén az >1 esélyhányados a 10mg dapagliflozinnak kedvez.

^d A vizsgálat megkezdésétől egy legalább 5 vagy 10pontos, észlelt romlással bíró betegek száma. Azokat a betegeket, akik az adott időpont előtt meghaltak, romlásként számolták.

^e Romlás esetén az <1 esélyhányados a 10mg dapagliflozinnak kedvez.

^f A p-értékek nominálisak.

Nephropathia

Előfordult néhány renalis összetett végpont esemény (igazolt, tartós, ≥50%-os eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség vagy renalis eredetű halálozás). Az előfordulási gyakoriság 1,2% volt a dapagliflozin-csoportban, és 1,6% a placebocsoportban.

DELIVER-vizsgálat: Szívelégtelenség, >40%-os bal kamrai ejekciós frakcióval

A „Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure” (DELIVER) egy olyan, ≥40 éves betegekkel végzett nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, akik szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA II-IV.stádium), akiknél az LVEF>40% volt, és strukturális szívbetegségre utaló bizonyíték volt náluk, ami a dapagliflozin cardiovascularis eredetű halálozás előfordulási gyakoriságára és a szívelégtelenség romlására gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának meghatározására irányult.

6263beteg közül 3131-et randomizáltak 10mg dapagliflozinra, és 3132-et placebóra, és követték őket 28hónapig (medián időtartam). A vizsgálat kiterjedt 654 (10%), szubakut szívelégtelenségben szenvedő betegre is (meghatározása szerint a randomizáció a szívelégtelenség miatti hospitalizáció alatt, vagy a hazabocsátást követő 30napon belül történt). A vizsgálati populáció átlagéletkora 72év volt, és 56%-uk férfi volt.

A vizsgálat megkezdésekor a betegek 75%-a NYHA II.stádiumba, 24%-a III.stádiumba, és 0,3%-a IV.stádiumba került besorolásra. A medián LVEF54% volt, a betegek 34%-ánál az LVEF≤49%, 36%-ánál az LVEF50-59%, és 30%-ánál az LVEF≥60% volt. Minden terápiás csoportban a betegek 45%-ának az anamnézisében szerepelt 2-es típusú diabetes mellitus. A kiindulási terápiák közé tartozott az ACEi/ARB/ARNI (77%), a béta-blokkolók (83%), a diuretikumok (98%) és az MRA (43%).

Az átlagos eGFR 61ml/perc/1,73m² volt, a betegek 49%-ának az eGFR-je <60ml/perc/1,73m², 23%-ának az eGFR-je <45ml/perc/1,73m², és 3%-ának az eGFR-je <30ml/perc/1,73m² volt.

A dapagliflozin a placebóhoz képest jobb volt a cardiovascularis eredetű halálozásból, szívelégtelenség miatti hospitalizációból vagy szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálatból álló elsődleges összetett végpont előfordulási gyakoriságának csökkentésében (HR:0,82 [95%-os CI:0,73; 0,92]; p=0,0008) (5.ábra).

5.ábra: A cardiovascularis eredetű halálozás, szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő

A szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat a definíciója szerint egy sürgős, nem tervezett orvosi vizsgálat, például egy Sürgősségi osztályon, és ami a súlyosbodó szívelégtelenség miatt kezelést tesz szükségessé (a csak a szájon át adott diuretikumok dózisának emelésén kívül).

A kockázatnak kitett betegek megfelel a kockázatnak kitett betegek számának a periódus kezdetén.

A 6.ábra az elsődleges összetett végpont három összetevőjének a terápiás hatásban való részvételét mutatja.

6.ábra: Az elsődleges összetett végpontra és annak összetevőire gyakorolt terápiás hatás

A szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat a definíciója szerint egy sürgős, nem tervezett orvosi vizsgálat, például egy Sürgősségi osztályon, és ami a súlyosbodó szívelégtelenség miatt kezelést tesz szükségessé (a csak a szájon át adott diuretikumok dózisának emelésén kívül).

Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

Az eseményráták azoknak a betegeknek a számaként kerül bemutatásra, akiknél esemény következett be 100betegévnyi követés alatt.

A cardiovascularis eredetű halálozást, ami itt az elsődleges végpont összetevőjeként került bemutatásra, formális elsőfajú hiba kontrollként is vizsgálták, másodlagos végpontként.

A dapagliflozin jobban csökkentette a szívelégtelenség események (meghatározása szerint a szívelégtelenség miatti első és visszatérő hospitalizáció vagy szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálat) és a cardiovascularis eredetű halálozás összes számát, mint a placebo. 815esemény volt a dapagliflozin-csoportban, illetve 1057esemény a placebocsoportban (ráta arány 0,77 [95%-os CI:0,67; 0,89]; p=0,0003).

A dapagliflozin elsődleges végponton mutatott, placebóhoz viszonyított, kedvező terápiás hatását azoknak a betegeknek az alcsoportjaiban figyelték meg, akiknél az LVEF≤49%, 50–59% és ≥60% volt. A hatások konzisztensek voltak más, fontos alcsoportokban is, amelyek pl. életkor, nemi hovatartozás, NYHA stádium, NT-proBNP-szint, szubakut státusz és 2-es típusú diabetes mellitus státusz alapján kerültek besorolásra.

Beteg által jelentett eredmények – szívelégtelenség tünetei

A dapagliflozin-kezelés a szívelégtelenség tüneteiben mutatkozó, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást eredményezett a placebóhoz képest, amit a 8.hónapban a KCCQ-TSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változással mértek (nyereség ráta1,11 [95%-os CI:1,03; 1,21]; p=0,0086). A tünetek gyakorisága és a tünetek okozta teher egyaránt hozzájárult az eredményekhez.

A reszponder analízisekben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a KCCQ-TSS-ben a vizsgálat megkezdésétől a 8.hónapra bekövetkezett közepes mértékű (≥5pont) vagy nagymértékű (≥14pont) romlást tapasztaltak, alacsonyabb volt a dapagliflozin terápiás csoportban. A dapagliflozint kapó betegek 24,1%-ánál, illetve a placebót kapók 29,1%-ánál tapasztaltak közepes mértékű romlást (esélyhányados0,78 [95%-os CI:0,64; 0,95]), és a dapagliflozint kapó betegek 13,5%-ánál, illetve a placebót kapók 18,4%-ánál tapasztaltak nagymértékű romlást (esélyhányados0,70 [95%-os CI:0,55; 0,88]). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél kis és közepes mértékű (≥13pont) vagy nagyméretű (≥17pont) javulást észleltek, nem különbözött a terápiás csoportok között.

Szívelégtelenség a DAPA-HF- és DELIVER-vizsgálatokban

A DAPA-HF- és DELIVER-vizsgálat egy összesített analízisében a dapagliflozin, placebóhoz viszonyított, cardiovascularis eredetű halálozásból, szívelégtelenség miatti hospitalizációból vagy szívelégtelenség miatti sürgős kontrollvizsgálatból álló összetett végpontra vonatkozó HR0,78 volt (95%-os CI:0,72; 0,85), p<0,0001. A terápiás hatás konzisztens volt az LVEF tartományban, anélkül, hogy a hatást gyengítette volna az LVEF.

A DAPA-HF- és DELIVER-vizsgálatok egy előre meghatározott, betegszintű összesített analízisében a dapagliflozin a placebóhoz képest csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás kockázatát (HR0,85 [95%-os CI:0,75; 0,96], p=0,0115). Mindkét vizsgálat hozzájárult a hatáshoz.

Krónikus vesebetegség

A dapagliflozin renalis kimenetelre és cardiovascularis mortalitásra gyakorolt hatását a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél értékelő vizsgálat (Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease–DAPA-CKD) egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, olyan krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálat, akiknek az eGFR-értéke ≥25–≤75ml/perc/1,73m², és albuminuriájuk van (UACR ≥200 és ≤5000mg/g), és amely a dapagliflozin placebóhoz viszonyított, az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegségből (meghatározása szerint az eGFR tartósan <15ml/perc/1,73m², krónikus dialízis kezelés vagy vesetranszplantáció történt), cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozásból álló összetett végpontra gyakorolt hatásának meghatározására irányul, amikor azt a hagyományos háttérkezelés kiegészítéseként adják.

4304beteg közül 2152-t randomizáltak 10mg dapagliflozinra, és 2152-t placebóra, és követték őket 28,5hónapig (medián időtartam). A kezelést folytatták, ha az eGFR a vizsgálat alatt a 25ml/perc/1,73m² szint alá esett, és folytathatták azokban az esetekben, amikor dialízisre volt szükség.

A vizsgálati populáció átlagéletkora 61,8év volt, és megközelítőleg 66,9%-uk férfi volt. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos eGFR 43,1ml/perc/1,73m² és a medián UACR 949,3mg/g volt, a betegek 44,1%-ánál az eGFR 30–<45ml/perc/1,73m², és 14,5%-ánál az eGFR <30ml/perc/1,73m² volt. A betegek 67,5%-ának volt 2-es típusú diabetes mellitusa. A betegek hagyományos kezelést kaptak: a betegek 97,0%-át kezelték egy angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorral (ACEi) vagy angiotenzin-receptor-blokkolóval (ARB).

A vizsgálatot a hatásosság miatt a Független Adatfigyelő Bizottság javaslata alapján korán, a tervezett analízis előtt leállították. A dapagliflozin jobbnak bizonyult a placebónál az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegség eléréséből, a cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozásból álló elsődleges összetett végpont megelőzésében. Az elsődleges összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő Kaplan–Meier-féle pontdiagramja alapján a terápiás hatás nyilvánvaló volt a 4.hónaptól kezdve, és ez a vizsgálat végéig fennmaradt (7.ábra).

7.ábra: Az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegségből, a cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozásból álló elsődleges összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő

A kockázatnak kitett betegek a kockázatnak kitett betegek száma a periódus kezdetén.

Az elsődleges összetett végpont mind a négy összetevője egyedileg is hozzájárult a terápiás hatáshoz. A dapagliflozin csökkentette még az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegségből vagy a renalis eredetű halálozásból álló összetett végpont, valamint a cardiovascularis eredetű halálozásból és a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló összetett végpont előfordulási gyakoriságát is. A dapagliflozin-kezelés javította a teljes túlélést a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, az összmortalitás szignifikáns csökkenése mellett (8.ábra).

8.ábra: Terápiás hatások az elsődleges és másodlagos összetett végpontok, ezek egyes összetevői, és az összmortalitás

Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, ami nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

Az eseményráták azoknak a betegeknek a számaként kerülnek bemutatásra, akiknél esemény következett be 100betegévnyi követés alatt.

Relatív hazárd becslések nem kerültek bemutatásra az összesen kevesebb mint 15eseményt mutató alcsoportok esetén, mindkét karon, kombinálva.

A dapagliflozin kedvező terápiás hatása konzisztens volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, mind 2-es típusú diabetes mellitus mellett, mind diabetes nélkül. A dapagliflozin csökkentette az eGFR ≥50%-os tartós csökkenéséből, a végstádiumú vesebetegség eléréséből, a cardiovascularis vagy renalis eredetű halálozásból álló elsődleges összetett végpontot, ahol a HR=0,64 (95%-os CI:0,52; 0,79) a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és a HR=0,50 (95%-os CI:0,35; 0,72) a nem diabeteses betegeknél.

A dapagliflozin placebóhoz viszonyított, elsődleges végpontra gyakorolt kedvező terápiás hatása is konzisztens volt az egyéb, legfontosabb alcsoportokban, beleértve az eGFR-t, az életkort, a nemi hovatartozást és a régiót is.

Gyermekek és serdülők

2-es típusú diabetes mellitus

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10-24éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a metformin, az inzulin vagy a metformin és inzulin kombináció mellé kiegészítésként adott 10mg dapagliflozinra 39beteget randomizáltak és 33beteget placebóra. A randomizációkor a betegek 74%-a <18éves volt. A vizsgálat megkezdésétől a 24.hétig a HbA1c placebóhoz viszonyított, korrigált átlagos változása a dapagliflozin esetén -0,75% (95%-os CI:-1,65; 0,15). A <18éves korcsoportban a HbA1c placebóhoz viszonyított, korrigált átlagos változása a dapagliflozin esetén -0,59% volt (95%-os CI:-1,66; 0,48). A ≥18éves korcsoportban a HbA1c-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás -1,52% volt a dapagliflozinnal kezelt csoportban (n=9), és 0,17% volt a placebóval kezelt csoportban (n=6). A hatásosság és biztonságosság hasonló volt a dapagliflozinnal kezelt felnőtt populációnál megfigyelttel. A biztonságosságot és tolerabilitást a vizsgálat egy 28hetes biztonságossági kiterjesztésében továbbra is megerősítették.

Szívelégtelenség és krónikus vesebetegség

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dapagliflozin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a cardiovascularis események megelőzésében és a krónikus vesebetegség kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációi (Cmax) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2órán belül kialakultak.

A dapagliflozin napi egyszeri 10mg-os dózisai után a dapagliflozin mértani átlag steady-state Cmax- és AUCτ-értékei sorrendben 158ng/ml és 628ng óra/ml volt. Egy 10mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása a dapagliflozin Cmax-át legfeljebb 50%-kal csökkentette, és a tmax-át megközelítőleg 1órával megnyújtotta, de az éhomi állapothoz képest nem változtatta meg az AUC-t. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért a dapagliflozin adható étellel vagy anélkül is.

Eloszlás

A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (pl. károsodott vese- vagy májműködés). A dapagliflozin átlagos steady-state megoszlási térfogata 118liter volt.

Biotranszformáció

A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin-3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin-3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkentő hatáshoz. A dapagliflozin-3-O-glükuronid kialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen van a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiürülési útvonal volt.

Elimináció

A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a plazmában 12,9óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10mg-os per os dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin. Egy 50mg-os [¹⁴C]-dapagliflozin dózis alkalmazása után 96% volt visszanyerhető, 75% a vizeletből és 21% a székletből. A székletben a dózis megközelítőleg 15%-a volt az anyavegyület.

Linearitás/nem-linearitás

A dapagliflozin-expozíció a 0,1–500mg-os dózistartományban a dapagliflozin dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20mg dapagliflozin 7napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kal és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24órás vizelettel történő steady-state glükóz-excretio nagymértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű, vagy enyhe, közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11g glükóz választódott ki naponta. A haemodialysis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert. A csökkent vesefunkció szisztémás expozícióra gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai modellben értékelték. A korábbi eredményekkel összhangban, a modellben prognosztizált AUC magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, mint az egészséges veseműködésű betegeknél, és nem különbözött jelentősen a 2-es típusú diabetes mellitusban is szenvedő és a nem diabeteses, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A és Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh Cstádiumú) esetén a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál.

Idősek (≥65év)

Csak az életkor alapján a legfeljebb 70éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozíció növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70évnél idősebb betegek expozícióját illetően következtetést lehessen levonni.

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10–betöltött 18.életévű gyermekeknél és serdülőknél a farmakokinetikai tulajdonságok és a farmakodinámia (glucosuria) hasonló volt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél megfigyelttel.

Nem

A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUCss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Rassz

Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között.

Testtömeg

A testtömeg növekedésével párhuzamosan a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon (A-típus)

mikrokristályos cellulóz (PH 102)

nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

2 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

14db, 28db, 30db, 56db, 60db, 90db, 98db és 100db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14db, 28db, 56db vagy 98db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban és dobozban.

14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1 és 100×1 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

14×1, 28×1, 56×1 vagy 98×1 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptáras buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).