DANENGO 75 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DANENGO 75 MG
Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett, felnőtt betegeknél.
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18. életév betöltéséig.
Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2 pontot.
Adagolás
A Danengo kapszula felnőtteknek és 8.életévüket betöltött, valamint az ennél idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat. A 8 év alatti gyermekek kezelésére rendelkezésre állnak más, megfelelő gyógyszerformák.
Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömege és életkora alapján kell megállapítani.
VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél
A dabigatrán-etexilát javasolt dózisai és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1. táblázatban található.
1. táblázat. Adagolási javaslat és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél
| A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után1-4órával | Fenntartó dózis, adagolás a műtét utáni első napon elkezdve | A fenntartó dózis szedésének időtartama | |
| Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek | 1darab 110mg-os dabigatrán-etexilát-kapszula | naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexilát, 2darab 110mg-os kapszula formájában | 10nap |
| Elektív csípőízületi endoprotézis műtét utáni betegek | 28-35nap | ||
| Dóziscsökkentés javasolt | |||
| Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance (CrCl) 30-50ml/perc) | 1darab 75mg-os dabigatrán-etexilát-kapszula | naponta egyszer 150mg dabigatrán-etexilát, 2darab 75mg-os kapszula formájában | 10nap (térdprotézis-beültetés) vagy 28‑35nap (csípőprotézis-beültetés) |
| Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek | |||
| 75éves vagy annál idősebb betegek |
*Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil-kezelésben részesülő betegek esetében lásd a Különleges betegcsoportok pontot.
A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nem biztosított. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2darab kapszulával kell kezdeni.
A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során
Minden betegnél, különösen a 75év feletti idős betegeknél, mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:
-
A dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl <30ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
-
A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).
A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják.
Kihagyott dózis
Az adagolást a dabigatrán-etexilát változatlan napi dózisával javasolt folytatni a következő napon, ugyanabban az időben.
Nem szabad kétszeres dózist bevenni az egyes kihagyott dózisok pótlására.
A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása
A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 24órát várni az utolsó dabigatrán-etexilát-dózis bevétele után (lásd 4.5 pont).
Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns-kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0-2órával a parenterális antikoaguláns-kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns-terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A dabigatrán-etexilát-kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30ml/perc alatti kreatinin-clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 30‑50ml/perc) szenvedő betegek esetében dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).
A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein-(P-gp-) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal
A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (illetve lásd 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a dabigatrán-etexilátot és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni.
Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a verapamillal végzett egyidejű kezeléskor meg kell fontolni a dabigatrán-etexilát napi dózisának 75mg-ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5pont).
Idősek
Idős betegeknél (75év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1pont).
Testtömeg
Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50kg alatti és 110kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont).
Nem
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A dabigatrán-etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallat esetén nincs releváns alkalmazása.
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns-kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.
A dabigatrán-etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy dózist reggel és egy dózist este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12órához.
A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 2. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.
Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg- és életkor-kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.
2. táblázat. A táblázatban a dabigatrán-etexilát egyszeri és teljes napi dózisa van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.
| Testtömeg/életkor kombinációk | Egyszeri dózis (mg) | Teljes napi dózis (mg) | |
| Testtömeg (kg) | Életkor (év) | ||
| 11 – <13 | 8 – <9 | 75 | 150 |
| 13 – <16 | 8 – <11 | 110 | 220 |
| 16 – <21 | 8 – <14 | 110 | 220 |
| 21 – <26 | 8 – <16 | 150 | 300 |
| 26 – <31 | 8 – <18 | 150 | 300 |
| 31 – <41 | 8 – <18 | 185 | 370 |
| 41 – <51 | 8 – <18 | 220 | 440 |
| 51 – <61 | 8 – <18 | 260 | 520 |
| 61 – <71 | 8 – <18 | 300 | 600 |
| 71 – <81 | 8 – <18 | 300 | 600 |
| >81 | 10 – <18 | 300 | 600 |
Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri dózisok:
| 300mg: | két 150mg-os kapszula vagy négy 75mg-os kapszula |
| 260mg: | egy 110mg-os és egy 150mg-os kapszula vagy egy 110mg-os és két 75mg-os kapszula |
| 220mg: | két 110mg-os kapszula |
| 185mg: | egy 75mg-os és egy 110mg-os kapszula |
| 150mg: | egy 150mg-os kapszula vagy két 75mg-os kapszula |
A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során
A kezelés megkezdése előtt a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a Schwartz-formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriumban kell ellenőrizni).
A dabigatrán-etexilát-kezelés az eGFR <50ml/perc/1,73m2 értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az eGFR ≥50ml/perc/1,73m2 értékkel rendelkező betegeket a 2. táblázat szerinti dózissal kell kezelni.
A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet gyanítani (pl. hypovolaemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek stb.).
A kezelés időtartama
A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után, egyedileg kell meghatározni.
Kihagyott dózis
A dabigatrán-etexilát kimaradt dózisa még bevehető legkésőbb 6órával a következő esedékes dózis előtt.
A következő esedékes dózis előtti 6órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.
Soha nem szabad kétszeres dózist bevenni az elfelejtett egyszeri dózis pótlására.
A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása
A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 12órát várni az utolsó dabigatrán-etexilát-dózis bevétele után (lásd 4.5 pont).
Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns-kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2órával a parenterális antikoaguláns-kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin UFH]) esetén az antikoaguláns-terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).
Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistákra (KVA):
A betegeknél a KVA adagolását 3nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.
Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja az INR-t (nemzetközi normalizált arányt), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilát-kezelést már legalább 2napja leállították. Addig az INR értékeket körültekintően kell értelmezni.
KVA-ról dabigatrán-etexilátra:
A KVA-kezelést le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszulák étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehetők. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés kockázatát (lásd 5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
-
súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30ml/perc) felnőtt betegeknél;
-
eGFR <50ml/perc/1,73m2 gyermekeknél és serdülőknél;
-
aktív, klinikailag jelentős vérzés;
-
a vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek.
-
más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns-terápia átállítási időszakai (lásd 4.2pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják, vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont).
-
májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre;
-
egyidejű kezelés a következő erős P-gp-inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5 pont);
-
antikoaguláns-kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont).
Vérzésveszély
A dabigatrán-etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocyta-aggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematokritérték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.
Felnőtt betegeknél az életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél.
A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa-faktor vagy a thrombocyta-koncentrátum alkalmazása (lásd még 4.9 pont).
Egyes thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek, például a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA), vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), valamint az oesophagitis, a gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát.
Kockázati tényezők
A 3. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket.
3. táblázat. A vérzésveszélyt fokozó tényezők
| Kockázati tényező | |
| Farmakodinámiás és kinetikai tényezők | 75év vagy afeletti életkor |
| A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők | Jelentős: Felnőtt betegeknél közepesen súlyos fokú vesekárosodás (30‑50ml/perc CrCl) Erős P-gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp-inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont) Kisebb: Alacsony testtömeg (<50kg) felnőtt betegeknél |
| Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont) | ASA és egyéb thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel NSAID-ok SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek |
| Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások | Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta-károsodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux |
50kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2pont).
A dabigatrán-etexilát és P‑gp-inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban esetükben is fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).
Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése
A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.
Előny/kockázat arány mérlegelése
Olyan károsodások, betegségek, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocyta-aggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés kockázatát, az előny-kockázat arány gondos mérlegelésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.
A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermekekről és serdülőkről – beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont) – csak korlátozott klinikai adat érhető el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.
Szoros klinikai megfigyelés
A vérzés vagy anaemia jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd fent a 3. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp-inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, és elsősorban a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).
A vérzés jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).
A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása
Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).
Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidótum (idarucizumab) alkalmazása felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása
A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása.
Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi javaslatokat kell követni.
Laboratóriumi koagulációs paraméterek
Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet észlelni a túlzott dabigatrán-expozíciót.
Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (dTT, hTI), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1pont).
Az INR mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható és fals pozitív INR-emelkedésről számoltak be. Ezért INR-vizsgálatot nem szabad végezni.
A 4. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelezhetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).
4. táblázat. A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelezhetnek
| Vizsgálat (mélyponti érték) | Küszöbérték |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [a normálérték felső határának x-szerese] | nincs adat |
| aPTT [a normálérték felső határának x-szerese] | > 1,3 |
| INR | Nem szabad végezni |
Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére
A fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT-, ECT- vagy aPTT-értéke nem haladja meg a helyi referenciatartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).
Műtét és beavatkozások
Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát-kezelés ideiglenes leállítását teheti szükségessé.
Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést valamilyen beavatkozás miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetekben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis továbbra is károsodott-e.
Akut műtét vagy sürgős beavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
A dabigatrán-kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thromboticus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van és a megfelelő haemostasis kialakult.
Szubakut műtét/beavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.
Elektív műtét
Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilát-kezelést az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát-kezelés 2-4nappal a műtét előtt történő leállítását.
Az 5. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.
5. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél
| Vesefunkció (CrCl, ml/perc) | Becsült felezési idő (óra) | A dabigatrán-etexilát-kezelést elektív műtét előtt le kell állítani | |
| Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét | Átlagos kockázat | ||
| ≥80 | ~ 13 | 2nappal előtte | 24órával előtte |
| ≥50-<80 | ~ 15 | 2-3nappal előtte | 1-2nappal előtte |
| ≥30-<50 | ~ 18 | 4nappal előtte | 2-3nappal előtte (>48óra) |
Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 6. táblázat foglalja össze.
6. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél
| Vesefunkció (eGFR,ml/perc/1,73m2) | Dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása elektív műtét előtt |
| >80 | 24órával előtte |
| 50–80 | 2nappal előtte |
| <50 | Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont). |
Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio
Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.
A spinalis vagy epiduralis haematoma kockázata fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezen betegek állapotát gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
Posztoperatív időszak
Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult.
Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 3. táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek
Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők.
Csípőtáji törés műtéti kezelése
Nincs adat a dabigatrán-etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt.
Májkárosodás
A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).
Interakció a P-gp-induktorokkal
A P-gp-induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-terápia a thrombotikus események kiújulásának nagyobb gyakoriságával társulhat összehasonlítva a K-vitamin-antagonista-kezeléssel.
Aktív daganatos betegségben szenvedők (VTE kezelése gyermekeknél és serdülőknél)
Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.
Gyermekek és serdülők
Néhány nagyon specifikus gyermek és serdülő esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény alkalmazását.
Transzporter interakciók
A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp-inhibitorok (lásd 7. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációkat eredményez.
Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp-inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp-inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pontok).
7. táblázat. Transzporter interakciók
| P-gp-inhibitorok | ||
| Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont) | ||
| Ketokonazol | A ketokonazol egyetlen 400mg-os per os dózisát követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0-∞ és 2,35-szörösére a Cmax értéke, napi egyszer 400mg ketokonazol ismételt per os adása esetén pedig a dabigatrán AUC0-∞ 2,53-szorosára, a Cmax pedig 2,49-szeresére nőtt. | |
| Dronedaron | A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0-∞ és Cmax értékei kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szorosára, 400mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőttek. | |
| Itrakonazol és ciklosporin | In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. | |
| Glekaprevir / pibrentaszvir | Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp-inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata. | |
| Az egyidejű alkalmazás nem javasolt | ||
| Takrolimusz | Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp-szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp-gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp-inhibitorok mellett észleltek. | |
| Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont) | ||
| Verapamil | Ha a dabigatrán-etexilátot (150mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értékei növekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán-etexilát bevétele előtt 1órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8-szorosára, az AUC kb. 2,5-szörösére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6-szorosára, az AUC kb. 1,5-szörösére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazása után 2órával később adagolták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1‑szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2óra alatt lezajlik. | |
| Amiodaron | Ha a dabigatrán-etexilátot 600mg-os egyszeri dózisban, szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szorosára, a Cmax értéke pedig 1,5-szörösére nőtt. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron-kezelés leállítását követően több héttel is fennállhat (lásd 4.2 és 4.4pont). | |
| Kinidin | A kinidint 200mg-os dózisban 2óránként adták 1000mg-os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss értéke 1,53‑szorosára, a Cmax,ss értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). | |
| Klaritromicin | Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500mg-os dózisban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és 1,15-szörös Cmax-növekedést mértek. | |
| Tikagrelor | A dabigatrán-etexilát 75mg-os egyszeri dózisát egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a Cmax 1,95-szörösére nőtt. A tikagrelor napi kétszer 90mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56-szoros, az AUC 1,46-szoros lett. 180mg telítő dózisú tikagrelor és 110mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt,ss értékét 1,49-szeresére, a Cmax,ss értéket 1,65-szörösére emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180mg-os telítő dózisát 2órával a 110mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCt,ss értéke kisebb mértékben, 1,27-szeresére, a Cmax,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrelor-terápia indításakor. Naponta kétszer 90mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110mg dabigatrán-etexiláttal az illesztett dabigatrán AUCt,ss értékét 1,26-szorosára, a Cmax,ss értéket pedig 1,29-szeresére növelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. | |
| Pozakonazol | A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. | |
| P-gp-induktorok | ||
| Az egyidejű alkalmazás kerülendő. | ||
| pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin vagy fenitoin | Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán-koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt-induktor rifampicin 7napon át, napi egyszeri 600mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7napban nem figyelték meg. | |
| Proteázinhibitorok, pl. ritonavir | ||
| Az egyidejű alkalmazás nem javasolt | ||
| pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi | Befolyásolják a P-gp-t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt. | |
| P-gp-szubsztrát | ||
| Digoxin | Egy 24 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán-etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. | |
Antikoagulánsok és thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek
Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekről, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin-antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont), és thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4pont).
Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).
8. táblázat. Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerekkel
| NSAID-ok | Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében pitvarfibrilláló betegeknél (RE-LY), a tartós NSAID-szedés a vérzés kockázatát körülbelül 50%-kal növelte dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is. |
| Klopidogrel | Fiatal egészséges férfi önkénteseknél végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrel-monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocyta-aggregáció-gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300mg vagy 600mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). |
| ASA | 81mg ASA és napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát együttadása 12%-ról 18%-ra, 325mg ASA együttadása 24%-ra növelheti a bármilyen vérzés kockázatát (lásd 4.4pont). |
| LMWH | Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. 3 napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán-etexilát (egyszeri 220mg-os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa aktivitást figyeltek meg előzetes enoxaparin-kezelést követő dabigatrán-etexilát adása után az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok eredményei nem változtak meg lényegesen előzetes enoxaparin-kezelést követően. |
Egyéb interakciók
9. táblázat. Egyéb interakciók
| Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k) | |
| SSRI-k, SNRI-k | Az SSRI-k és az SNRI-k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát egy, a pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú vizsgálatban (RE-LY), amelynek célja a dabigatrán és a warfarin stroke-megelőző hatásának vizsgálata. |
| A gyomor pH-t befolyásoló egyéb gyógyszerek | |
| Pantoprazol | Ha a dabigatrán-etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC értékének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. |
| Ranitidin | A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. |
A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók
A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbeesést a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt.
Terhesség
A dabigatrán-etexilát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.
A dabigatrán-etexilátot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha egyértelműen szükséges.
Szoptatás
A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatrán-etexilát-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok.
Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a pre-implantációs veszteség növekedése formájában 70mg/ttkg dózis esetén (ez 5‑ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis eltérések növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és post-natalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).
A dabigatrán-etexilát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64000 betegnél végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35000 beteg kapott dabigatrán-etexilátot.
Az aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatokban 6684 beteget kezeltek napi 150 vagy 220mg dabigatrán-etexiláttal.
A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a betegek körülbelül 14%-ánál észlelték; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%.
Bár a klinikai vizsgálatokban ritka gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 10. táblázat a mellékhatásokat a szervrendszerek (SOC) és a gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
10. táblázat. Mellékhatások
| Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés | Gyakoriság |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Csökkent haemoglobinszint | Gyakori |
| Anaemia | Nem gyakori |
| Csökkent haematokritérték | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia | Ritka |
| Neutropenia | Nem ismer |
| Agranulocytosis | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori |
| Anafilaxiás reakció | Ritka |
| Angiooedema | Ritka |
| Csalánkiütés | Ritka |
| Bőrkiütés | Ritka |
| Viszketés | Ritka |
| Hörgőgörcs | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Koponyaűri vérzés | Ritka |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Haematoma | Nem gyakori |
| Seb vérzése | Nem gyakori |
| Vérzés | Ritka |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Orrvérzés | Nem gyakori |
| Haemoptoe | Ritka |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori |
| Aranyérvérzés | Nem gyakori |
| Hasmenés | Nem gyakori |
| Hányinger | Nem gyakori |
| Hányás | Nem gyakori |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Ritka |
| Gastrooesophagitis | Ritka |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Ritka |
| Hasi fájdalom | Ritka |
| Dyspepsia | Ritka |
| Dysphagia | Ritka |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Gyakori |
| Glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése | Nem gyakori |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése | Nem gyakori |
| Májenzimszint-emelkedés | Nem gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Bőrvérzés | Nem gyakori |
| Alopecia | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Haemarthrosis | Nem gyakori |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Ritka |
| Vérzés a kanül helyén | Ritka |
| Véres váladékozás | Ritka |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Traumás vérzés | Nem gyakori |
| Beavatkozás utáni haematoma | Nem gyakori |
| Beavatkozás utáni vérzés | Nem gyakori |
| Beavatkozás utáni váladékozás | Nem gyakori |
| Seb váladékozása | Nem gyakori |
| Vérzés a bemetszés helyén | Ritka |
| Posztoperatív anaemia | Ritka |
| Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások | |
| Seb váladékozása | Ritka |
| Beavatkozás utáni váladékozás | Ritka |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Vérzéses reakciók
A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt járhat a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének fokozott kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematokrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő, egyidejű kezelésben részesülő, vagy erős P-gp-inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzanat, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.
Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns-terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a vérzés lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).
A 11. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően primer VTE prevenció indikációban mellékhatásként a kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban.
11. táblázat. Betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek
| Dabigatrán-etexilát napi egyszer 150mg N (%) | Dabigatrán-etexilát napi egyszer 220mg N (%) | Enoxaparin N (%) | |
| Kezelt | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
| Jelentős vérzés | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Bármilyen vérzés | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytosis és neutropenia
Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan meghatározni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7esemény/1millió betegév, és a neutropenia esetén 5esemény/1millió betegév volt.
Gyermekek és serdülők
A dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermeket és serdülőt kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkornak és testtömegnek megfelelően korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilát-készítményből.
Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.
A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 12. táblázat a VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
12. táblázat. Mellékhatások
| Gyakoriság | |||
| Szervrendszer/Preferált kifejezés | VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Anaemia | Gyakori | ||
| Csökkent haemoglobinszint | Nem gyakori | ||
| Thrombocytopenia | Gyakori | ||
| Csökkent haematokritérték | Nem gyakori | ||
| Neutropenia | Nem gyakori | ||
| Agranulocytosis | Nem ismert | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori | ||
| Bőrkiütés | Gyakori | ||
| Viszketés | Nem gyakori | ||
| Anafilaxiás reakció | Nem ismert | ||
| Angiooedema | Nem ismert | ||
| Csalánkiütés | Gyakori | ||
| Hörgőgörcs | Nem ismert | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Koponyaűri vérzés | Nem gyakori | ||
| Érbetegségek és tünetek | |||
| Haematoma | Gyakori | ||
| Vérzés | Nem ismert | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||
| Orrvérzés | Gyakori | ||
| Haemoptoe | Nem gyakori | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori | ||
| Hasi fájdalom | Nem gyakori | ||
| Hasmenés | Gyakori | ||
| Dyspepsia | Gyakori | ||
| Hányinger | Gyakori | ||
| Rectalis vérzés | Nem gyakori | ||
| Aranyérvérzés | Nem ismert | ||
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Nem ismert | ||
| Gastrooesophagitis | Nem gyakori | ||
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori | ||
| Hányás | Gyakori | ||
| Dysphagia | Nem gyakori | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||
| Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem ismert | ||
| Glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése | Nem gyakori | ||
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése | Nem gyakori | ||
| Májenzimszint-emelkedés | Gyakori | ||
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||
| Bőrvérzés | Nem gyakori | ||
| Alopecia | Gyakori | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||
| Haemarthrosis | Nem ismert | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||
| Urogenitalis vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Nem ismert | ||
| Vérzés a kanül helyén | Nem ismert | ||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |||
| Traumás vérzés | Nem gyakori | ||
| Vérzés a bemetszés helyén | Nem ismert | ||
Vérzéses reakciók
A két III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt a legidősebb korcsoportban (12–<18évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – <2 évesek: 23,3%; 2–<12évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.
Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1pont). A kalibrált kvantitatív dTT (hTI) vizsgálat vagy ismételt dTT (hTI) mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.
A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).
A vérzéses szövődmények kezelése
Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert rendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.
Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).
Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa-faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.
Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadással kapcsolatos betegségek kezelésében jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.
Farmakológiai tulajdonságok - DANENGO 75 MG
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombin-inhibitorok, ATC kód: B01AE07.
Hatásmechanizmus
A dabigatrán-etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása.
Per os adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin-inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.
Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt.
Farmakodinámiás hatások
Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithromboticus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát per os adását követően számos thrombosisos állatmodellben.
A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán-koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombinidőt (TT), az ecarin alvadási időt (ECT) és az aPTT-t.
A kalibrált kvantitatív hígított TT (dTT, hTI) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán-plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombinidő (dTT, hTI) teszttel mért dabigatrán-plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombinidő (TT), ecarin alvadási idő (ECT) vagy aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT), elvégzése.
Az ECT a direkt thrombin-inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.
Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán-plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT-értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.
Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt, a 4.táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.
VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél
A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3nap elteltével), 220mg dabigatrán-etexilát adása után nagyjából 2órával mért maximális plazmakoncentrációjának mértani átlaga 70,8ng/ml, tartománya 35,2‑162ng/ml (25-ös és 75-ös percentilis közötti tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220mg-os dabigatrán-dózis adása után 24órával) mért mélyponti koncentrációjának mértani átlaga 22,0ng/ml, tartománya 13,0-35,7ng/ml (25‑ös és 75‑ös percentilis közötti tartomány) volt.
Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] 30‑50ml/perc) szenvedő, 150mg/nap dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél végzett vizsgálatban az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció mértani átlaga 47,5ng/ml volt (tartomány: 29,6‑72,2ng/ml [25-ös és 75-ös percentilis közötti tartomány]).
Csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél:
-
a dabigatrán-koncentrációk 90-espercentilis értéke 67ng/ml volt a mélyponton mérve (20-28órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont),
-
az aPTT 90-espercentilis értéke a mélyponton (20-28órával a megelőző dózis után) 51másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3-szerese.
Az ECT értékét nem mérték a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Etnikai származás
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a kaukázusi, afroamerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.
Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére
Két nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75mg vagy 110mg dabigatrán-etexilátot kaptak a műtét után 1-4órával, majd azt követően 150mg-ot vagy 220mg-ot naponta egyszer, vagy 40mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta.
A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6-10napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28-35napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd-, és 3494-et csípőprotézis beültetést követően.
Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás thrombosist [MVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak.
Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220mg és a 150mg dabigatrán-etexilát antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (13. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220mg-os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (13. táblázat).
A klinikai vizsgálatokat 65év feletti átlagéletkorú betegpopulációnál végezték.
A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében.
A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér-betegségben, és 20%-uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát.
A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 13. táblázatban láthatók.
Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 14. táblázatban láthatók.
A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 15. táblázatban, alább találhatók.
13. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE-NOVATE (csípő) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidencia (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,78 | 1,09 | |
| 95%-os CI | 0,48, 1,27 | 0,70, 1,70 | |
| RE-MODEL (térd) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidencia (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,73 | 1,08 | |
| 95%-os CI | 0,36, 1,47 | 0,58, 2,01 |
14. táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL
ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE-NOVATE (csípő) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidencia (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,9 | 1,28 | |
| 95%-os CI | (0,63, 1,29) | (0,93, 1,78) | |
| RE-MODEL (térd) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidencia (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,97 | 1,07 | |
| 95%-os CI | (0,82, 1,13) | (0,92, 1,25) |
15. táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) az egyes RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE-NOVATE (csípő) | |||
| Kezelt betegek N | 1146 | 1163 | 1154 |
| A MVE-k száma N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (térd) | |||
| Kezelt betegek N | 679 | 703 | 694 |
| A MVE-k száma N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű-beültetett betegeknél
Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű-beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű-beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilát esetében, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakaszban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3.napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán-etexilát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vénás thromboemboliás események primer prevenciójára a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallat esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18. életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non-inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard ellátásra, amely alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magában. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.
Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal és 90 beteget a standard ellátás szerint (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 – <18éves, 64beteg volt 2 – <12éves és 35beteg volt 2évesnél fiatalabb.
A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán-etexilát-csoportból 81 beteg (45,8%) és a standard ellátási csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán-etexilát non-inferioritását a standard ellátással szemben. Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán-etexilát- és a standard ellátás szerinti kezelés csoportjában sorrendben a következő volt: születéstől <2éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%) volt, 2évtől <12éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%) volt, illetve 12évtől <18éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%) volt.
Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán-etexilát-csoportban és 2betegnél (2,2%) a standard ellátás szerinti kezelést kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán-etexilát-karon 38 beteg (21,6%) és a standard ellátás szerinti kezelést kapó karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzések (a kezelésben) összetett végpontját a dabigatrán-etexilát-csoportban 6 betegnél (3,4%) és a standard ellátás szerinti kezelést kapó csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.
Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán-etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18.életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán-etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thromboticus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6. és a 12.hónapra. A kimenet eseményeit egy független, az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelőbizottság minősítette.
Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe (12 – <18éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 – <12éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés – <2éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12hónapban 3 betegnél (1,4%) alakult ki újra a VTE, amit a bizottság is megerősített. A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki post-thromboticus szindróma (PTS) vagy rosszabbodott a PTS az első 12hónapban.
Per os adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán-etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktiv dabigatránná. A dabigatrán-etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.
A dabigatrán-etexilát egészséges önkénteseknek történő per os adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5‑2órán belül kialakul a bevételt követően.
Felszívódás
Egy, a dabigatrán-etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül a per os gyógyszerformától – a következő tényezők miatt 6órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.
Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán-etexilát biohasznosulását, de 2órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.
A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.
A referencia kapszulához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán-etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60-70l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.
Biotranszformáció
A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán-dózis beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás dózis után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168órával.
A dabigatrán farmakológiailag aktív acil-glükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának.
Elimináció
A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11óra volt egészséges, idős személyeknél. Több dózist követően 12-14órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesekárosodás állt fenn, amint azt a 16. táblázat mutatja.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az I. fázisú vizsgálatokban a dabigatrán-expozíció (AUC) a dabigatrán-etexilát per os adását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.
A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10‑30ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesek kis részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
16. táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és vesekárosodásban szenvedő személyeknél.
| glomerulus filtrációs ráta (CrCl,) [ml/perc] | gÁtlag (gCV%; tartomány) felezési idő [óra] |
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥50-<80 | 15,3 (42,7%;11,7-34,1) |
| ≥30-<50 | 18,4 (18,5%;13,3-23,0) |
| <30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyos vesekárosodásban szenvedő (meghatározás szerint 15‑30ml/perc közötti kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75mg dabigatrán-etexilátot kaptak naponta kétszer.
Ez a kezelés 155ng/ml-es (gCV: 76,9%) mértani átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő dózis beadása előtt mértek, valamint 202ng/ml-es (gCV: 70,6%) mértani átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó dózis beadása után két órával mértek.
A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4órán át és a véráramlás sebessége 200ml/perc vagy 350‑390ml/perc volt.
Ez a dabigatrán-koncentrációt 200ml/perc esetén 50%-kal, 350-390ml/perc esetén pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD összefüggést az eljárás nem befolyásolta.
Idősek
Az idős személyeknél végzett I. fázisú, specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a Cmax több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest.
Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75éves vagy annál idősebb személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Testtömeg
A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak a 100kg-nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50-100kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az ≥50kg és <100kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.
Nem
A hatóanyag-expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt.
Etnikai származás:
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a kaukázusi, afroamerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.
Gyermekek és serdülők
A dabigatrán-etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti, per os alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani átlagértéke a 0 – <2éveseknél 53,9ng/ml, a 2–<12éveseknél 63,0ng/ml és a 12–<18éveseknél 99,1ng/ml volt a gyermek- és serdülőkorú VTE-betegek körében.
Farmakokinetikai összefüggések
Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseknél végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp-transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).
Gyógyszerészeti jellemzők - DANENGO 75 MG
Kapszulatöltet:
borkősav pelletek
hipromellóz
hidroxipropilcellulóz
talkum
Kapszulahéj:
titán-dioxid (E171)
karragenán
kálium-klorid
hipromellóz
Jelölőfesték:
sellak
fekete vas-oxid (E172)
kálium-hidroxid
Buborékcsomagolás
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Tartály
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A tartályt tartsa jól lezárva.
10×1, 30×1, 60×1, 100×1 kemény kapszula adagonként perforált, nedvességmegkötővel ellátott OPA/Al/PE//Al/PE lehúzható fóliás buborékcsomagolásban és dobozban.
Gyűjtőcsomagolás: 100db (2 doboz 50×1) vagy 180db (3 doboz 60×1) kemény kapszula dobozban.
Gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt HDPE tartály: 60db kemény kapszula vagy 3×60db kemény kapszulát tartalmazó tartály dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer osztályba, a (2) ca) pontja szerint a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerek (J).