DARUNAVIR KRKA 600 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DARUNAVIR 600 MG
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A Darunavir Krka d.d. alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött betegek kezelésére javallott (lásd 4.2 pont).
A Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletta a megfelelő adagolás biztosítására alkalmazható (lásd 4.2 pont):
-
HIV-1 fertőzés kezelésére antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegeknél, beleértve a számos különböző kezelésben részesülteket.
-
HIV-1 fertőzés kezelésére gyermekeknél 3 éves kortól és legalább 15 testtömeg-kilogrammtól.
Annak eldöntéséhez, hogy darunavir és alacsony dózisú ritonavir kombinációs kezelést kezdenek-e, figyelembe kell venni, hogy a beteg korábban milyen kezelésekben részesült, és hogy a különböző hatóanyagok milyen jellegű mutációkat okoznak. A genotípus vagy fenotípus vizsgálata (ha van rá lehetőség) és a korábban alkalmazott kezelések meghatározóak a darunavir-kezelés alkalmazásánál (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A darunavir- kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg az adagot, az adagolás formáját és ne hagyják abba a kezelést.
Adagolás
A darunavir tablettát mindig orálisan, alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért a ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a darunavir-kezelés megkezdése előtt.
A Darunavir Krka d.d. 600 mg filmtablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ez a hatáserősség nem alkalmas 600 mg alatti dózisok biztosítására. Ezzel a készítménnyel nem biztosítható minden gyermekgyógyászati adagolás. A darunavir más hatáserősségű tablettákban vagy gyógyszerformákban is elérhető.
Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek
Az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600 mg, napi kétszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. A Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletta alkalmazható naponta kétszeri 600 mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható.
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd a Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában.
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek és serdülők (3 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 15 kg-os)
A darunavir és ritonavir testtömegen alapuló adagját gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja.
| Javasolt adagolás a korábban darunavir tablettával és ritonavirrala még nem kezelt gyermekgyógyászati (3 év és betöltött 18. életév közötti) betegeknél | |
| Testtömeg (kg) | Adag (naponta egyszer, étellel együtt) |
| ≥ 15 kg - < 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir naponta egyszer |
| ≥ 30 kg - < 40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonavir naponta egyszer |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonavir naponta egyszer |
a ritonavir belsőleges oldat: 80 mg/ml
Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek és serdülők (3 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 15 kg-os)
A ritonavirral szedett, napi kétszeri darunavir általában étellel történő bevétele javasolt.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az étellel együtt bevett, ritonavirral szedett napi egyszeri darunavir adagolási rend alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban már kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 ×106 sejt/l.
* DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
A darunavir és alacsony dózisú ritonavir gyermekek számára ajánlott adagja a testtömegen alapul és nem haladhatja meg a felnőttnek ajánlott adagot (600 mg/100 mg naponta kétszer vagy
800 mg/100 mg naponta egyszer).
| Darunavir tabletta és ritonavira ajánlott adagja kezelésben már részesült gyermekeknek és serdülőknek (3 év és betöltött 18. életév közötti) | ||
| Testtömeg (kg) | Adag (naponta egyszer, étellel együtt) | Adag (naponta kétszer, étellel együtt) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavirnaponta egyszer | 375 mg darunavir/50 mg ritonavirnaponta kétszer |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonavirnaponta egyszer | 450 mg darunavir/60 mg ritonavirnaponta kétszer |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonavirnaponta egyszer | 600 mg darunavir/100 mg ritonavirnaponta kétszer |
a ritonavir oral solution: 80 mg/ml
A retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermekgyógyászati betegeknél a HIV genotípus vizsgálata javasolt. Ugyanakkor, ha a HIV genotípus vizsgálat nem lehetséges, napi egyszeri darunavir/ritonavir adagolási rend javasolta korábban HIV proteáz inhibitort nem kapott gyermekgyógyászati betegeknél, és napi kétszeri adagolási rend javasolt akorábban HIV proteáz inhibitort már kapott betegeknél.
Kihagyott adagra vonatkozó ajánlások
Ha a beteg a szokásos időtől számított 6 órán belül elfelejti bevenni a darunavir és/vagy a ritonavir adagját, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt darunavir/ritonavir adag étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6 óra telik el, a kihagyott dózist a
beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.
Ez azért ajánlott, mert ritonavir jelenlétében a darunavir plazma felezési ideje 15 óra, és a javasolt adagolási intervallum kb. 12 óra.
Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik adag darunavirt kell bevennie ritonavirrel együtt. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik adag darunavirt és ritonavirt.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a darunavirt ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child- Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott az adagmódosítás, de az ilyen betegeknél a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a darunavirt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség az adag módosítására károsodott veseműködésű betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Gyermekek és serdülők
A darunavir/ritonavirt nem szabad adni 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek, mivel ebben a populációban az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható (lásd 5.1 pont).
A darunavir/ritonavirt nem szabad adni 3 éves kor alatt biztonságossági megfontolások miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont).
A darunavir és a ritonavir testtömegen alapuló adagolási rendjét a fenti táblázat tartalmazza.
Terhesség és a szülést követő időszak
Nem szükséges a darunavir/ritonavir dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a darunavir/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A betegeket utasítani kell arra, hogy a darunavirt az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30 percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir- expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium).
Darunavir és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás lopinavir/ritonavir kombinált készítménnyel (lásd 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel (lásd 4.5 pont).
A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttes adása olyan hatóanyagokkal, melyeknek a clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezet. Ezek a hatóanyagok az alábbiak lehetnek pl.:
-
alfuzoszin
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-
asztemizol, terfenadin
-
kolhicin, amikor beszűkült vese- és/vagy májműködésű betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont)
-
ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin)
-
elbasvir/grazoprevir
-
ciszaprid
-
dapoxetin
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont)
-
triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5 pontban)
-
szildenafil – pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva, avanafil
-
szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont).
-
dabigatrán, ticagrelor (lásd 4.5 pont).
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.
Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni.
A darunavirt mindig szájon át kell adni alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva (lásd 5.2 pont). A darunavir-kezelés megkezdése előtt a ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni.
A ritonavir adagjának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját. A ritonavir dózisától való eltérés nem javasolt.
A darunavir elsősorban α1glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az α1glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből (lásd 4.5 pont).
Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek – napi egyszeri adagolás
A napi egyszeri darunavir kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinálva nem adható antiretrovirális kezelésben már részesült betegekenk, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ók) esetén vagy ha a HIV-1 RNS értéke ≥ 100 000 kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám < 100 ×106 sejt/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
A darunavir nem ajánlott 3 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2
és 5.3 pont).
Terhesség
A darunavir/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetik a darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Idősek
Mivel a darunavir alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a darunavirt idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos bőrreakciók
A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 3063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. A DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés) és Stevens- Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A darunavir adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt és raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont).
A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A darunavirt óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.
Hepatotoxicitás
Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek darunavir esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N = 3063) során darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos reakciók kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.
Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a darunavir/ritonavir kombinációs kezelés előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az AST/ALT-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a darunavir/ritonavir kombinációs kezelés első néhány hónapjában.
Ha a darunavir/ritonavir kombinációt alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.
Egyidejűleg fennálló kóros állapotok
Májkárosodás
A darunavir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a darunavir adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a darunavirt óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Hemofíliás betegek
Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrosist is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-as faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Osteonecrosis
Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett
hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban.
Efavirenzet naponta egyszer kombinációban adva hatásfokozóval kiegészített darunavirral szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet darunavirral alkalmazzák, a 600 mg/100 mg darunavir/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp; lásd 4.3 és 4.5 pont).
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir A darunavir és a ritonavir a CYP3A, a CYP2D6 és a P-gp inhibitora. A darunavir és a ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak.A darunavir/ritonavir és olyan hatóanyagok együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont).
A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a Darunavir Krka d.d. kizárólag alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, adható együtt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti a terápiás hatásukat.
Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.
A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot).
A darunavir/ritonavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek
A darunavir és a ritonavir a CYP3A útján metabolizálódik. A CYP3A aktivitását indukáló
gyógyszerek, várhatóan emelni fogják a darunavir és a ritonavir clearance-ét, csökkent plazma darunavir és ritonavir koncentrációt eredményezve (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, lopinavir). A darunavir és ritonavir más CYP3A gátló gyógyszerekkel való együttadása csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami emelkedett plazma darunavir- és ritonavir-koncentrációt eredményezhet (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezeknek az interakcióknak a leírása megtalálható az alábbi interakciós táblázatban.
Interakció táblázat
A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális szerek és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80-125%-os tartományba, (↓), ha az alá és (↑), ha a fölé esik (nincs adat ”NA”).
Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek (lásd az alábbi táblázatban #-tel jelölve), ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban vagy eltérő adagolási sémával adták (lásd 4.2 pont, Adagolás). Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az alábbi, gyógyszer-interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a Darunavir Krka d.d.-vel együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.
| INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK | ||
| Gyógyszerek terápiás csoport szerint | InterakcióGeometriai átlagarány (%) | Ajánlások az együttadásra vonatkozóan |
| HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK | ||
| Integráz lánctranszfer gátlók | ||
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔** Keresztezett elrendezésű vizsgálati összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott darunavir és a dolutegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható. |
| Raltegravir | Egyes klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltegravir a darunavir plazmakoncentráció mérsékelt csökkenését okozhatja. | Jelenlegi ismereteink szerint a raltegravirnak a darunavir plazmakoncentrációra gyakorolt hatása nem tűnik klinikailag jelentősnek. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció raltegravirral együttdózismódosítás nélkül alkalmazható. |
| Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) | ||
| Didanozinnaponta 1 ×400 mg | didanozin AUC ↓ 9% didanozin Cmin NA didanozin Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció didanozinnal együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.A didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, ezért az étellel együtt bevett darunavir/ritonavir kombináció adása előtt 1 órával vagy azután 2 órával kellalkalmazni. |
| Tenofovir-dizoproxil naponta 1 ×245 mg | tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%(↑ tenofovir az MDR-1 transzportragyakorolt hatás a vesetubulusokban) | A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a tenofovir dizoproxil együttadásakor ajánlott lehet a veseműködés monitorozása, különösen szisztémás betegség vagy vesebetegség fennállása esetén vagy ha a beteg nephrotoxikus szereket kap. |
| Emtricitabin/tenofovir-alafena | Tenofovir-alafenamid ↔ | Az emtricitabin/tenofovir-alafenamid |
| mid | Tenofovir ↑ | javasolt dózisa 200/10 mg naponta egyszer,ha a darunavirt alacsony dózisú ritonavirrel adják. |
| Abakavir Emtricitabin Lamivudin Sztavudin Zidovudin | Nem vizsgálták. Tekintettel az egyéb NRTI szerek eltérő eliminációs útjára, melyek közül a zidovudin, emtricitabin, sztavudin, lamivudin elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, az abakavir metabolizmusában pedig a CYP450 nem játszik szerepet, ezek a gyógyszerek nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a hatásfokozóval kiegészítettdarunavirrel. | Darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció ezekkel az NRTI szerekkel együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. |
| Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) | ||
| Efavirenznaponta 1 ×600 mg | efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%(↑ efavirenz CYP3A-gátlásbólszármazóan)(↓ darunavir CYP3A-indukcióból származóan) | Az emelkedett efavirenz-expozícióval összefüggésbe hozható központi idegrendszeri toxicitás klinikai monitorozása javasolt darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció és efavirenz együttadásakor.Efavirenz kombinációban adva naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet darunavir/ritonavir kombinációban alkalmazzák,600 mg/100 mg a darunavir/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). |
| Etravirinnaponta 2 ×100 mg | etravirin AUC ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15%darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált darunavir adagmódosítás nélkül adható együtt naponta kétszer adott 200 mg etravirinnel. |
| Nevirapinnaponta 2 ×200 mg | nevirapin AUC ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18%#darunavir: koncentrációk a korábbi adatoknak megfeleltek(↑ nevirapin CYP3A gátlásból származóan) | Darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a nevirapin adható együtt dózismódosítás nélkül. |
| Rilpivirinnaponta 1 ×150 mg | rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ | A rilpivirin dózismódosítás nélkül kombinálható a darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel. |
| HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül) † | ||
| Atazanavir naponta 1 ×300 mg | atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir C min ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: naponta 1x300 mg/100 mg atazanavir/ritonavir összehasonlítása naponta 1 ×300 mg atazanavir és naponta2 ×400 mg/100 mg darunavir/ritonavir | Az atazanavir dózismódosítás nélkül kombinálható a darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel. |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| kombinációjával. Darunavir: naponta 2 ×400 mg/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta2 ×400 mg/100 mg darunavir/ritonavirés naponta 1 ×300 mg atazanavir kombinációjával. | ||
| Indinavirnaponta 2 ×800 mg | indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin↑ 44%#darunavir C↑ 11%Indinavir: naponta 2 ×800 mg/100 mg indinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 ×800 mg/400 mg/100 mg indinavir/darunavir/ritonavirrel.Darunavir: naponta2 ×400 mg/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400 mg/100 mg darunavir/ritonavir és naponta2 ×800 mg indinavir kombinációjával. | Indinavir és darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor intolerancia esetén indokolt lehet az indinavir dózisának napi 2 ×800 mg-rólnapi 2 ×600 mg-ra való csökkentése. |
| Szakinavirnaponta 2 ×1000 mg | #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% szakinavir AUC ↓ 6% szakinavir Cmin ↓ 18% szakinavir Cmax ↓ 6% Szakinavir: naponta 2x1000 mg/100 mg szakinavir/ritonavir összehasonlítása naponta2 ×1000 mg/400 mg/100 mg szakinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta2 ×400 mg/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400 mg/100 mg darunavir/ritonavir és naponta2 ×1000 mg szakinavir kombinációjával. | A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációt nem ajánlott szakinavirral együtt alkalmazni. |
| HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt) † | ||
| Lopinavir/ritonavir naponta 2 ×400 mg/100 mgLopinavir/ritonavir naponta 2 ×533 mg/133,3 mg | lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%‡ nem dózishoz igazított értékekalapján | A 40%-kal csökkent darunavir-expozíció (AUC) miatt a kombináció megfelelő adagjait még nem állapították meg. Ezért az alacsony dózisú ritonavirral együtt adott darunavir és a lopinavir/ritonavir kombinált készítmény egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| CCR5 ANTAGONISTA | ||
| Maraviroknaponta 2 ×150 mg | maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin NA maravirok Cmax ↑ 129%darunavir, ritonavir koncentrációk akorábbi adatoknak megfeleltek | A maravirok adagja legyen naponta2 ×150 mg, ha alacsony dózisú ritonavirrel kombinált darunavirral alkalmazzák egyidejűleg. |
| α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA | ||
| Alfuzozin | Elméleti megfontolások alapján a | A darunavir egyidejű alkalmazása alacsony |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| darunavir várhatóan növeli azalfuzozin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | dózisú ritonavirral és alfuzozinnal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). | |
| ANAESTHETICUM | ||
| Alfentanil | Nem vizsgálták. Az alfentanil metabolizmusát a CYP3A mediálja, és így gátolhatja az alacsony dózisú rtonavirral kiegészített darunavir. | Az alacsony dózisú rtonavirral kiegészített darunavirrel történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepressziókockázatának monitorozását. |
| ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK | ||
| Dizopiramid FlekainidLidokain (szisztémásan adott) MexiletinPropafenonAmiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin KinidinRanolazin | Nem vizsgálták. A darunavir várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját.(CYP3A- és/vagy CYP2D6-gátlás) | Elővigyázatosság indokolt, és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a terápiás koncentráció monitorozása javasolt, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel adják egyidejűleg.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir és amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin együttadása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Digoxin egyszeri 0,4 mg | digoxin AUC ↑ 61% digoxin Cmin NA digoxin Cmax ↑ 29%(↑ digoxin P-gp valószínű gátlásából származóan) | Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, a hatásfokozóval kiegészített darunavir terápiában részesülő betegnél javasolt a digoxin-kezelést a lehető legalacsonyabb adaggal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a betegáltalános állapotát. |
| ANTIBIOTIKUMOK | ||
| Klaritromicin naponta 2 ×500 mg | klaritromicin AUC ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%14-OH-klaritromicin koncentrációjanem volt kimutatható, amikor darunavir/ritonavirrel kombinálták.(↑ klaritromicin a CYP3A-gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásból származóan) | Óvatosan kell eljárni, amikor a klaritromicint hatásfokozóval kiegészített darunavirrel kombinálják.Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klaritromicin Alkalmazási előírását el kell olvasni a javasolt dózisért. |
| ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ | ||
| Apixabán Edoxabán Rivaroxabán | Nem vizsgálták. A darunavirnek ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antikoagulánsoknak a koncentrációját, ami fokozott vérzési kockázatot eredményezhet.(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás) | A hatásfokozóval kiegészített darunavir és ezeknek az antikoagulánsoknak az alkalmazása nem javasolt. |
| Dabigatrán TicagrelorKlopidogrél | Nem vizsgálták.A hatásfokozóval kiegészített darunavirral történő együttes alkalmazás a dabigatrán vagy a ticagrelor expozíciójának jelentős növekedéséhez vezethet.Nem vizsgálták. A klopidogrél együttes alkalmazása hatásfokozóvalkiegészített darunavirral várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív | A hatásfokozóval kiegészített darunavir dabigatránnal vagy ticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A klopidogrél együttes alkalamzása hatásfokozóval kiegészített darunavirral nem javasolt. |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását. | Más, olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amitnem befolyásol a CYP-gátlás vagy – indukció. | |
| Warfarin | Nem vizsgálták. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció egyidejűalkalmazása befolyásolhatja a warfarin koncentrációit. | A nemzetközi normalizált hányados (INR) monitorozása szükséges, ha a warfarintdarunavir/alacsony dózisú ritonavir- kezeléssel kombinálják. |
| ANTIKONVULZÍV SZEREK | ||
| Fenobarbitál Fenitoin | Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkentik a darunavir és farmakológiai hatásfokozójánakplazmakoncentrációját (CYP450 enzimek indukciója) | A darunavir/alacsony dózisú ritonavir- kezelés nem kombinálható ezekkel a gyógyszerekkel. |
| Karbamazepin naponta 2 ×200 mg | karbamazepin AUC ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ | A darunavir/ritonavir kombináció adagolásának módosítása nem ajánlott. Ha a darunavir/ritonavir kombináció és a karbamazepin egyidejű adása szükséges, a betegeknél figyelni kell a karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és az adagját a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin adagjának25-50%-os csökkentésére lehet szükség adarunavir/ritonavir kombináció mellett. |
| Klonazepám | Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített darunavir együttadása klonazepámmal növelheti a klonazepám plazmakoncentrációját.(CYP3A gátlás) | Klinikai monitorozás javasolt, ha a darunavirt hatásfokozóval és klonazepámmal adják együtt. |
| ANTIDEPRESSZÁNSOK | ||
| Paroxetinnaponta egyszer 20 mgSzertralinnaponta egyszer 50 mgAmitriptilin Dezipramin Imipramin NortriptilinTrazodon | paroxetin AUC ↓ 39% paroxetin Cmin ↓ 37% paroxetin Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ szertralin AUC ↓ 49% szertralin Cmin ↓ 49% szertralin Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirnek ezekkel az antidepresszánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antidepresszánsoknak a koncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) | Ha antidepresszánsokat alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel adnak együtt, a javasolt módszer az antidepresszáns dózisának az antidepresszánsra adott válaszreakció klinikai értékelésén alapuló dózistitrálása. Emellett azoknál a betegeknél, akik ezeknek az antidepresszánsoknak a stabil adagjait alkalmazzák, és hatásfokozóval kiegészített darunavir-kezelést kezdenek, az antidepresszánsra adott válaszreakció monitorozása szükséges.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir és ezeknek az antidepresszánsoknak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség. |
| ANTIEMETIKUMOK | ||
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Domperidon | Nem vizsgálták. | A domperidon együttadása hatásfokozóvalkiegészített darunavirral ellenjavallt. |
| ANTIFUNGÁLIS SZEREK | ||
| Vorikonazol | Nem vizsgálták. A ritonavir csökkentheti a vorikonazol plazmakoncentrációit. (CYP450 enzimek indukálása) | A vorikonazol nem adható együtt a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval, csak abban az esetben, ha az előny/kockázat arány mérlegelésealapján a vorikonazol alkalmazása indokolt. |
| Flukonazol Izavukonazol Itrakonazol PozakonazolKlotrimazol | Nem vizsgálták. A darunavir növelheti a gombaellenes szerek plazmakoncentrációját, és a pozakonazol, izavukonazol, itrakonazol vagy flukonazol növelheti a darunavir koncentrációját.(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációját.darunavir AUC24h-érték ↑ 33% (populációs farmakokinetikaimodellen alapulva) | Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt. A napi itrakonazol dózis nam haladhatja meg a 200 mg-ot, ha együttes alkalmazás szükséges |
| KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Kolhicin | Nem vizsgálták. A kolhicin egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a kolhicin- expozíciót.(CYP3A és/vagy P-gp-gátlás) | A kolhicin dózisának csökkentése, illetve a kolhicin kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegek esetén, ha darunavir/alacsony dózisú ritonavir együttes adása szükséges. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt a kolhicin és az alacsony dózisú ritonavirral kombinált darunavir egyidejűleg (lásd 4.3 és4.4 pont). |
| MALÁRIAELLENES SZEREK | ||
| Artemether/lumefantrin80 mg/480 mg, 6 adag: 0., 8.,24., 36., 48. és60. órában | artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18%dihidroartemizinin AUC ↓ 18% dihidroartemizinin Cmin ↔ dihidroartemizinin Cmax ↓ 18% lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ | A darunavir és artemether/lumefantrin kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazható, azonban a lumefantrin expozíció emelkedése miatt, a kombinációt elővigyázatossággal kell alkalmazni. |
| ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK | ||
| Rifampicin Rifapentin | Nem vizsgálták. A rifapentin és a rifampicin erős CYP3A4-induktorok, és kimutatták, hogy az egyéb proteáz- inhibitorok koncentrációjának lényeges csökkenését okozzák, ami virológiai kudarchoz és rezisztencia kialakulásához vezethet (CYP450 enzim-indukció). A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisúritonavirrel együttadott egyéb proteáz- | A rifapentin és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir kombinációja nem javasolt.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir kombinációja rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| inhibitorok adagjának növelésekormájreakciók nagy gyakoriságát figyelték meg a rifampicinnel. | ||
| Rifabutinmásnaponta 1 ×150 mg | rifabutin AUC** ↑ 55%**rifabutin Cmin ↑ NArifabutin Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%** a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit)Az interakciós vizsgálatban a rifabutin napi szisztémás expozíciója az önmagában adott napi egyszeri300 mg-os kezelés, illetve darunavir/ritonavirrel (naponta2 ×600 mg/100 mg) kombinációban másnaponta egyszer adott 150 mg-os kezelés esetén hasonló volt, a25-O-dezacetil-rifabutin aktív metabolit napi expozicíójának kb. 10-szeres növekedése mellett.Továbbá a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit) összességének AUC-értéke 1,6-szeresére növekedett, míg a Cmax hasonló maradt.A napi egyszeri 150 mg-os referencia adaggal való összehasonlítás adatai hiányoznak.(A rifabutin a CYP3A induktora és szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a darunavir/100 mg ritonavir- kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másnaponta egyszer150 mg). | A ritonavirral együtt alkalmazott darunavir kombinációt kapó betegeknél a300 mg/nap szokásos rifabutin adag 75%- os csökkentése (azaz másnaponta egyszer 150 mg rifabutin) és a rifabutinnal összefüggő nemkívánatos hatások fokozott monitorozása indokolt. Amennyiben biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti időszak további meghosszabbítását és/vagy a rifabutin szintek monitorozását meg kell fontolni.Figyelembe kell venni a HIV-fertőzött betegek tuberkulózisának megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos szakmai útmutatót.A darunavir/ritonavir biztonságossági profilja alapján a darunavir expozíciójának rifabutin jelenlétében történő növekedése nem indokolja a darunavir/ritonavir adagjának módosítását.Farmakokinetikai modellezés alapján ez a 75%-os adagolás csökkentés akkor is alkalmazható, ha a betegek a rifabutint 300 mg/nap dózistól eltérő dózisban kapják. |
| DAGANATELLENES SZEREK | ||
| Dazatinib Nilotinib Vinblasztin VinkrisztinEverolimusz Irinotekán | Nem vizsgálták. A darunavir várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel adják egyidejűleg, ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi.Ezen daganatellenes szerek egyikének alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.Az everolimusz vagy irinotekán és az alacsony dózsiú ritonavirral kiegészítettdarunavir egyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK | ||
| Kvetiapin | Nem vizsgálták. A darunavir várhatóan növeli ezeknek az antipszichotikumoknak a plazmakoncentrációját.. (CYP3A-gátlás) | Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir együttadása kvetiapinnel ellenjavallt, mivel ez növelheti a kvetipinnel-összefüggő toxicitást. Akvetiapin emelkedett koncentrációi kómához vezethetnek (lásd 4.3 pont). |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Perfenazin Riszperidon TioridazinLurazidon Pimozid Szertindol | Nem vizsgálták. A darunavir várhatóan növeli ezeknek az antipszichotikumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-, CYP2D6- és/vagy P-gp-gátlás) | Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel történő egyidejű alkalmazáskor ezen gyógyszerek dózisának a csökkentésére lehet szükség.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir és a lurazidon, pimozid vagy szertindol egyidejű alkalmazásaellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Β-BLOKKOLÓK | ||
| Karvedilol Metoprolol Timolol | Nem vizsgálták. A darunavir várhatóan növeli ezeknek a β- blokkolóknak aplazmakoncentrációját. (CYP2D6-gátlás) | A darunavir β-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A β-blokkolókalacsonyabb dózisban történő alkalmazása mérlegelendő. |
| KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK | ||
| Amlodipin Diltiazem Felodipin NikardipinNifedipin Verapamil | Nem vizsgálták. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció várhatóan emelheti a kalcium-csatorna blokkolók plazmakoncentrációit. (CYP3A- és/vagy CYP2D6-gátlás) | A terápiás hatás és a mellékhatások gondos klinikai monitorozása ajánlott, ha ezen gyógyszereket a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg alkalmazzák. |
| KORTIKOSZTEROIDOK | ||
| Elsődlegesen a CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidok (köztük a betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon). | Flutikazon: egy klinikai vizsgálatban, ahol naponta 2 ×100 mg ritonavir kapszula mellett intranasalisan 50 μg flutikazon-propionátot (naponta négyszer) alkalmaztak 7 napon át egészséges önkénteseken, a flutikazon-propionát plazmakoncentrációi jelentősen emelkedtek, miközben az intrinsic kortizolszintek megközelítőleg 86%- kal (90%-os konfidencia intervallum: 82-89%) csökkentek. Kifejezettebb hatás várható a flutikazon inhalációs alkalmazása során. A ritonavir és azinhalációs vagy intranasalis flutikazonegyüttes alkalmazása során a kortikoszteroid szisztémás hatásait jelentették, így Cushing-szindrómát és mellékvesekéreg szupressziót. A flutikazon magas szisztémás expozíciójának hatása a ritonavir plazmaszintjeire nem ismert.Más kortikoszteroidok: interakciót nem vizsgáltak. Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megnövekedhet, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel adják együtt, ami csökkent szérumkortizol-koncentrációt eredményez. | Darunavir és alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadása olyan kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód esetén), amelyek a CYP3A útján metabolizálódnak, megnövelheti a szisztémás kortikoszteroid hatások kifejlődésének kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és mellékvesekéreg szupressziót is.CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidokkal történő együttadás nem ajánlott, csak abban az esetben, ha a kezelés várhatóan nagyobb előnnyel jár a beteg számára, mint a kockázat, mely esetben a betegeknél a szisztémás kortikoszteroid hatások monitorozása szükséges.Különösen hosszútávú használat céljából megfontolandó olyan alternatív kortikoszteroidok alkalmazása, melyek metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A-tól, pl. beklometazon. |
| Dexametazon (szisztémás) | Nem vizsgálták. A dexametazon csökkentheti a darunavirplazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) | A szisztémás dexametazont óvatosan kell alkalmazni a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval. |
| ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Boszentán | Nem vizsgálták. A boszentán ésalacsony dózisú ritonavirrel kombinált | A darunavir/alacsony dózisú ritonavirkombinációval történő együttes adásakor a |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| darunavir egyidejű alkalmazása növelheti a boszentán plazmakoncentrációit.A boszentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy farmakológiaihatásfokozója plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) | beteg boszentán-tolerabilitását monitorozni kell. | |
| HEPATITIS C-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK | ||
| NS3-4A proteázgátlók | ||
| Elbasvir/grazoprevir | A darunavir alacsony dózisú ritonavirral növelheti a grazoprevir expozícióját.(CYP3A- és OATP1B-gátlás) | A darunavir egyidejű alkalmazása alacsony dózisú ritonavirral éselbasvir/grazoprevirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Glekaprevir/pibrentaszvir | Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített darunavir fokozhatja a glekaprevir- és a pibrentaszvir-expozíciót.(P-gp, BCRPés/vagy OATP1B1/3 gátlás). | A hatásfokozóval kiegészített darunavir és a glekaprevir/pibrentaszvir együttes alkalmazása nem javasolt. |
| GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Nem vizsgálták. A közönséges orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és a ritonavir plazmakoncentrációit. (CYP450-indukció) | A darunavir/alacsony dózisú ritonavir- kezeléssel egyidejűleg nem szabad közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményt alkalmazni (lásd 4.3 pont). Ha a beteg már alkalmaz közönséges orbáncfüvet, annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet a közönséges orbáncfű- kezelés leállításakor. Az indukciós hatás a közönséges orbáncfű-kezelés abbahagyásaután még legalább 2 hétig fennállhat. |
| HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK | ||
| Lovasztatin Szimvasztatin | Nem vizsgálták. A lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja várhatóan jelentősen megemelkedik a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval való együttadáskor. (CYP3A gátlás) | A lovasztatin és a szimvasztatin megemelkedett plazmakoncentrációi myopathiát, beleértve a rhabdomyolysist is, okozhatnak. Ezért a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció egyidejűalkalmazása ellenjavallt lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). |
| Atorvasztatin naponta 1 ×10 mg | atorvasztatin AUC ↑ 3-4-szeres atorvasztatin Cmin ↑ ≈5,5-10-szeres atorvasztatin Cmax ↑ ≈2-szeres#darunavir/ritonavir | Amennyiben az atorvasztatin és a darunavir/alacsony dózisú ritonavir terápia egyidejű alkalmazása javasolt, a kezelést az atorvasztatin naponta 1 ×10 mg-os adagjával ajánlott kezdeni. A klinikai választól függően fokozatosan lehet emelniaz atorvasztatin dózisát. |
| Pravasztatin egyszeri 40 mg | pravasztatin AUC ↑ 81%¶ pravastatin Cmin NA pravasztatin Cmax ↑ 63%¶ az egyének korlátozott hányadában legfeljebb 5-szörös emelkedést váltott ki | Amennyiben indokolt a pravasztatin és a darunavir/alacsony dózisú rtonavir terápia egyidejű alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb pravasztatin adaggal kell kezdeni és a dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, a biztonságosságmonitorozása mellett. |
| Rozuvasztatin naponta 1 ×10 mg | rozuvasztatin AUC ↑ 48%║rozuvasztatin Cmax ↑ 144%║║ publikált adatok alapjándarunavir/ritonavir kombinációval | Amennyiben indokolt a rozuvasztatin és a darunavir/alacsony dózisú ritonavir egyidejű alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb rozuvasztatin adaggal kell kezdeni és a dózist, a biztonságosságmonitorozása mellett, a kívánt klinikai hatás eléréséig emelni kell. |
| EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK | ||
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Lomitapid | Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített darunavir várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák.(CYP3A gátlás) | Az együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Ranitidinnaponta 2 ×150 mg | #darunavir AUC ↔#darunavir Cmin ↔#darunavir Cmax ↔ | A hatásfokozóval kiegészített darunavir a dózis módosítása nélkül alkalmazhatóH2-receptor antagonistákkal együtt. |
| IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK | ||
| Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz Everolimusz | Nem vizsgálták. Ezeknek az immunszuppresszánsoknak az expozíciója növekedni fog, amikor hatásfokozóval kiegészített darunavirrel adják egyidejűleg. (CYP3A-gátlás). | Az immunszupresszív szer terápiás monitorozását el kell végezni, amennyiben egyidejű alkalmazásra kerül sor.Az everolimusz és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir egyidejűalkalmazása nem javasolt. |
| INHALÁLT ΒÉTA-AGONISTÁK | ||
| Szalmeterol | Nem vizsgálták. A szalmeterol darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazása növelheti a szalmeterol plazmakoncentrációit. | Darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttes adása szalmeterollal nem ajánlott. A kombináció növelheti a szalmeterol cardiovascularis mellékhatásainak kockázatát, beleértve aQT-távolság megnyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát. |
| KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE | ||
| Metadonegyedi adag, napi 1 ×55-150 mg-os tartományban | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% | A metadon adagját nem kell módosítani, ha egyidejű adását kezdik darunavir/ritonavir kombinációval. Azonban emelt metadon adagra lehet szükség hosszabb idejű együttadás esetén a ritonavir metabolizációt indukáló hatása miatt. Ezért klinikai monitorozás ajánlott, mivel a fenntartó terápiát néhány betegnél esetlegmódosítani kell. |
| Buprenorfin/naloxon naponta 1 × 8 mg/2 mg–16 mg/4 mg | buprenorfin AUC ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% naloxon AUC ↔naloxon Cmin NA naloxon Cmax ↔ | A norbuprenorfin farmakokinetikai paraméterei emelkedésének klinikai jelentőségét még nem állapították meg. A buprenorfin adagjának módosítására valószínűleg nincs szükség, ha darunavir/ritonavirral adják együtt, de az opioid toxicitás jeleinek gondos klinikai monitorozása ajánlott. |
| Fentanil Oxikodon Tramadol | Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített darunavir növelheti ezeknek a fájdalomcsillapítóknak a plazmakoncentrációját(CYP2D6 és/vagy CYP3A-gátlás) | Klinikai monitorozás javasolt, ha hatásfokozóval kiegészített darunavirt és ezeket a fájdalomcsillapítókat együttesen alkalmazzák. |
| ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK | ||
| Droszpirenon Etinilösztradiol(3 mg/0,02 mg naponta egyszer)Etinilösztradiol Noretindronnaponta 1 ×35 μg/1 mg | Nem vizsgálták darunavir/ritonavir kombinációval.etinilösztradiol AUC ↓ 44% β etinilösztradiol Cmin ↓ 62% β etinilösztradiol Cmax ↓ 32% βnoretindron AUC ↓ 14% β | A darunavir és egy droszpirenon tartalmú készítmény együttadása esetén klinikai monitorozás javasolt a hypekalaemia lehetősége miatt.Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni. |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| noretindron Cmin ↓ 30% βnoretindron Cmax ↔ ββ darunavir/ritonavir kombinációval | Az ösztrogéneket hormonpótló terápiaként alkalmazó betegeknél az ösztrogénhiány jeleinek klinikai megfigyelése szükséges. | |
| OPIÁT-ANTAGONISTÁK | ||
| Naloxegol | Nem vizsgálták. | Hatásfokozóval kiegészített darunavir ésnaloxegol együttadása ellenjavallt. |
| 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) | ||
| Erectilis dysfunctio kezeléseként: Avanafil Szildenafil Tadalafil Vardenafil | Egy interakciós vizsgálatban# hasonló szisztémás szildenafil expozíciót figyeltek meg, ha egyszeri 100 mg szildenafilt önmagában, vagy ha egyszeri 25 mg szildenafilt darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval együtt alkalmaztak. | Az avanafil és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir kombináció alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).Az erectilis dysfunctio kezeléseként alkalmazott egyéb PDE-5 gátlók darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a darunavir/alacsony dózisú ritonavir- kezeléssel egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5 mg-ot 72 óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10 mg-ot 72 óránként. |
| Pulmonális artériás hypertonia kezeléseként: SzildenafilTadalafil | Nem vizsgálták. A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildenafil vagy tadalafil egyidejű alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a szildenafil és tadalafil plazmakoncentrációit.(CYP3A-gátlás) | A darunavir és az alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg, a pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil biztonságos és hatásos dózisát nem határozták meg. A szildenafillal összefüggő mellékhatások (beleértve: látászavar, hypotonia, elhúzódó erectio, ájulás) lehetősége emelkedett. Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildenafil egyidejű adása darunavir és alacsony dózisú ritonavir kombinációval ellenjavalt (lásd 4.3 pont). A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása darunavir és alacsony dózisúritonavir kombinációval nem javasolt. |
| PROTONPUMPA GÁTLÓK | ||
| Omeprazol naponta 1 ×20 mg | #darunavir AUC ↔#darunavir Cmin ↔#darunavir Cmax ↔ | A darunavir/alacsony dózisú ritonavir a dózis módosítása nélkül alkalmazhatóprotonpumpa gátlókkal együtt. |
| SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK | ||
| Buspiron Klorazepát Diazepám Esztazolám FlurazepámMidazolám (parenterálisan adott)ZoldipemMidazolám (orálisan adott) Triazolam | Nem vizsgálták. A szedatívumokat/hypnoticumokat nagymértékben a CYP3A metabolizálja. A darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása nagymértékben növelheti ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját.Ha a parenterális midazolámot alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirrel adják egyidejűleg, az nagymértékben növelheti ennek a benzodiazepinnek akoncentrációját. A parenterális midazolám és egyéb proteáz- | A darunavir és ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumoknak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a szedatívumok/hypnoticumok alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő.Ha a parenterális midazolámot hatásfokozóval kiegészített darunavirrel adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelőgyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítása mérlegelendő, különösen |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| inhibitorok egyidejű alkalmazásából származó adatok a midazolám plazmaszintjének esetleg 3-4-szeres növekedésére utalnak. | akkor, ha több mint egyetlen adag kerül beadásra.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavir triazolámmal vagy oralis midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). | |
| EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE | ||
| Dapoxetin | Nem vizsgálták. | Hatásfokozóval kiegészített darunavir ésdapoxetin együttadása ellenjavallt. |
| UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK | ||
| Fezoterodin Szolifenacin | Nem vizsgálták. | Kellő körültekintéssel adható. A fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozására, a fezoterodin vagy szolifenacin dózisánakcsökkentésére lehet szükség. |
# Vizsgálatokat végeztek a darunavir javasolt dózisánal alacsonyabb dózisokkal vagy különböző adagolási rendekkel (lásd 4.2 pont Adagolás).
† A darunavir és 100 mg ritonavir kombináció más HIV proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott.‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
Terhesség
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Általános szabályként, amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról dönt terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, következményesen csökkentve a HIV-fertőzés vertikális transzmissziójának kockázatát újszülöttbe, figyelembe kell venni mind az állatkísérletekből származó adatokat, mind a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat.
Terhes nőkön nem végeztek darunavirrel a terhesség kimenetelére vonatkozó, megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).
A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a darunavir kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir tejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000 mg/kg/nap) alkalmazása toxicitást eredményezett. Darunavir Krka d.d.-kezelésben részesülő anyákat fel kell világosítani arról, hogy a HIV vírus transzmissziójának és a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt semmilyen körülmények között nem szabad szoptatniuk.
Termékenység
Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3 pont).
A darunavir ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének
megítélésekor (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai fejlesztési program során (N = 2613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3 hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányás voltak. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és láz voltak.
A 96-hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer
600 mg/100 mg darunavir/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett. A napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5 hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192-hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.
A mellékhatások táblázatos listája
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A darunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások
| MedDRA szervrendszerGyakorisági kategóriák | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| nem gyakori | herpes simplex |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| nem gyakoriritka | thrombocytopenia, neutropenia, anémia, leukopeniaemelkedett eozinofilszám |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma,(gyógyszer) túlérzékenység |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormonemelkedett vérszintje |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| gyakorinem gyakori | diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemiaköszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömeg- csökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulinrezisztencia, nagy sűrűségű lipoprotein csökkenése, étvágyfokozódás, polydipsia, emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz |
| Pszichiátriai kórképek | |
| gyakori | álmatlanság |
| nem gyakoriritka | depresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libidozavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| gyakori nem gyakoriritka | fejfájás, perifériás neuropathia, szédülésletargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyságájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| nem gyakoriritka | conjunctiva hyperaemia, száraz szemlátászavar |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| nem gyakori | vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| nem gyakoriritka | myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n, tachycardiaakut myocardialis infarctus, sinus bradycardia, palpitáció |
| Érbetegségek és tünetek | |
| nem gyakori | hypertonia, kipirulás |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| nem gyakoriritka | dyspnoe, köhögés, orrvérzés, torok irritációrhinorrhoea |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| nagyon gyakori gyakorinem gyakoriritka | hasmenéshányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulenciapancreatitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis aphtosa, émelygés, szájszárazság, hasi diszkomfortérzés, székrekedés, emelkedett szérum lipáz, böfögés, oralis dysaesthesiastomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| gyakori nem gyakori | emelkedett alanin-aminotranszferázhepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, hepatomegalia, emelkedett transzamináz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, emelkedett szérumbilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| gyakorinem gyakoriritka | bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is), pruritusangiooedema, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződésDRESS, Stevens-Johnson szindróma, erythema |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| nem ismert | multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xerodermatoxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthemás pustulosis |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| nem gyakoriritka | myalgia, osteonecrosis, izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin-foszfokinázmusculoskeletalis merevség, arthritis, ízületi merevség |
| Vese és húgyúti betegségek és tünetek | |
| nem gyakoriritka | akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, proteinuria, bilirubinuria, dysuria, nocturia, pollakisuriacsökkent kreatinin clearance |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | erectilis dysfunctio, gynaecomastia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| gyakori nem gyakoriritka | asthenia, fáradtságpyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalomhidegrázás, különös érzés, xerosis |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bőrkiütés
A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe-közepes formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében, és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4 pontban.
A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl, a darunavir/ritonavir + raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg, mint azokkal a kezelésekkel, amelyek darunavir/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül tartalmaztak. A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years; PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).
Anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Vázizomrendszeri rendellenességek
Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz- inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén.
Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont).
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Vérzés hemofíliás betegeknél
Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság értékelése gyermekeken három II. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48-hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték (lásd 5.1 pont):
-
80, antiretrovirális kezelésben már részesült, 6 év és betöltött 18. életév közötti és legalább
20 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermeket és serdülőt, aki naponta kétszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.
-
21, antiretrovirális kezelésben már részesült, 3 -< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig (16 részvevő 15 kg-tól < 20 kg-ig) testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermeket, aki naponta kétszer darunavir belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.
-
12, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 40 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermeket és serdülőt, aki naponta egyszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1 pont).
Ezeknél a gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Egyéb különleges betegcsoportok
Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek
Naponta 2 × 600 mg darunavir és 100 mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.
A darunavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A darunavir túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését.
Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.
Farmakológiai tulajdonságok - DARUNAVIR 600 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek proteáz-inhibítorok, ATC kód: J05AE10 Hatásmechanizmus
A darunavir a HIV-1 proteáz enzim dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora
(4,5 × 10 12M KD-érték). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.
In vitro antivirális aktivitás
A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1
M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1-4,3 nM érték között változó EC50-értékkel.
Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100 μM tartomány alatt vannak.
Rezisztencia
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (> 3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációja mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott és darunavirrel szemben csökkent érzékenységet (23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirrel szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatja ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.
Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN-vizsgálat és POWER 1-, 2- és 3-, valamint a DUET 1- és 2-vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a darunavir és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation – RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt
jelen, vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultak ki.
A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10-szeres és egy magasabb, 40-szeres klinikai határértéket azonosítottak. Az FC ≤ 10 kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, az FC > 10-40 értékűek csökkent érzékenységűek, míg az FC > 40 értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények).
Naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavirt kapó, a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok, amelyek a kezelés elkezdésekor érzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében a kezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben.
Rezisztens HIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknél figyelték meg, akiket más antiretrovirális szerekkel kombinációban először kezeltek darunavirrel.
Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODIN és TITAN vizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1 proteáz mutációk kifejlődését és a proteáz-inhibítorokkal szembeni érzékenység elvesztését.
| ARTEMIS192. hét | ODIN48. hét | TITAN48. hét | ||
| darunavir/ ritonavir800 mg/100 mgnaponta 1 × N=343 | darunavir/ ritonavir800 mg/100 mgnaponta 1 × N=294 | darunavir/ ritonavir600 mg/100 mgnaponta 2 × N=296 | darunavir/ ritonavir600 mg/100 mgnaponta 2 × N=298 | |
| Elégtelen virológiai | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) |
| válaszreakció össz- | ||||
| számaa, n (%) | ||||
| Rezisztensek | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) |
| (rebounders) | ||||
| Szuppressziót soha el | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) |
| nem érő betegek | ||||
| A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont genotípusok, kifejlődő mutációkb avégponton, n/N | ||||
| Elsődleges (fő) PI mutációkPI rezisztenciáhozkapcsolódó mutációk | 0/434/43 | 1/607/60 | 0/424/42 | 6/2810/28 |
| A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont fenotípusok, PI érzékenység elvesztése avégponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N | ||||
| PI (proteáz- inhibitor) | ||||
| darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| amprenavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| atazanavir | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| indinavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| lopinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| szakinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
a TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő) non-VF (non-virologic failure: nem virológiai kudarc) ellenőrzött algoritmus, a HIV-1 RNS kevesebb mint 50 kópia/ml alapján, kivéve TITAN (HIV-1 RNS kevesebb mint 400 kópia/ml)
b IAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok) listák
Kereszt-rezisztencia
A darunavir FC 10 –nél kevesebb volt a 3309 amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirrel szemben.
Az ARTEMIS-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni kereszt- rezisztenciát nem figyeltek meg.
Klinikai eredmények
Felnőtt betegek
Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában.
Naponta kétszer adott 600 mg darunavir és 100 mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken
A darunavir/ritonavir (naponta 2 ×600 mg/100 mg) kombináció hatásosságának bizonyítéka az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken a III. fázisú TITAN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, de lopinavirt még nem kapott betegek 96. heti analízisén, a III fázisú ODIN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciával összefüggő mutációk nélküli, 48. heti analízisén és a IIb fázisú POWER 1- és
2-vizsgálatokban résztvevő magas PI rezisztenciájú antiretrovirális kezelésben már részesült betegek
96. heti adatainak analízisein alapul.
A TITAN egy randomizált, kontrollos, nyílt, III. fázisú vizsgálat, melyben antiretrovirális kezelésben már részesült, lopinavirt még nem kapott HIV-1 fertőzött felnőtt betegeken a darunavir/ritonavir kombinációt (naponta 2 ×600 mg/100 mg) hasonlítják össze lopinavir/ritonavir kombinációval (naponta 2 ×400 mg/100 mg). Mindkét karon legalább 2 antiretrovirális szert (NRTI-k NNRTI-kkel vagy anélkül) tartalmazó optimalizált háttér-kezelést (Optimised Background Regimen: OBR) alkalmaztak.
Az alábbi táblázat a TITAN-vizsgálat 48. heti analízisének a hatásossági adatait mutatja.
| TITAN | |||
| Eredmények | darunavir/ritonavir naponta 2 ×600 mg/100 mg+ OBR N=298 | lopinavir/ritonavir naponta 2 ×400 mg/100 mg+ OBR N=297 | Kezelési differencia (az eltérés 95%-os CI-je) |
| HIV-1 RNS<50 kópia/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% (2,9; 18,1)b |
| CD4+ sejtszám mediánváltozása a kiindulási értékhez képest (x 106/l)c | 88 | 81 | |
a A TLOVR algoritmusnak megfelelő imputációk
b A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján
c NC = F
A 48. héten a darunavir/ritonavir kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
(non-inferiority) – melyet <400 és <50 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek arányaként definiáltak – mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, nem inferioritási határon). Ezeket az eredményeket megerősítették a TITAN-vizsgálat 96 hetes kezelési adatainak analízisei, a 96. héten a darunavir/ritonavir karon a betegek 60,4%-ának, míg a lopinavir/ritonavir karon a betegek 55,2%-ának volt < 50 kópia/ml-es HIV-1 RNS plazmaszintje [különbség: 5,2%, 95% CI (-2,8, 13,1)].
Az ODIN egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi egyszeri adagolású
800 mg/100 mg darunavir/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600 mg/100 mg darunavir/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és
HIV-1 RNS > 1000 kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48-hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.
| ODIN | |||
| Eredmények | darunavir/ritonavir naponta 1 ×800 mg/100 mg+ OBR N=294 | darunavir/ritonavir naponta 2 ×600 mg/100 mg+ OBR N=296 | Kezelési differencia (az eltérés 95%-os CI-je) |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/mla | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| HIV-1 RNS (kópia/ml) | |||
| kiindulási érték | |||
| < 100 000 | |||
| ≥ 100 000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) | |
| CD4+sejtszám kiindulási | |||
| értéke (x 106/l) | |||
| ≥ 100 | |||
| < 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) | |
| HIV-1 törzssel | |||
| Típus B | |||
| Típus AE | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Típus C Egyébc | 90,5% (38/42)72,7% (32/44)55,2% (16/29) | 91,2% (31/34)78,8% (26/33)83,3% (25/30) | -0,7% (-14,0, 12,6)-6,1% (-2,6, 13,7)-28,2% (-51,0, -5,3) |
| átlagos CD4+sejtszám változása a kiindulásiértékhez képest (x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
a A TLOVR algoritmusnak megfelelő imputációk.
b A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján
c Törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX
d Az átlagok különbsége
e LOCF imputáció (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele)
A napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir kezelésre adott virológiai választ, amit az
50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48. héten sem az ITT, sem az OP betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os
non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir kezeléshez képest.
A napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavirt nem szabad az antiretrovirális kezelésben már részesült, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutációval rendelkező vagy HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű vagy CD4+sejtszám < 100 ×x 106 sejt/l betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban.
A POWER 1 és POWER 2 randomizált, kontrollos vizsgálat, melyben a ritonavirrel (naponta
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
2 ×600 mg/100 mg) együtt adott darunavirt hasonlítják össze egy olyan kontroll-csoporttal, ahol a vizsgáló által kiválasztott PI-(ke)t kapják az olyan HIV-1 fertőzött betegek, akik korábban nem reagáltak megfelelően több mint egy PI-tartalmú terápiára. Mindkét vizsgálatban optimalizált háttér- kezelésként (Optimised Background Regimen: OBR) legalább két NRTI szert enfuvirtiddel (ENF) vagy anélkül alkalmaztak.
Az alábbi táblázat a hatásosságra vonatkozó adatokat tartalmazza az összevont POWER 1 és POWER
2 vizsgálatok 48-hetes és 96-hetes elemzése alapján.
| A POWER 1 és POWER 2 vizsgálat összesített adatai | ||||||
| 48. hét | 96. hét | |||||
| Kimenetel | darunavir/ ritonavir naponta2 ×600 mg/100 mg n=131 | Kontroll n=124 | Kezelési differencia | darunavir/ ritonavir naponta2 ×600 mg/100 mg n=131 | Kontroll n=124 | Kezelési differencia |
| HIV RNS | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| <50 kópia/mla | (59) | (14) | (23,4%; | (51) | (11) | (20,1; |
| 44,1%)c | 40,0)c | |||||
| CD4+ sejtszám átlagos | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| változása a kiindulási | (57; 114)c | 83,9; 153,4)c | ||||
| értékhez képest (x | ||||||
| 106/l)b | ||||||
a A TLOVR algoritmusnak megfelelő imputációk.
b az utolsó megfigyelési adat további bevitele.
c 95%-os konfidencia intervallumok
A POWER vizsgálatokban a kezelés 96 hetén át nyert adatok analízise bizonyította a fenntartott antiretrovirális hatásosságot és immunológiai előnyt.
A 48. héten teljes virális szuppresszióval (<50 kópia/ml) reagáló 59 betegből 47 beteg (a 48. héten reagáló betegek 80%-a) maradt reagáló a 96. héten.
A kindulási genotípus vagy fenotípus és a virológiai kimenetel
A kiindulási genotípusról és a darunavir FC-ről (az érzékenység eltolódása a referenciához
viszonyítva) kimutatták, hogy az a virológiai kimenetel prediktív faktora.
A darunavir/ritonavir (naponta 2 ×600 mg/100 mg) kombinációra reagáló (HIV-1 RNS<50 kópia/ml a 24. héten) betegek aránya (%) a kiindulási genotípusaés a kiindulási darunavir FC, valamint az enfuvirtid (ENF) alkalmazása szerint: A POWER- és DUET-vizsgálatok analízise alapján
| A mutációk száma kiinduláskora | Kiindulási DRV FCb | |||||||
| Válasz (HIV-1 RNS< 50 kópia/ml a 24. héten)%, n/N | Összes tartomány | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Összes tartomány | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Összes beteg | 45%455/1014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| ENF-et nemhasználó/már használt betegekc | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| ENF-et előszörhasználó betegekd | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
a A mutációk száma a darunavir/ritonavir iránti csökkent válasszal összefüggésbe hozható mutációkat tartalmazó listáról (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V vagy L89V)
b az EC50-értékben bekövetkező változás
c „ENF-et nem használó/már használt betegek” azok a betegek, akik nem használtak ENF-et vagy akik használtak ENF-et, de nem először
d „ENF-naiv betegek” azok a betegek, akik először használtak ENF-et
Gyermekek és serdülők
Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült 12 év és betöltött 18. életév közötti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Antiretrovirális kezelésben már részesült, 6-<18 éves és legalább 20 kg testtömegű gyermekek és serdülők
A DELPHI egy nyílt, II. fázisú vizsgálat, melyben a darunavir és az alacsony dózisú ritonavir kombináció farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékelték 80, antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 6 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőn. Ezek a betegek naponta kétszer darunavir/ritonavir kombinációt kaptak egyéb antiretrovirális szerekkel (lásd 4.2 pont, testtömeg szerinti adagolási ajánlások). A virológiai választ a kiindulási értékhez képest legalább 1 log10 HIV RNS plazma vírusterhelés-csökkenésként definiálták.
A vizsgálatban azoknak a betegeknek, akiknél a ritonavir belsőleges oldattal szembeni intolerancia miatt (pl. íz-averzió) fennállt a kezelés abbahagyásának kockázata, megengedték a kapszula formára váltást. Negyvennégy, ritonavir belsőleges oldatot használó beteg közül 27 váltott át 100 mg-os kapszula formára és lépte túl a testtömeg-alapú ritonavir adagot anélkül, hogy a biztonságosságban változásokat figyeltek volna meg.
| DELPHI | |
| 48. heti eredmények | darunavir/ritonavirN=80 |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/mla | 47,5% (38) |
| CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhezképestb | 147 |
a A TLOVR algoritmusnak megfelelő imputációk.
b A kezelést be nem fejező beteg sikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0 változással számították be.
A nem virológiai eredetű kudarc adatainak törlése után a TLOVR algoritmus szerint 24 betegnél (30,0%) észleltek elégtelen virológiai választ, közülük 17 beteg (21,3%) vált rezisztenssé, és 7 (8,8%) nem reagált a kezelésre.
Antiretrovirális kezelésben már részesült 3-<6 éves gyermekek
A naponta kétszeri darunavir/ritonavir farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát egyéb antiretrovirális szerrel kombinációban, 21 antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 3-< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermekbeteg nyílt, fázis II, ARIEL vizsgálatában értékelték. A betegek testtömeg-alapú, napi kétszeri kezelést kaptak, a 10 kg-tól
<15 kg-ig testtömegű betegek 25/3 mg/kg darunavir/ritonavir-t naponta kétszer, a 15 kg-tól <20 kg-ig testtömegű betegek 375 mg/50 mg darunavir/ritonavir-t naponta kétszer. A 48. héten értékelték a virológiai választ, amelyet a HIV-1 RNS <50 kópia/ml bizonyított értékű betegek százalékaként határoztak meg, darunavir/ritonavír és más antiretrovirális kezelést kapó 15 kg-tól <20 kg-ig testtömegű 16, illetve 10 kg-tól <15 kg-ig testtömegű 5 betegnél (a testtömeg-alapú adagolási ajánlásokért lásd 4.2 pont).
| ARIEL | ||
| 48. heti eredmények | darunavir/ritonavir | |
| 10 kg-tól < 15 kg-igN=5 | 15 kg-tól < 20 kg-igN=16 | |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| CD4+ sejtszám százalékos változásaa kiindulási értékhez képestb | 4 | 4 |
| CD4+ sejtszám átlagos változása akiindulási értékhez képestb | 16 | 241 |
a A TLOVR algoritmusnak megfelelő imputációk.
b NC=F
A hatásosságra vonatkozóan 15 kg alatti gyermekek esetén korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető.
Terhesség és a szülést követő időszak
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Egy háttérkezeléssel kombinált darunavir/ritonavir (naponta kétszer 600 mg/100 mg vagy naponta egyszer 800 mg/100 mg) kezelést egy, a terhességük második és harmadik trimeszterében, valamint a szülést követő időszakban lévő, 36 terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték (18 fő mindegyik karon). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt mindkét karon megmaradt.
Nem fordult elő anyáról gyermekre történő transzmisszió a szülésig retrovírus-ellenes kezelésen maradó 31 vizsgálati alanytól származó csecsemők esetében. A darunavir/ritonavir HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
A darunavir farmakokinetikai tulajdonságait ritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1 fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1 fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1 fertőzött betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1 fertőzött betegekben magasabb α1- glikoproteinsav (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazma-koncentrációkhoz vezet.
A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját.
Felszívódás
A darunavir orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A darunavir maximális plazma koncentrációját kis dózisú ritonavir jelenlétében általában 2,5-4,0 órán belül éri el.
Önmagában adott egyszeri 600 mg darunavir abszolút biohasznosulása kb. 37% volt, és kb. 82%-ra emelkedett napi 2 ×100 mg ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A ritonavir által elért teljes farmakokinetikai hatásfokozódás a darunavir kb. 14-szeres szisztémás expozícióját eredményezte abban az esetben, ha a napi egyszeri 600 mg orális darunavir dózist napi 2 ×100 mg ritonavirrel kombinálták (lásd 4.4 pont).
Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kis dózisú ritonavir jelenlétében 30%-kal alacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a darunavir tablettát ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót.
Eloszlás
A darunavir kb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-glikoproteinsavhoz kötődik.
Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir megoszlási térfogata 88,1 ± 59,0 l (átlag ± SD) volt, míg naponta 2-szer 100 mg ritonavir jelenlétében 131 ± 49,9 l (átlag ± SD) értékre emelkedett.
Biotranszformáció
Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a máj CYP enzimrendszere, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A 14C -vel jelzett darunavirrel egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban egyszeri 400 mg/100 mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az alapvegyületből származott. A darunavirnek legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi a tizedénél kevesebb aktivitással rendelkezett, mint a darunavír a vad típusú HIV ellen.
Elimináció
400 mg/100 mg 14C-darunavir/ritonavir dózis beadása után, a bevitt 14C-darunavir adagnak kb.
79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott adag sorrendben kb. 41,2%-át, illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15 óra.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-értéke 32,8 l/óra, míg alacsony ritonavir adag jelenlétében 5,9 l/óra.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74, már kezelésben részesült 6 év és betöltött
18. életév közötti és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőn azt mutatta, hogy a naponta kétszer alkalmazott darunavir/ritonavir testtömeg-alapú adagok a naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont).
A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14, már kezelésben részesült 3-<6 éves és legalább 15 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömeg-alapú adagok a naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont).
A 12 antiretrovirális kezelésben nem részesült, 12–<18 éves és legalább 40 kg testtömegű gyermeknek és serdülőnek ritonavirral kombináltan naponta egyszer adott darunavir farmakokinetikája azt mutatja, hogy a darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg naponta egyszeri dózisa olyan darunavir expozíciót eredményez, ami összevethető a naponta egyszeri darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg dózist kapó felnőttekével. Ezért ugyanaz a napi dózis alkalmazható a kezelésben már részesült, 12–<18 éves, legalább 40 kg testtömegű, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ók)* nélküli gyermekeknek és serdülőknek, akiknél a plazma HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml és a CD4+ sejtszám
≥ 100 x 106 sejt/l volt (lásd 4.2 pont).
* DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3 - < 6 éves, legalább 14 - < 20 kg-os gyermekgyógyászati betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800 mg/100 mg
darunavir/ritonavir dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett (lásd 4.2 pont). Emellett a darunavir-expozíció 3-< 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációja megerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri darunavir/ritonavir adagolási rend legalább 15 kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, valamint akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 x 106 sejt/l (lásd 4.2 pont).
* DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
Idősek
HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a 18-75 éves betegek és a HIV-fertőzött 65 éves vagy idősebb (n=12) betegek esetében (lásd 4.4 pont). 65 év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
Nem
A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal) darunavir expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős.
Vesekárosodás
14C-darunavir/ritonavir kezeléssel végzett tömeg egyensúly vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Bár a darunavirt nem vizsgálták károsodott veseműködésű betegeken, a populációs farmakokinetikai analízis szerint a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc, n=20) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
A darunavir elsősorban a máj útján metabolizálódik és választódik ki. Egy darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg naponta kétszer) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban
bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child-Pugh A stádium, n=8) és közepes (Child-Pugh B stádium, n=8) májkárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt, mint egészséges önkéntesekben. A szabad darunavir koncentrációk azonban kb. 55%-kal (Child-Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodás hatását a darunavir farmakokinetikájára eddig nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Terhesség és a szülést követő időszak
A retrovírus ellenes kezelési rend részeként szedett, naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir és naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir bevétele utáni össz- darunavir- és össz-ritonavir-expozíció általánosságban alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban. Ugyanakkor a nem kötött (azaz aktív) darunavir esetén, a nem kötött darunavir frakció szülést követő időszakhoz viszonyított, terhesség alatti növekedése miatt a farmakokinetikai paraméterek kevésbé csökkentek a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban.
| Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes rezsim részeként, naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt. | |||
| Az összes darunavir farmakokinetikai tulajdonságai(átlag ± SD) | A terhesség második trimesztere(n=12)a | A terhesség harmadik trimesztere(n=12) | Postpartum (6-12. hét) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
| AUC12h, ng.óra/ml | 39 370 ± 9597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/mlb | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
a n=11 az AUC12h esetén
b Kivéve a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti Cmin-értékeket, n=10 postpartum esetén
| Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rend részeként, naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt. | |||
| Az összes darunavir farmakokinetikai tulajdonságai(átlag ± SD) | A terhesség második trimesztere(n=17) | A terhesség harmadik trimesztere(n=15) | Postpartum (6-12. hét) (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
| AUC12h, ng.óra/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ±29 241 |
| Cmin, ng/mla | 1248 ±542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
a n=12 a postpartum, n=15 a második trimeszter és n=14 a harmadik trimeszter esetén
A terhesség második trimesztere alatt naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavirt kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC12h és Cmin-értékek sorrendben 28%-kal, 26%-kal és 16%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC12h és Cmin-értékek sorrendben 18%-kal és 16%-kal alacsonyabbak, illetve 2%-kal magasabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.
A terhesség második trimesztere alatt naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavirt kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 33%-kal, 31%-kal és 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 29%-kal, 32%-kal és 50%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.
Gyógyszerészeti jellemzők - DARUNAVIR 600 MG
Tabletta mag
Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Hidroxipropilcellulóz
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid) Magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat:
Poli(vinil-alkohol) Makrogol
Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Az első felbontást követő tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.
HDPE-tartály, , gyermekbiztonsági záras, garanciazáras, nedvességmegkötő anyagot tartalmazó PP kupakkal ellátva:
-
30 tabletta: 1 db 30 filmtablettát tartalmazó tartály
-
60 tabletta: 2 db 30 filmtablettát tartalmazó tartály
-
90 tabletta: 3 db 30 filmtablettát tartalmazó tartály
-
180 tabletta: 6 db 30 filmtablettát tartalmazó tartály Nem minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.