DASATINIB STADA 140 MG FILMTABLETTA

A Dasatinib STADA felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben:

• újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén,

• krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML‑ben, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával, többek között imatinib‑mezilát-kezeléssel szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták,

• Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

A Dasatinib STADA gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML‑CP) esetén, vagy olyan, Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt, vagy a kezelést – beleértve az imatinibet is – nem tolerálták.

• újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

A terápiát a leukaemia kórmeghatározásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőtt betegek

Az ajánlott kezdő dózis CML krónikus fázisában naponta egyszer 100mg dazatinib.

Az ajánlott kezdő dózis akcelerált, myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú (előrehaladott fázis) CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben naponta egyszer 140mg (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML‑CP és Ph+ ALL)

Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1.táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy dazatinib filmtabletta vagy dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában (lásd a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását). A dózist a testtömeg változása alapján 3havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban kell újra számítani. A tabletta a 10kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a porból elkészített belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. A dazatinib-kezeléssel az 1évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat.

A dazatinib filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettát és át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a dazatinib tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A Dasatinib STADA filmtabletta gyermek- és serdülőkorú betegeknek javasolt kezdő napi dózisát az 1.táblázat mutatja.

1.táblázat: A Dasatinib STADA filmtabletta adagolása a Ph+ CML‑CP‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek számára

^a A tabletta a 10kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ CML‑CP‑ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML‑ben, vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknél, és Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amíg a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [completecytogeneticresponse, CCyR], a major molekuláris választ [majormolecularresponse, MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5‑öt is).

A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a dazatinibet az alap kemoterápiás kezelés egymást követő blokkjai mellett folyamatosan adták, maximum kétéves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

A javasolt dózisok biztosításához a Dasatinib STADA 20mg‑os, 50mg‑os, 70mg‑os, 80mg‑os, 100mg‑os és 140mg‑os filmtabletták elérhetőek, és a dazatinib más gyógyszerkészítmény esetében por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is forgalomba kerül. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni.

Dózisemelés

A klinikai vizsgálatok során a CML‑es vagy a Ph+ ALL‑es felnőtt betegek dózisának a naponta egyszeri 140mg‑ra (CML krónikus fázisában), vagy naponta egyszeri 180mg‑ra (CML előrehaladott fázisában vagy Ph+ ALL‑ben) történő emelését azoknál a betegeknél engedélyezték, akiknél a javasolt kezdő dózis mellett nem sikerült hematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

Az alábbi, 2.táblázatban bemutatott dózisemelés javasolt azoknál a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el hematológiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2.táblázat: Dózisemelés Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dózisemelés, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta- vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Rezisztens myelosuppressio esetén haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak.

A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3.táblázat, míg a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4.táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatt egy különálló bekezdés tartalmazza.

3.táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén, felnőtteknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

4.táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

* alacsonyabb tabletta dózis nem áll rendelkezésre

Amennyiben a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a ≥3.fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes hematológiai válasz (CHR) alatt visszatér, a dazatinib adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal lehet újraindítani. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, 1‑estől 4‑es fokozatig terjedő hematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, majd ugyanazon a dózisszinten újra kezdeni, amikor a következő kezelési blokk elindul. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast sejtek arányának meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása <10%, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/mikroliter (0,5×10⁹/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a dazatinib-kezelés újraindítását.

Nem hematológiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2‑es fokozatú, nem hematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett dózissal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3‑as vagy 4‑es fokozatú, nem hematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100mg‑ot kapó krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegeknél a dózis napi 80mg‑ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80mg‑ról 50mg‑ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140mg‑ot kapó előrehaladott CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél a dózis naponta egyszer 100mg‑ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100mg‑ról 50mg‑ra történő további csökkentése javasolt. A CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, nem hematológiai mellékhatások esetén, a fenti, a hematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. Azoknál a Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem hematológiai mellékhatások jelentkeznek, amennyiben szükséges dóziscsökkentés, a hematológiai mellékhatások esetére meghatározott, fentiekben leírt ajánlásoknak megfelelően, a dózist egy szinttel kell csökkenteni.

Pleuralis folyadékgyülem

Pleuralis folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy amíg állapota vissza nem tér a kiindulási helyzetbe. Ha a beteg állapota körülbelül egy héten belül nem javul, egy vizelethajtó vagy egy kortikoszteroid kúrát, illetve ezek együttes alkalmazását fontolóra kell venni (lásd 4.4 és 4.8pont). Az első epizód megszűnése után a dazatinib ugyanazon dózisban történő alkalmazása megfontolandó. Egy további epizód megszűnése után a dazatinib-kezelés egy dózisszinttel alacsonyabb dózissal kezdhető újra. Egy súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) epizód megszűnése után folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a dazatinib és az erős CYP3A4‑inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5pont). Amennyiben lehetséges, az egyidejűleg adott gyógyszer alternatívájaként olyat kell választani, aminek nincs, vagy csak minimális mértékű az enzimgátló potenciálja. Ha a dazatinibet erős CYP3A4‑inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

• 140mg‑os dazatinib tablettát szedő betegeknél napi 40mg‑ra,

• 100mg‑os dazatinib tablettát szedő betegeknél napi 20mg‑ra,

• 70mg‑os dazatinib tablettát szedő betegeknél napi 20mg‑ra.

A napi 60mg és 40mg dazatinibet szedő betegeknél a CYP3A4‑inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a dazatinib adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával (lásd a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását). Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib-kezelést újra indítják.

A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) értéke előreláthatóan visszatér a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartományba, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ilyen dózismódosításokkal kapcsolatos klinikai adatok az erős CYP3A4‑inhibitor-kezelésben részesülő betegek esetében. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4‑inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib dózisát megemelik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korral összefüggő, klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség a dózis specifikus módosítására.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják. A dazatinibet azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a dazatinibbel csökkent vesefunkciójú betegeknél (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3‑szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció >1,5‑szerese volt a normál tartomány felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese clearance‑e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A Dasatinib STADA‑t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azon Ph+ CML‑CP‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek, illetve CML‑CP‑ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

A Dasatinib STADA étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2pont). A Dasatinib STADA‑t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5pont).

A dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5pont).

A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkenthetik a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5pont).

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5pont).

A dazatinib és hisztamin‑2 (H2) antagonisták (pl. famotidin) vagy protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib-expozíciót. Ezért H2‑antagonisták és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig legalább 2órával a dazatinib beadása előtt vagy 2órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5pont).

Különleges betegcsoportok

Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják (lásd 5.2pont). Tekintettel ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

Fontos mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML‑es vagy Ph+ ALL‑es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő, dazatinib-monoterápiában részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, illetve amikor az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél 2hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12héten keresztül, majd azt követően 3havonként, vagy amikor az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2.nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Vérzések

A krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegek (n=548) közül 5(1%), dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3‑as vagy 4‑es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n=304) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%‑ánál fordult elő súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4‑es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. Hármas vagy 4‑es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő betegek 6%‑ánál fordult elő, és általában a kezelés megszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3‑as vagy 4‑es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő betegek 2%‑ánál következett be. A legtöbb, vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3‑as vagy 4‑es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8pont). Továbbá, az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt.

Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkciót gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban 3‑as vagy 4‑es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt, és 2betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60hónapos utánkövetés után (lásd 4.8pont). A krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n=548) közül 32betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n=304) végzett klinikai vizsgálatokban 3‑as vagy 4‑es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%‑ánál, ezen belül 3‑as vagy 4‑es fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek 7%-ánál, illetve 1%‑ánál, a fenti sorrendben. Ezen betegek 1‑1%‑ánál jelentettek 3‑as vagy 4‑es fokozatú pulmonalis ödémát, illetve pulmonalis hypertoniát.

Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. Hármas vagy 4‑es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumokkal és rövid távon adott szteroidokkal kezelték (lásd 4.2 és 4.8pont). A 65éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8pont). Ezekben az esetekben a PAH‑ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt, hogy több mint egy év kezelés után.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegségre utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem hematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib dózisát csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, vagy ha a dózis csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, a diagnózis felállításakor a PAH‑ra is gondolni kell. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH‑ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT‑szakasz megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT‑intervallum) (lásd 5.3pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑lel kapcsolatos III.fázisú vizsgálatban, minimum 60hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258beteg és imatinibbel kezelt 258beteg közül mindkét csoportban 1betegnél (<1%) számoltak be mellékhatásként QTc‑megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0ms volt a dazatinibbel, és 8,2ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1betegnél (<1%) fordult elő 500ms‑ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II.fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc‑intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérése 4‑6ms‑nak bizonyult, Fridericia-módszert (QTcF) alkalmazva; a kiindulási értéktől való átlagos eltérések 95%‑os konfidenciaintervallumának felső határa <7ms volt (lásd 4.8pont).

A 2182,korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc‑megnyúlást, 21betegnél (1%) pedig a QTcF>500ms volt.

A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél QTc‑megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ide tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett hosszú-QT‑szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiarrhythmiás gyógyszereket vagy más, QT‑megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib‑kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, köztük korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT‑szakasz megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis dysfunctióval összefüggő jelek és tünetek szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak ajánlatos megszakítania a dazatinib alkalmazását és mérlegelnie másik, CML‑specifikus kezelési alternatíva szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤2‑es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások (≥3‑as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

A BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA‑ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA‑ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti‑ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni.

HepatitisB reaktiváció

A hepatitisB reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett.

A dazatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegségben szenvedőket is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A dazatinib‑kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A dazatinib gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban, az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, és a korábban még nem kezelt Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket jelentettek 6betegnél (4,6%), amelyek közül egynek az intenzitása súlyos volt (3‑as fokozatú növekedési zavar). E között a 6eset között volt késői epiphysisporc-záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia (lásd 5.1pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1‑es fokozatú osteopenia volt.

Klinikai vizsgálatokban a dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8pont). Legfeljebb 2évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testtömeget és a BMI‑t, és nem volt összefüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 izoenzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2pont).

Klinikailag releváns koncentrációk mellett a dazatinib – in vitro kísérletek alapján – kb. 96%‑ban kötődik plazmaproteinekhez. A dazatinib és egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerek közötti interakciót nem vizsgáltak. Nem ismert tehát, hogy a dazatinib képes-e leszorítani más hatóanyagot a kötőhelyéről, és ha igen, annak van-e klinikai relevanciája.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

Amikor a dazatinibet 600mg rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) 8napon át, esténként történő alkalmazását követően adták be, a dazatinib AUC‑értéke 82%‑kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatumot, más néven közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövény-készítmények) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4‑induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib AUC-értéke a dexametazon egyidejű alkalmazásával előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%‑kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin‑2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egy egészséges önkéntesekkel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10órával adott famotidin 61%‑kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Amikor egy, 14egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, 22órával a 4napig alkalmazott 40mg omeprazol dózist követően egyszeri dózisban adtak 100mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinib AUC-értékének 43%‑os, Cmax‑értékének pedig 42%‑os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek H2‑antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4pont).

Antacidok

Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH‑függő. Egészséges önkénteseknél az alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú savkötők és a dazatinib egyidejű adása 55%‑kal csökkentette az egyszeri dózisban adott dazatinib AUC‑értékét és 58%‑kal a Cmax‑értékét. Azonban, ha az antacidokat 2órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát legalább 2órával a dazatinib beadása előtt vagy 2órával azt követően lehet alkalmazni (lásd 4.4pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib módosíthatja

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a dazatinib egyszeri 100mg‑os dózisa növelte a szimvasztatin, az ismert CYP3A4-szubsztrát expozícióját, az AUC-értékét 20%‑kal, a Cmax-értékét 37%‑kal. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4pont).

In vitro adatok alapján fennáll az interakció potenciális veszélye az olyan CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Mind az aktív nemi életet élő férfiaknak, mind pedig a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően veleszületett fejlődési rendellenességeket, köztük velőcsőzáródási rendellenességeket okoz, és káros farmakológiai hatásokat vált ki a magzatnál. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

A Dasatinib STADA‑t nem szabad terhesség alatt adni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbel végzett kezelést. Amennyiben a Dasatinib STADA‑t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő és elegendő mennyiségű információ. A fiziko-kémiai adatok, és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Dasatinib STADA‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsadást kell nyújtaniuk a dazatinib fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásaival kapcsolatban azoknak a férfi betegeknek, akiket koruknál fogva ez érinthet, és e tanácsadás során a spermiumok eltároltatásának lehetőségére is kitérhetnek.

A dazatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban ismertetett adatok – a 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt beteg, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt beteg és 188gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban (N=2900) tesztelt összes vizsgált dózisban – tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót.

A 2712 felnőtt beteg kezelésének medián időtartama 19,2hónap volt (tartomány: 0‑93,2hónap), akár krónikus fázisú CML‑lel, előrehaladott stádiumú CML‑lel vagy Ph+ ALL‑lel kezelték őket. Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29hónapnak bizonyult (tartomány: 0‑92,9hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2hónap volt (tartomány: 0‑93,2hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188betegnél a kezelés medián időtartama 26,3hónap volt (tartomány: 0‑99,6hónap). A 130, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3hónap volt (tartomány: 0,1‑99,6hónap).

A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt valamilyen mellékhatást a kezelés valamely időpontjában. A 2712, dazatinibbel kezelt felnőtt betegből álló teljes populációból 520beteg (19%) észlelt olyan mellékhatásokat, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek.

A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú populációban a gyógyszerformától függetlenül hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, azzal a különbséggel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről, pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermek- és serdülőkorú populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2‑nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentették (5.táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5.táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

^a Ide tartozik többek között a csökkent étvágy, a korai jóllakottság és a fokozott étvágy.

^b Ide tartozik többek között a központi idegrendszeri vérzés, az agyi haematoma, az agyi haemorrhagia, az extraduralis haematoma, az intracranialis haemorrhagia, a haemorrhagiás stroke, a subarachnoidealis haemorrhagia, a subduralis haematoma és a subduralis haemorrhagia.

^c Ide tartozik többek között az emelkedett agyi natriureticus peptidszint, a kamrai diszfunkció, a balkamra-diszfunkció, a jobbkamra-diszfunkció, a szívelégtelenség, az akut szívelégtelenség, a krónikus szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diasztolés diszfunkció, a csökkent ejekciós frakció és a kamrai elégtelenség, a balkamra-elégtelenség, a jobbkamra-elégtelenség és a ventricularis hypokinesis.

^d Nem tartozik ide a gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

^e Ide tartozik többek között a gyógyszer okozta eruptio, az erythema, az erythema multiforme, az erythrosis, az exfoliativ bőrkiütés, a generalizált erythema, a genitális bőrkiütés, a meleg okozta bőrkiütés, a milia, a miliaria, a psoriasis pustulosa, a bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a maculo-papularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a bőrhámlás, a bőrirritáció, a toxikus cutan eruptio, az urticaria vesiculosa és a vasculitises bőrkiütés.

^f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

^g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

^h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

ⁱ Gravitációs ödéma, lokális ödéma, perifériás ödéma.

^j Conjunctiva ödéma, szemödéma, szemduzzanat, szemhéjödéma, arcödéma, ajaködéma, maculaödéma, szájödéma, orbitalis ödéma, periorbitalis ödéma, az arc feldagadása.

^k Folyadék-túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis ödéma, generalizált ödéma, perifériás duzzanat, ödéma, szívbetegség miatti ödéma, perinephricus folyadékgyülem, beavatkozást követő ödéma, visceralis ödéma.

^l Genitális duzzanat, ödéma az incisio helyén, genitális ödéma, péniszödéma, péniszduzzanat, scrotalis ödéma, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása”pontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés összefüggésbe hozható a kialakult anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML‑es vagy Ph+ ALL‑es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában (lásd 4.4pont).

Vérzés

A dazatinibet szedő betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be, melyek között a petechiától és az epistaxistól a 3‑as vagy 4‑es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagiáig és a központi idegrendszerben fellépő vérzésig többféle mellékhatás szerepelt (lásd 4.4pont).

Folyadékretenció

Az olyan különböző mellékhatások, mint a szuperficiális ödémával vagy anélkül jelentkező pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis ödéma és pericardialis folyadékgyülem, együttesen „folyadékretencióként” írhatók le. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretencióhoz mint mellékhatáshoz a következők tartoztak: pleuralis folyadékgyülem (28%), szuperficiális ödéma (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált ödéma (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis ödémáról a betegek <2%‑ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12.hónapban, 14% a 24.hónapban, 19% a 36.hónapban, 24% a 48.hónapban és 28% volt a 60.hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis effusiója. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6‑nál alakult ki 3mellékhatás, 18‑nál 4‑8mellékhatás, és 5‑nek volt több mint 8epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1‑es vagy 2‑es fokozatú pleuralis effusióig eltelt medián időtartam 114hét volt (tartomány: 4‑299hét). A pleuralis folyadékgyülemmel diagnosztizált betegek kevesebb mint 10%‑ánál jelentkezett súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú), dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem. A ≥3‑as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175hét volt (tartomány: 114‑274hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) fennállásának medián időtartama 283nap volt (~40hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok vagy egyéb, megfelelő szupportív terápia alkalmazásával kezelték (lásd 4.2 és 4.4pont). Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknél a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem jelentkezett (n=73), 45‑nél (62%) szakították meg a kezelést, és 30‑nál (41%) csökkentették a dózist. Ezenkívül 34 (47%) beteg kapott diuretikumot, 23 (32%) kortikoszteroidot, és 20 (27%) beteg kapott kortikoszteroidot és diuretikumot is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%‑a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem miatt.

A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, 96% ért el megerősített teljes citogenetikai választ (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR), 82% ért el MMR‑t, és 50% ért el MR4,5‑öt az adagolás megszakításának vagy a dózis módosításának ellenére.

A krónikus fázisú CML‑ben és előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4pontot.

Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. Ezekben az esetekben a PAH‑ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt, hogy több mint egy év kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes, PAH‑ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT‑szakasz megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel elvégzett III.fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1esetében (<1%) fordult elő 500ms‑ot meghaladó QTcF egy minimum 12hónapos követés után (lásd 4.4pont). Minimum 60hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500ms‑ot meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II.fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70mg dazatinibet kapó betegnél végeztek ismételt EKG vizsgálatokat a kiinduláskor, majd a kezelés közben, előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT‑szakaszt a Fridericia-módszer szerint a szívfrekvenciához korrigálták. A 8.napon, a bevételt követően, a QTcF‑szakasz kiinduláshoz viszonyított átlagos eltérései 4 és 6ms között voltak mindegyik időpont esetén; az ehhez kapcsolódó 95%‑os konfidenciaintervallumok felső határértékei 7ms‑nál kisebbek voltak. A 2182,korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc‑megnyúlást, 21betegnél (1%) pedig a QTcF>500ms volt (lásd 4.4pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik szívbetegség szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, a cardialis dysfunctióra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4pont).

HepatitisB reaktiváció

A BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitisB reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).

A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70mg dazatinibet kaptak. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100mg dózissal kezelt csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100mg dózissal kezelt csoportban a kezelés medián időtartama 37hónap volt (tartomány: 1‑91hónap). Azoknak a kiválasztott mellékhatásoknak a kumulatív arányait, melyeket a napi egyszeri 100mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 6.atáblázat mutatja.

6atáblázat: Mellékhatások, melyeket egy III.fázisú, dózisoptimalizációs (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML) vizsgálat során jelentett mellékhatások közül választottak ki^a

^a A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100mg‑os kezdő dózist kapó populációból (n=165) jelentették.

A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban az előrehaladott stádiumú CML‑ben és Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14hónap volt az akcelerált fázisú CML‑es, 3hónap a myeloid blasztos CML‑es, 4hónap a lymphoid blasztos CML‑es és 3hónap volt a Ph+ ALL‑es betegeknél. Azokat a kiválasztott mellékhatásokat, amelyeket a napi egyszeri 140mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 6.btáblázat mutatja. A napi kétszeri 70mg‑os adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140mg‑os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70mg‑os adagolási rend, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6btáblázat: Mellékhatások, melyeket a III.fázisú, dózisoptimalizációs (előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL) vizsgálatban jelentett mellékhatások közül választottak ki^a

^a A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140mg‑os kezdő dózist kapó populációból (n=304) jelentették a vizsgálat 2.évében végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

^b Ide tartozik többek között a ventricularis dysfunctio, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diastolés dysfunctio, a csökkent ejectiós frakció és a kamrai elégtelenség.

Ezenkívül volt két vizsgálat, összesen 161 Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével, melyekben a dazatinibet kemoterápiával kombinációban alkalmazták. A pivotális vizsgálatban 106gyermek- és serdülőkorú beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55gyermek- és serdülőkorú betegből 35részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126, Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik folyamatos adagolási rend szerint kapták a dazatinibet, a kezelés medián időtartama 23,6hónap volt (tartomány: 1,4‑33hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2 (1,6%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. Azokat a mellékhatásokat, melyeket e két gyermekgyógyászati vizsgálat során ≥10%‑os gyakorisággal jelentettek a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél, a 7.táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy pleuralis folyadékgyülemet ebben a betegcsoportban 7betegnél (5,6%) jelentettek, ezért a táblázat nem tartalmazza.

7.táblázat: A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegek ≥10%‑ánál jelentett mellékhatások (n=126)^a

^a A pivotális vizsgálatban a 106betegből 24 legalább egyszer kapott porból készített belsőleges szuszpenziót, és közülük 8kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

Hematológia

A III.fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegeknél a következő 3‑as vagy 4‑es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentették minimum 12hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében:

neutropenia (21%), thrombocytopenia (19%) és anaemia (10%). Minimum 60hónapos követés után a kumulatív arány a neutropenia esetében 29%, a thrombocytopenia esetében 22%, az anaemia esetében pedig 13% volt.

Azon dazatinibbel kezelt újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegek állapota, akiknél 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressiót figyeltek meg, az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendeződött, a kezelést a betegek 1,6%‑ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12hónapos követés után. Minimum 60hónapos utánkövetés elteltével a kezelés 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML‑es betegeknél cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) előfordulásáról rendszeresen beszámolnak. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3‑as és 4‑es fokozatú hematológiai eltérések gyakorisága a 8.táblázatban található.

8.táblázat: CTC 3‑as és 4‑es fokozatú hematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban^a

^a A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2.évében végzett kontrollvizsgálatakor jelentették.

^b A CA180‑034 vizsgálat napi egyszeri 100mg‑os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.

^c A CA180‑035 vizsgálat napi egyszeri 140mg‑os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.

CTC fokozatok: neutropenia (3‑as fokozat: ≥0,5‑<1,0×10⁹/l, 4‑es fokozat: <0,5×10⁹/l); thrombocytopenia (3‑as fokozat: ≥25‑<50×10⁹/l, 4‑es fokozat: <25×10⁹/l); anaemia (hemoglobin 3‑as fokozat: ≥65‑<80g/l, 4‑es fokozat <65g/l).

A napi egyszeri 100mg‑os dózissal kezelt betegek között a 3‑as vagy 4‑es fokozatú cytopeniák kumulatív aránya hasonló volt a 2. és 5.évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).

Azon betegek állapota, akiknél 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressio alakult ki, rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően, és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%‑ánál vált szükségessé. A legtöbb betegnél a kezelés folytatása után további, myelosuppressióra utaló jel nem volt kimutatható.

Biokémia

Az újonnan diagnosztizált krónikus CML vizsgálatban, a dazatinibbel kezelt betegek 4%‑ánál jelentettek 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemiát, a betegek kevesebb mint 1%‑ánál pedig a transzaminázok, a kreatinin és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését jelentették, minimum 12hónapos követés után. Minimum 60hónapos követés után a 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3‑as vagy 4‑es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%‑nak bizonyult, a 3‑as vagy 4‑es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.

2éves utánkövetés

A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML‑es (imatinibre rezisztens vagy azt nem toleráló) betegek 1%‑ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott stádiumú CML‑ben és Ph+ ALL‑ben szenvedő betegek esetén. Ezeket az eltéréseket általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤1%‑ánál; az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A III.fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%‑ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését.

A kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegek mintegy 5%‑ánál mértek 3‑as vagy 4‑es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat valamely szakaszában. Általában a csökkent kalciumszint nem okozott klinikai tüneteket. A 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól kezelhető volt per os kalciumpótlással. A CML összes fázisa esetén jelentettek hármas vagy 4‑es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát, ugyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be ezekről a myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú CML‑es és Ph+ ALL‑es betegeknél. Hármas vagy 4‑es fokozatú kreatininszint-emelkedést a krónikus fázisú CML‑es betegek <1%‑ánál jelentettek, míg az előrehaladott stádiumú CML‑es betegeknél ez ennél nagyobb gyakorisággal, 1‑4%‑ban fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek monoterápiában adott dazatinib biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja összhangban volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermek- és serdülőkorú betegeknél kisebb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

A gyermekgyógyászati CML vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

A gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával, egy kemoterápiás protokoll szerinti alapkezelésben részesülő, akut leukaemiában szenvedő beteg kontextusában.

Különleges betegcsoportok

A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65éves, valamint idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, a pleuralis folyadékgyülem, a dyspnoe, a köhögés, a tápcsatorna alsó szakaszából kiinduló vérzés és az étvágyzavar, és ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis effusiót, pangásos szívelégtelenséget és testtömegcsökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül napi 280mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, és mindkettőjüknél a thrombocytaszám jelentős mértékben csökkent. Mivel a dazatinib 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, a myelosuppressio mielőbbi felismerése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.