DAURISMO 25 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DAURISMO 25 MG
A Daurismo – alacsony dózisú citarabinnal együttesen alkalmazva – az újonnan diagnosztizált de novo vagy másodlagos akut myeloid leukaemia (AML) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak a szokásos indukciós kemoterápiára.
A Daurismo-t kizárólag olyan orvos írhatja fel, illetve olyan orvos felügyelete mellett írható fel, aki tapasztalattal rendelkezik daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.
Adagolás
A javasolt dózis naponta egyszer 100 mg glaszdegib alacsony dózisú citarabinnal kombinációban (lásd 5.1 pont). A glaszdegib- kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnek klinikai előnye származik belőle.
A glaszdegib késve alkalmazott vagy kihagyott dózisai
Ha a beteg kihányja a dózist, nem szabad pótlólagos dózist bevennie; a betegnek meg kell várnia a következő esedékes dózis időpontját. Ha a beteg kihagy egy dózist vagy nem veszi be a szokott időben, akkor azt be kell vennie, amint eszébe jut, kivéve ha már több mint 10 óra eltelt a szokásos bevételi időhöz képest, mivel ez esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist. A betegnek nem szabad egyszerre 2 adagot bevennie a kihagyott dózis pótlására.
Dózismódosítás
Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján dózismódosításra lehet szükség. Ha dóziscsökkentés szükséges, akkor a dózist napi egyszer 50 mg szájon át bevett glaszdegibre kell csökkenteni.
A dózismódosítás és bizonyos mellékhatások kezelési irányelvei az 1., 2., 3. és 4. táblázatban találhatók.
Nincs szükség a kiindulási adag módosítására a betegnél az életkor, a rassz, a nem vagy testtömeg alapján (lásd 5.2 pont).
A laboratóriumi értékek és a kóros QT-értékek felmérése a kezelés megkezdése előtt
A kezelés megkezdése előtt, valamint az első hónapban legalább hetente egyszer teljes vérképet kell készíteni, és fel kell mérni az elektrolitszintet, valamint a vese- és májfunkciót (lásd 4.4 pont). Meg kell határozni a szérum kreatin-kináz- (CK-) szintjét a kezelés megkezdése előtt, valamint azt követően, amikor klinikailag indokolt (pl. ha izommal kapcsolatos jelek és tünetek jelentkeznek; lásd 4.4 pont). A kezelés megkezdése előtt, körülbelül egy héttel a kezelés megkezdése után, majd azt követően pedig a következő két hónapban havonta egyszer elektrokardiogramot (EKG-t) kell készíteni a szívfrekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) esetleges megnyúlásának felmérésére (lásd 4.4 pont).
-
táblázat. Dózismódosítás és a mellékhatások kezelése – a QT-intervallum megnyúlása [korrigált QT-intervallum megnyúlás legalább 2 független elektrokardiogramon (EKG-n)]
Mellékhatás:QT megnyúlás az EKG-n Dózismódosítási és kezelési javaslatok A korrigáltQT-intervallum: 480 ms - 500 ms Fel kell mérni az elektrolitszinteket, és a klinikai javallatnak megfelelő pótlást kell alkalmazni.Át kell tekinteni és módosítani kell az együttesen alkalmazott olyan gyógyszerek adagját, amelyek ismerten megnyújtják a QT-t (lásd 4.5 pont).Legalább hetente EKG-t kell készíteni 2 héten keresztül a QT-megnyúlás 480 ms vagy az alá csökkenését követően. A korrigáltQT-intervallum nagyobb mint 500 ms Fel kell mérni az elektrolitszinteket, és a klinikai javallatnak megfelelő pótlást kell alkalmazni.Át kell tekinteni és módosítani kell az együttesen alkalmazott olyan gyógyszerek adagját, amelyek ismerten megnyújtják a QT-t (lásd 4.5 pont).Meg kell szakítani a Daurismo alkalmazását.A Daurismo alkalmazását csökkentett, napi egyszeri 50 mg dózissal kell folytatni, amikor a korrigált QT-intervallum visszatért a kiindulási szinthez Mellékhatás:QT megnyúlás az EKG-n Dózismódosítási és kezelési javaslatok képest 30 ms-on belülre vagy legfeljebb 480 ms-ra.Legalább hetente EKG vizsgálatot kell végezni 2 héten keresztül a QT-megnyúlás helyreállását követően.Meg kell fontolni a Daurismo adagjának visszaemelését napi 100 mg-ra, amennyiben igazolható hogy a QT-megnyúlás más etiológiájú. A korrigáltQT-intervallum megnyúlása és életveszélyes arrhythmia A Daurismo alkalmazását végleg le kell állítani. -
táblázat. Dózismódosítás és a CK-emelkedéssel és az izmokkal kapcsolatos nemkívánatos események kezelése
Mellékhatás: CK‑emelkedéssúlyossága Dózismódosítási és kezelési javaslatok 1. fokú[CK-emelkedés: > ULN – 2,5 × ULN] A Daurismo-kezelést azonos dózissal kell folytatni, és hetente mérni kell a CK-szintet, amíg az vissza nem tér a kiindulási értékre, majd azt követően havonta. Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot.Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (szérum kreatinin), és meg kell győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e. 2. fokú, vesekárosodás nélkül(szérum Cr ≤ ULN) [CK-emelkedés: > 2,5 × ULN – 5 ×ULN] A Daurismo-kezelést meg kell szakítani, és hetente mérni kell a CK-szintet, amíg az vissza nem tér a kiindulási értékre.Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. Amikor visszaáll, a Daurismo-kezelést azonos dózissal kell újraindítani, és azt követően a CK-szintet havonta mérni kell. Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (szérum kreatinin), és meg kell győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e. Ha a tünetek ismét jelentkeznek, meg kell szakítani a Daurismo alkalmazását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. A Daurismo-kezelést napi 50 mg-os adagban kell újraindítani, és ugyanazokat a monitorozási javaslatokat kell követni. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, meg kell fontolni a Daurismo alkalmazásának a leállítását. 3. vagy 4. fokú, vesekárosodás nélkül(szérum Cr ≤ ULN) [3. fokú(CK-emelkedés: > 5× ULN – 10 × ULN)][4. fokú(CK-emelkedés: > 10× ULN)] A Daurismo-kezelést meg kell szakítani, és hetente mérni kell a CK-szintet, amíg az vissza nem tér a kiindulási értékre. Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot.Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (szérum kreatinin), és meg kell győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e.Ha a vesefunkció nem károsodott és a CK-szint visszaáll a kiindulási értékre, meg kell fontolni a Daurismo napi 50 mg-os alkalmazását. A CK-szintet hetente meg kell határozni a Daurismo alkalmazásának újbóli elkezdése után 2 hónapig, majd azt követően havonta. 2., 3. vagy 4. fokú, Ha a vesefunkció károsodott, meg kell szakítani a Daurismo-kezelést, meg kell Mellékhatás: CK‑emelkedéssúlyossága Dózismódosítási és kezelési javaslatok vesekárosodásmellett(szérum Cr > ULN a CTCAE 4.0 szerint) győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e, valamint ki kell értékelni a vesekárosodás egyéb másodlagos okait.Hetente mérni kell a CK-szintet és a szérum kreatininszintjét, amíg vissza nem térnek a kiindulási értékre. Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. Ha a CK-szint és a szérum kreatininszintje visszatér a kiindulási értékre, meg kell fontolni a Daurismo-kezelés napi 50 mg-mal való újraindítását, és aCK-szintet 2 hónapig hetente meg kell határozni, azt követően havonta;ellenkező esetben véglegesen le kell állítani a kezelést. Rövidítések: CK = kreatin-kináz, Cr = kreatinin, ULN = a normál érték felső határa, CTCAE = a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai
-
táblázat. Dózismódosítás és a mellékhatások kezelése – haematológiai toxicitás
Mellékhatás:Haematológiai toxicitás Dózismódosítási és kezelési javaslatok Thrombocytaszám 10 × 109/l alatt több mint 42napig, betegség hiányában A Daurismo- és az alacsony dózisú citarabin-kezelést végleg le kell állítani. Neutrophilszám 0,5 × 109/l alatt több mint 42 napig,betegség hiányában A Daurismo- és az alacsony dózisú citarabin-kezelést végleg le kell állítani. -
táblázat. Dózismódosítás és a mellékhatások kezelése – nem haematológiai toxicitás
Mellékhatás:Nem haematológiai toxicitás Dózismódosítási és kezelési javaslatokHa a mellékhatást az alacsony dózisú citarabin okozza, és nem a Daurismo, akkor az alacsony dózisú citarabin dózisa módosítható, míg a Daurismo adagolása változatlanul folytatódhat. 3. fokú* Meg kell szakítani a Daurismo és/vagy az alacsony dózisú citarabin alkalmazását, amíg a tünetek ≤ 1. fokúvá nem javulnak vagy vissza nem térnek a kiindulási állapotra.A Daurismo alkalmazását ugyanazon dózisszinten kell folytatni, vagy csökkenteni kell a dózist 50 mg-ra.Az alacsony dózisú citarabin alkalmazását ugyanazon a dózisszinten kell folytatni, vagy csökkenteni kell a dózist 15 mg-ra vagy 10 mg-ra.Ha ismét toxicitás jelentkezik, a Daurismo- és/vagy az alacsony dózisú citarabin-kezelést le kell állítani.† 4. fokú* Vissza kell tartani a Daurismo alkalmazását, amíg a tünetek ≤ 1. fokúvá nem javulnak vagy vissza nem térnek a kiindulási állapotra.Az értékek helyreállását követően folytatni kell a Daurismo alkalmazását 50 mg dózissal, vagy a felíró orvos döntése szerint abba kell hagyni a kezelést. * CTCAE 4.0 szerinti osztályozás: az 1. fokú enyhe, a 2. fokú mérsékelt, a 3. fokú súlyos, a 4. fokú életveszélyes.
† Ha döntés született az alacsony dózisú citarabin végleges leállításáról, akkor a Daurismo-t is le kell állítani, kivéve, ha klinikai előnye származik az adott betegnek a Daurismo-kezelésből, és ha tolerálja azt.
Rövidítések: CTCAE = nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai.
Dózismódosítás mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása miatt
Kerülni kell a Daurismo és a mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazását. Ha a mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása elkerülhetetlen, a Daurismo dózisát a tolerálhatóságnak megfelelően kell emelni, amint az 5. táblázat mutatja. Ha a mérsékelt CYP3A4-induktort már 7 napja abbahagyta a beteg, akkor a Daurismo dózisát a mérsékelt CYP3A4-induktor bevezetése előtti dózissal kell folytatni (lásd 4.5 pont).
-
táblázat. Dózismódosítási javaslatok a Daurismo mérsékelt CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazásakor
Aktuális dózis Módosított dózis 100 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, naponta egyszer 50 mg szájon át, naponta egyszer 100 mg szájon át, naponta egyszer Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Nincs dózismódosítási javaslat enyhe, mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs dózismódosítási javaslat enyhe, mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok haemodialysist igénylő betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Idősek (≥ 65 éves kor felett)
Nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Daurismo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 évesek) esetében nem igazolták. A Daurismo nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel nem várható jelentős terápiás előny a meglévő kezelésekhez képest a gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Daurismo szájon át alkalmazandó. Bevehető étellel és anélkül is.
A betegeknek javasolni kell, hogy törekedjenek a dózist minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban bevenni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Embryofoetalis toxicitás
A Daurismo hatásmechanizmusa, valamint az állatokon végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatok eredményei alapján a Daurismo embryofoetalis halálozást, valamint súlyos születési rendellenességeket okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Fel kell hívni a terhes nők figyelmét a magzatra gyakorolt potenciális kockázatokra (lásd 4.6 pont).
A Daurismo nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A Daurismo-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes női betegek
terhességi státuszát. A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy mindig alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig (lásd 4.6 pont).
Férfiak
A glaszdegib megjelenhet az ondóban. Ha a férfi betegnek női partnere van, fel kell hívni a figyelmét az ondón keresztüli expozíció lehetséges kockázataira, valamint arra, hogy mindig alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást, beleértve gumi óvszert (lehetőség szerint spermiciddel), még vasectomia esetén is, hogy a terhes vagy fogamzóképes partnernőt ne tegye ki a Daurismo hatásainak a kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig (lásd 4.6 pont).
Ha a nőbeteg vagy a férfi beteg partnernője teherbe esik vagy terhesség gyanúja merül fel a Daurismo-kezelés alatt, vagy az utolsó adagot követő 30 napban, azonnal értesíteniük kell a kezelőorvosukat (lásd 4.6 pont).
Nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a glaszdegib károsíthatja a férfiak reproduktivitását. A Daurismo-kezelés megkezdése előtt a férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan (lásd 4.6 pont).
QT-intervallum megnyúlása
Egy AML-es és magas kockázatú MDS-es (myelodysplasiás- szindróma) betegek körében végzett, randomizált vizsgálatban (1. vizsgálat) Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen, illetve önmagában adott alacsony dózisú citarabinnal végeztek kezelést. A Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg az alacsony dózisú citarabinnal monoterápiában kezelt betegek 2,4%-ánál jelentettek 3. vagy 4. fokú QT-intervallum- megnyúlást az elektrokardiogramon.
A Daurismo-kezelés előtt, a kezelés alatt pedig az első hónapban legalább hetente, majd azt követően havonta egyszer ellenőrizni kell az elektrolitszinteket. Az elektroliteltéréseket rendezni kell.
Ellenőrizni kell az együttesen alkalmazott gyógyszereket. Az ismerten QT-intervallum- megnyújtó hatással rendelkező és/vagy az erős CYP3A4-inhibitor gyógyszerek esetében meg kell fontolni az alternatív lehetőségeket.
A Daurismo-kezelés megkezdése előtt, és körülbelül egy héttel az alkalmazás megkezdése után, azt követően pedig a következő két hónapban havonta egyszer EKG vizsgálatot kell végezni a
QTc-intervallum esetleges megnyúlásának ellenőrzésére. Az öröklött hosszú QT-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben vagy elektrolitzavarban szenvedő, illetve ismerten
QT-intervallum- megnyújtó hatással rendelkező gyógyszereket szedő betegeknél gyakoribb EKG-monitorozás javasolt. Kóros eredmény esetén az EKG-t meg kell ismételni. Az eltéréseket azonnal kezelni kell, és meg kell fontolni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Vérsejtszám és májfunkció monitorozása
A kezelés megkezdése előtt, valamint az első hónapban legalább hetente egyszer teljes vérképet kell készíteni, és fel kell mérni a májfunkciót. Ezt követően a májfunkciót és a vérsejtszámot klinikailag indokolt gyakorisággal, de legalább havonta egyszer ellenőrizni kell. Máj- vagy hematológiai toxicitás esetén dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Izmokkal kapcsolatos nemkívánatos események
Az 1. vizsgálatban a Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen kezelt betegek 22,6%
-ánál, míg a monoterápában adott alacsony dózisú citarabinnal kezelt betegek 4,8%-ánál figyeltek meg izomgörcsöket.
A Daurismo-kezelés megkezdése előtt minden beteget tájékoztatni kell az izmokkal kapcsolatos nemkívánatos események kockázatáról. Arra kell őket utasítani, hogy azonnal jelentsenek minden olyan izomfájdalmat, -érzékenységet vagy -gyengeséget a Daurismo-kezelés alatt, amelyre nincs magyarázat, illetve azt is, ha a tünetek fennmaradnak a kezelés abbahagyását követően.
Meg kell határozni a szérum CK-szintjét a Daurismo alkalmazásának megkezdése előtt, valamint azt követően is, amikor az klinikailag indokolt (pl. ha izommal kapcsolatos jelek és tünetek jelentkeznek). Javasolt a magas fokú CK-emelkedés kezelése az aktuális orvosi gyakorlat alapján, a megfelelő kezelési irányelvek betartásával. Követni kell a dózismódosítási és kezelésmegszakítási irányelveket (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A már fennálló vesekárosodásban szenvedő, valamint a vesekárosodás kockázati tényezőivel rendelkező betegeket szorosan monitorozni kell. A Daurismo-kezelés előtt és a kezelés első hónapjában legalább hetente ellenőrizni a vesefunkciót. Az elektrolitszintet és a vesefunkciót a kezelés időtartama alatt havonta egyszer ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).
Segédanyagok
Laktózintolerancia
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a glaszdegib farmakokinetikájára
In vitro, a CYP3A4 felelős a glaszdegib depléciójának legnagyobb részéért és hozzájárul az egyéb kevésbé jelentős oxidatív metabolitok képzéséhez, míg a CYP2C8 és UGT1A9 kis szerepet játszik a glaszdegib metabolizmusában.
A glaszdegib plazmakoncentrációját potenciálisan növelő anyagok CYP3A4-inhibitorok
A ketokonazol, egy erős CYP3A4-inhibitor, egészséges alanyoknál napi egyszer 400 mg-os dózisban 7 napig alkalmazva megnövelte a szájon át alkalmazott, egyszeri 200 mg-os glaszdegib dózis átlag görbe alatti területét (AUCinf) 2,4-szeresére és maximális plazmakoncentrációját (Cmax) 40%-kal.
Óvatosan kell eljárni, amikor erős CYP3A4-inhibitorokkal (például boceprevir, kobicisztát, konivaptán, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telaprevir, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, grépfrút vagy grépfrútlé) együttesen akalmazzák, mivel bekövetkezhet a glaszdegib plazmakoncentrációjának növekedése. Ha lehetséges, javasolt másik olyan gyógyszer együttes alkalmazása, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4-gátló hatása (lásd 4.4 pont).
A gyomor pH-értékét módosító gyógyszerek
Az éhgyomorra alkalmazott egyszeri 100 mg-os glaszdegib- dózis és a többszöri rabeprazol – protonpumpa- inhibitor (PPI) – dózis együttes alkalmazásakor nem változott a glaszdegib plazmaexpozíciója (AUCinf-arány: 100,6%). A glaszdegib és a savcsökkentő szerek (beleértve PPI-k, H2-receptor antagonisták és lokálisan ható savlekötők) együttes alkalmazása engedélyezett.
A glaszdegib plazmakoncentrációját potenciálisan csökkentő anyagok CYP3A4-induktorok
A rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor, napi egyszeri 600 mg-os dózisban 11 napig alkalmazva egészséges alanyoknál csökkentette az egyszeri, szájon át alkalmazott, 100 mg-os dózis glaszdegib átlag AUCinf-értékét körülbelül 70%-kal és Cmax-értékét 35%-kal. Az erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin és közönséges orbáncfű) együttes alkalmazása kerülendő, mivel ezek valószínűsíthetően csökkentik a glaszdegib plazmakoncentrációját.
Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel végzett szimulációk szerint az efavirenz (mérsékelt CYP3A4-induktor) és a glaszdegib együttes alkalmazása 55%-kal csökkentette a glaszdegib
AUCinf-értékét és 25%-kal a Cmax-értékét. A mérsékelt CYP3A4-induktorok (például boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) együttes alkalmazása kerülendő, mivel azok csökkenthetik a glaszdegib plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ha nem kerülhető el a mérsékelt
CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása, a Daurismo dózisát növelni kell (lásd 4.2 pont). A glaszdegib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Farmakodinámiás interakciók
A QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek
A glaszdegib megnyújthatja a QT-intervallumot. Ennek következtében gondosan meg kell fontolni a glaszdegib és más olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyek ismerten megnyújtják a
QT-intervallumot vagy torsades de pointes-t váltanak ki (például amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, szotalol, kinidin, droperidol, haloperidol, metadon, moxifloxacin, pimozid) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Farmakokinetikai interakciók
Gyógyszertranszporterek
In vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a glaszdegib klinikailag releváns koncentrációban potenciálisan gátolhatja a P-glikoprotein (P-gp, gastrointestinalis [GI] tractus) és az emlőrák-rezisztencia protein (BCRP, szisztémásan és a GI tractusban) mediálta transzportot. Ennek következtében a P-gp vagy a BCRP szűk terápiás indexű szubsztrátjai (például digoxin [P-gp]) körültekintéssel alkalmazhatók együtt glaszdegibbel.
A transzportergátlás in vitro vizsgálatai
In vitro vizsgálatok szerint klinikailag releváns koncentrációkban a glaszdegib (MATE)1- és MATE2K-inhibitor potenciállal rendelkezhet.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Ha a Daurismo-t fogamzóképes nőknél alkalmazzák, javasolni kell nekik, hogy ne essenek teherbe. Ellenőrizni kell a fogamzóképes női betegek terhességi státuszát, mielőtt megkezdik a kezelést. Ha a beteg teherbe esik a Daurismo szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a lehetséges veszélyekről a magzatra nézve.
A Daurismo hatásmechanizmusa, valamint állatokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok eredményei alapján a Daurismo ártalmas lehet a magzatra, ha terhes nőknél alkalmazzák. Azoknak a fogamzóképes nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják mindig hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig. Ha a női beteg teherbe esik vagy terhesség gyanúja merül fel a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag utáni 30 napban, azonnal értesítenie kell a kezelőorvosát (lásd 4.4 pont).
Férfiak
A glaszdegib megjelenhet az ondóban. A férfibetegek nem adományozhatnak spermát a
Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig. Ha a férfibetegnek női partnere van, fel kell hívni a figyelmét az ondón keresztüli expozíció lehetséges kockázataira, valamint arra, hogy mindig alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást, beleértve gumióvszert (lehetőség szerint spermiciddel), még vasectomia esetén is, hogy a terhes vagy fogamzóképes női partnert ne tegye ki a Daurismo hatásainak a kezelés alatt, valamint az utolsó adag bevétele után még legalább 30 napig. A férfibetegeknek azonnal tájékoztatniuk kell a kezelőorvosukat, ha a női partnerük teherbe esik a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag utáni 30 napban (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Daurismo terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A Daurismo hatásmechanizmusa, valamint az állatokon végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatok eredményei alapján a glaszdegib ártalmas lehet a magzatra, ha terhes nőknél alkalmazzák (lásd 5.3 pont). A Daurismo nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem végeztek humán vizsgálatokat a glaszdegib tejelválasztásra gyakorolt hatásának, az anyatejben való mehjelenésének, valamint a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásainak felmérésére. Nem ismert, hogy a glaszdegib és metabolitjai kiválasztódnak- e a humán anyatejbe. A glaszdegib szoptatott csecsemőnél várható, súlyos kimenetelű mellékhatásainak lehetősége miatt a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább egy hétig a szoptatás nem javasolt (lásd 5.3 pont).
Termékenység
Nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a glaszdegib károsíthatja a férfi reproduktív funkciót. A Daurismo-kezelés megkezdése előtt a férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan. A hatásmechanizmusa alapján a Daurismo károsíthatja a női termékenységet (lásd 5.3 pont).
A Daurismo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Daurismo szedése alatt azonban a kimerültséget és egyéb olyan tüneteket (pl. izomgörcsöket, fájdalmat, hányingert) tapasztaló betegeknek, amelyek a normál reakciós képességeket befolyásolják, a gépjárművezetés és a gépek kezelése során óvatosnak kell lenniük.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Daurismo teljes biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokból nyert adatokon alapul, köztük az 1. vizsgálat adatain, amelyet 84 betegen végeztek, akik AML-ben (N = 75) és magas kockázatú MDS-ben (N = 9) szenvedtek. Az adatkészletben a Daurismo medián expozíciója 75,5 nap volt.
A Daurismo-t kapó betegeknél leggyakrabban (≥ 20%) jelentett mellékhatások az anaemia (45,2%) a haemorrhagiák (45,2%), a lázas neutropenia (35,7%), a hányinger (35,7%), a csökkent étvágy (33,3%),
a kimerültség (30,9%), az izomgörcsök (30,9%), a thrombocytopenia (30,9%), a láz (29,7%), a
hasmenés (28,5%), a pneumonia (28,5%), a dysgeusia (26,1%), a perifériás oedema (26,1%), a székrekedés (25%), a hasi fájdalom (25%), a bőrkiütés (25%), a dyspnoe (25%), a hányás (21,4%) és a testtömegcsökkenés (20,2%) voltak.
A Daurismo-t kapó betegeknél leggyakrabban jelentett, dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások az izomgörcsök (4,7%), a kimerültség (3,5%), a lázas neutropenia (3,5%), az anaemia (2,3%), a thrombocytopenia( 2,3%) és a QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon (2,3%) voltak. A Daurismo-t kapó betegeknél leggyakrabban jelentett, az alkalmazás végleges leállításához vezető mellékhatások a pneumonia (5,9%), a lázas neutropenia (3,5%) és a hányinger (2,3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 6. táblázat a Daurismo bejelentett mellékhatásait tartalmazza. A mellékhatások szervrendszer és gyakorisági kategória szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a bármely fokú gyakoriságok szerint csökkenő sorrendben történik.
-
táblázat. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások (N = 84)
Szervrendszer Előnyben részesített kifejezés Bármely fokú Gyakoriság Bármely fokú(%) ≥ 3. fokú (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések PneumoniaSepsisHúgyúti fertőzés Nagyon gyakori GyakoriGyakori 28,55,95,9 23,85,91,1 Vérképzőszervi és Anaemia Nagyon 45,2 41,6 nyirokrendszeri gyakori betegségek és tünetek Lázas neutropenia Nagyon 35,7 35,7 gyakori Thrombocytopenia Nagyon 30,9 30,9 gyakori Neutropenia Nagyon 15,4 11,9 gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségekés tünetek Csökkent étvágy Nagyon gyakori 33,3 3,5 Idegrendszeribetegségek és tünetek Dysgeusiaa Nagyongyakori 26,1 0 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek MegnyúltQT-intervallum az elektrokardiogramon b Pitvarfibrilláció GyakoriGyakori 8,37,1 3,52,3 Érbetegségek éstünetek Haemorrhagiák c Nagyongyakori 45,2 11,9 Légzőrendszeri, Dyspnoe Nagyon 25 7,1 mellkasi és gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger Nagyon 35,7 2,3 betegségek és tünetek gyakori Hasmenés Nagyon 28,5 4,7 gyakori Székrekedés Nagyon 25 1,1 gyakori Abdominalis Nagyon 25 0 fájdalomd gyakori Hányás Nagyon 21,4 2,3 gyakori Stomatitis Gyakori 4,7 0 A bőr és a bőr alatti Kiütése Nagyon 25 2,3 Szervrendszer Előnyben részesített kifejezés Bármely fokú Gyakoriság Bármely fokú(%) ≥ 3. fokú (%) szövet betegségei és tünetei Alopecia gyakoriNagyon gyakori 10,7 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségeiés tünetei IzomgörcsökfArthralgia Nagyon gyakori Nagyongyakori 30,911,9 5,90 Általános tünetek, az Kimerültség Nagyon 30,9 14,2 alkalmazás helyén gyakori fellépő reakciók Testtömegcsökkenés Nagyon 20,2 2,3 gyakori Láz Nagyon 29,7 2,3 gyakori Perifériás oedema Nagyon 26,1 0 gyakori Laboratóriumi és Csökkent Nagyon 16,6 16,6 egyéb vizsgálatok thrombocytaszám gyakori eredményei Csökkent Nagyon 15,4 13 fehérvérsejtszám gyakori Csökkent Nagyon 13 13 neutrophilszám gyakori a. A dysgeusia a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: dysgeusia, ageusia.
b. A megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramona következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon,ventricularis tachycardia.
c. A haemorrhagia a következő preferált termiusokat foglalja magában: petechiák, epistaxis, zúzódás, haematoma, intracranialis haemorrhagia, purpura, rectalis haemorrhagia, analis haemorrhagia, ecchymosis, gastrointestinalis haemorrhagia, ínyvérzés, haematuria, haemorrhagia, vérzés a szájban, cerebralis haemorrhagia,
kötőhártya-bevérzés, contusio a szem körül, vérzés a szemben, gyomorvérzés, haematemesis, haemoptysis, aranyeres vérzés, implantációs helyi vérzés, injekciós helyi véraláfutás, retroperitonealis haematoma, subarachnoidalis haemorrhagia, thromboticus thrombocytopeniáspurpura, trachealis haemorrhagia, urethralis haemorrhagia.
d. Az abdominalis fájdalom a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: abdominalis fájdalom, felhasi fájdalom, alhasi fájdalom.
e. A kiütés a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: erythema, pruritus, kiütés, macularis bőrkiütés, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés.
f. Az izomgörcsök a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: önkéntelen izomösszehúzódás, izomgörcsök, izommerevség, csont- és izomrendszeri fájdalom, myalgia.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Izomgörcsök
Az 1. vizsgálatban a Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen kezelt betegek 22,6%
-ánál, míg az önmagában adott alacsony dózisú citarabinnal kezeltek 4,8%-ánál jelentettek (bármilyen fokú) izomgörcsöket. 3. és 4. fokú izomgörcsöt a Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen kezelt karon a betegek 4,7%-ánál, míg az önmagában adott alacsony dózisú citarabinnal kezelt karon egyetlen betegnél sem jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Daurismo-nak nincs specifikus antidotuma. A Daurismo-túladagolás kezelését a tüneti kezelés és az EKG-monitorozás jelenti.
A glaszdegibet klinikai vizsgálatokban legfeljebb napi 640 mg dózisban alkalmazták. A jelentett dóziskorlátozó toxicitások közé tartozott a hányinger, a hányás, a kiszáradás, a hypotonia, a kimerültség, a szédülés, a hypoxia, a pleuralis folyadékgyülem és a perifériás oedema.
Farmakológiai tulajdonságok - DAURISMO 25 MG
Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek, egyéb antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XJ03
Hatásmechanizmus
A glaszdegib a Hedgehog (Hh) szignáltranszdukciós útvonal inhibitora, a Smoothened (SMO) transzmembrán proteinhez kötődik, ami csökkent gliomaasszociált onkogén (GLI) transzkripciós faktor aktivitáshoz és downstream szignalizációhoz vezet. A Hh útvonal szignalizációja a leukaemiás őssejtek (leukaemic stem cell - LSC) populációjának fenntartásához szükséges, így a glaszdegib SMO-hoz kötődésével és gátlásával csökken a GLI1 szintje az AML-sejtekben és csökken az
AML-sejtek leukaemiainicializáló potenciálja. A Hh útvonal szignalizációja a kemoterápiával és a célzott terápiával szembeni rezisztenciában is szerepet játszik. Az AML preklinikai modelljében a glaszdegib és az alacsony dózisú citarabin együttes alkalmazása nagyobb mértékben gátolta a tumor méretnövekedését, mint az önmagában alkalmazott glaszdegib vagy az önmagában alkalmazott alacsony dózisú citarabin. A kombináció hatásmechanizmusa azonban nem teljesen tisztázott.
Szív-elektrofiziológia
A szívfrekvenciával korrigált QT- (QTc-) intervallum megnyúlását figyelték meg a Daurismo-val kezelt betegeknél > 270 mg-os, terápiás dózis feletti dózisnál. A glaszdegib alkalmazásának a korrigált QT-intervallumra gyakorolt hatását egy randomizált, egyszeri dózisos, kettős vak, 4-féle átkereszteződéses, placebo- és nyílt módon moxifloxacin- kontrollos vizsgálatban 36 egészséges alany részvételével. A terápiás plazmakoncentrációnál (amelyet egyszeri 150 mg-os dózissal értek el) a legnagyobb, a placebo- és a kiindulásiszinthez igazított, korrigált QT-intervallum- változás 8,03 ms volt (90%-os CI: 5,85–10,22 ms). A terápiás plazmakoncentráció körülbelül kétszeresénél (terápiás dózis feletti dózis, amelyet egyszeri, 300 mg-os dózissal értek el) a QTc-változás 13,43 ms volt (95%
-os CI: 11,25–15,61 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) átlagosan 13,87 ms QTc-változást mutatott a kiindulási értékhez képest. Az alanyok egyike sem teljesítette az abszolút
≥ 480 ms-os korrigált QT-intervallum vagy a kiinduláshoz képest ≥ 30 ms korrigált
QT-intervallum- növekedés kategóriakritériumot az adott kezelést követően. Az EKG-n tapasztalt elváltozások egyikét sem értékelték klinikailag szignifikánsnak, és a vizsgálóorvosok nem jelentették azokat nemkívánatos eseményként (lásd 4.4 pont).
Emellett sorozatos, háromszoros EKG-t vettek fel egyszeri vagy többszöri dózis után, hogy felmérjék az önmagában adott glaszdegib korrigált QT-intervallumra gyakorolt hatását 70, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegnél (5 mg – 640 mg naponta egyszer). Az expozíció-válasz elemzés alapján a QTc becsült átlagos változása a kiinduláshoz képest 5,30 ms volt (95%-os CI: 4,40–6,24 ms) a javasolt naponta egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis alkalmazását követő egyensúlyi állapotban, átlagos megfigyelt Cmax-értéknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Daurismo alacsony dózisú citarabinnal együttesen történő alkalmazását egy multicentrikus, randomizált, nyílt, 2. fázisú vizsgálatban (1. vizsgálat) tanulmányozták összesen 132 betegnél, köztük 116 olyan betegnél, akik korábban nem kezelt, de novo vagy másodlagos AML-ben szenvedtek, és akik nem voltak alkalmasak intenzív kemoterápiára az alábbi kritériumok legalább egyikének teljesülése miatt: a) ≥ 75 éves kor, b) súlyos szívbetegség, c) kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz értéke 2, illetve d) kiindulási szérum kreatinin > 1,3 mg/dl. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a következők egyikére: Daurismo (naponta egyszer 100 mg szájon át) plusz alacsony dózisú citarabin (20 mg sc. naponta kétszer, a 28 napos ciklus 1–10. napján) (n = 78) vagy alacsony dózisú citarabin önmagában (n = 38), 28 napos ciklusokban, a betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A betegeket a randomizáláskor prognosztikai kockázati tényező szerint (jó/közepes vagy rossz) rétegezték a citogenetikai eredmény alapján.
A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a 7. táblázatban láthatók. A két kezelési kar általában kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai jellemzők és betegségjellemzők tekintetében. A két kart tekintve az AML-betegek 40%-a minősült rossznak citogenetikai kockázat szempontjából, és 60% minősült jónak/közepesnek.
A hatásosságot a teljes túlélés (OS; a randomizálás dátumától a bármely okból bekövetkező elhalálozásig számítva) javulása alapján határozták meg a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin kar és az önmagában alkalmazott alacsony dózisú citarabin kar összehasonlításával. Körülbelül 20 hónapos medián utánkövetés után, amelyben 81% elhalálozást figyeltek meg, a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin jobbnak bizonyult az önmagában alkalmazott citarabinhoz képest az AML-betegeknél (1. ábra). A hatásossági eredmények a 8. táblázatban láthatók.
-
táblázat. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői AML-es betegeknél
Demográfiai és betegségjellemzők Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin(N = 78) Alacsony dózisú citarabin önmagában(N = 38) Demográfiai adatok ÉletkorMedián (min., max.) (év)≥ 75 év N (%) 77 (64, 92)48 (62) 76 (58, 83)23 (61) Nem, N (%)Férfi Nő 59 (76)19 (24) 23 (61)15 (39) Rassz, N (%)FehérFekete vagy afroamerikai Ázsiai 75 (96)1 (1)2 (3) 38 (100)0 (0)0 (0) Betegségjellemzők Betegségelőzmények, N (%)De novo AML Másodlagos AML 38 (49)40 (51) 18 (47)20 (53) Hipometiláló szer (decitabin vagyazacitidin) korábbi alkalmazása, N (%) 11 (14) 6 (16) ECOG PSa, N (%)0–12 36 (46)41 (53) 20 (53)18 (47) Citogenetikai kockázati státusz, N (%)Jó/közepes Rossz 49 (63)29 (37) 21 (55)17 (45) Kiindulási súlyos szívbetegség, N (%) 52 (67) 20 (53) Kiindulási szérum kreatinin > 1,3 mg/dl, 15 (19) 5 (13) N (%) Rövidítések: AML = akut myeloid leukaemia; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz; N = betegszám.
a. A kiindulási ECOG PS-t egy betegnél nem jelentették le a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin karon.
-
táblázat. AML hatásossági eredmények az 1. vizsgálatból
| Végpont/vizsgálati populáció | Daurismo pluszalacsony dózisú citarabin | Alacsony dózisú citarabin önmagában |
| OS az AML vizsgálati populációban | N = 78 | N = 38 |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 8,3 (4,7–12,2) | 4,3 (1,9–5,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI)a | 0,463 (0,299;0,717) | |
| p értékb | 0,0002 | |
| OS a de novo AML vizsgálatipopulációban | N = 38 | N = 18 |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 6,6 (3,7;12,4) | 4,3 (1,3;10,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI)a | 0,670 (0,362,1,239) | |
| p értékb | 0,0991 | |
| OS a másodlagos AML vizsgálatipopulációban | N = 40 | N = 20 |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 9,1 (4,4;16,5) | 4,1 (1,5;6,4) |
| Kockázati arány (95%-os CI)a | 0,287 (0,151;0,548) | |
| p értékb | < 0,0001 | |
| Jó/közepes citogenetikai kockázati | N = 49 | N = 21 |
| csoport | ||
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 11,1 (7,1;14,9) | 4,4 (1,8;8,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI)a | 0,417 (0,233;0,744) | |
| p értékb | 0,0011 | |
| Rossz citogenetikai kockázati csoport | N = 29 | N = 17 |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 4,4 (3,4;9,1) | 3,1 (1,1;6,4) |
| Kockázati arány (95%-os CI)a | 0,528 (0,273;1,022) | |
| p értékb | 0,0269 | |
Rövidítések: AML = akut myeloid leukaemia; CI = konfidenciaintervallum;N = betegszám; OS = teljes túlélés.
a. Kockázati arány (Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin/alacsony dózisú citarabin önmagában), Cox-féle arányossági kockázati modell alapján, amelyet a prognózissal rétegeztek.
b. 1 oldalas p érték a rétegzett log-rang próbából, a citogenetikai kockázat alapján.
-
ábra. Az AML-betegek teljes túlélésének Kaplan–Meier-ábrája
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum;LDAC = alacsony dózisú citarabin; OS = teljes túlélés.
Az OS javulása konzisztens volt a citogenetikai kockázat alapján előzetesen meghatározott alcsoportokban.
A vizsgáló által jelentett válasz alapján számszerűen magasabb arányban értek el teljes választ (CR) (melynek meghatározása: abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mikrol, thrombocytaszám ≥ 100 000/mikrol,
< 5% csontvelőblaszt, nem igényel transzfúziót és nincs extramedullaris betegsége) az
AML-betegeknél a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin karon (17,9% [95%-os CI: 9,4%; 26,5%]) az önmagában adott alacsony dózisú citarabin karhoz képest (2,6% [95%-os CI: 0,0%; 7,7%]).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Daurismo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől AML kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis bevételét követően a szer gyorsan elérte a csúcs plazmakoncentrációt, 2 óra medián Tmax-értékkel. Az egyensúlyi állapot eléréséig ismétlődően, napi egyszer 100 mg készítmény alkalmazása után a glaszdegib medián Tmax-értéke körülbelül 1,3 óra és 1,8 óra között volt.
Az étkezések hatása
A glaszdegib tabletták szájon át történő alkalmazás után az átlagos abszolút biohasznosulás 77,1% az intravénás alkalmazással összehasonlítva. A glaszdegib bevétele magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel 16%-kal alacsonyabb expozíciót (AUCinf) eredményezett az egész éjszakán át tartó éhezéshez képest. Az ételnek a glaszdegib farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A glaszdegib bevehető étellel és anélkül is.
Napi egyszeri 100 mg glaszdegib adagolás után a glaszdegib Cmax átlaga (variációs koefficiense, %CV-értéke) 1252 ng/ml (44%), az AUCtau-értéké pedig 17 210 ng•h/ml (54%) volt a rosszindulatú daganatos betegeknél.
Eloszlás
A glaszdegib 91%-a kötődik a humán plazmaproteinekhez in vitro. A látszólagos eloszlási térfogat (Vz/F) átlaga (%CV-értéke) 188 (20) l volt egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis bevételét követően haematológiai malignitásokkal rendelkező betegeknél.
Biotranszformáció
A glaszdegib elsődleges metabolikus útvonalai N-demetilációból, glükuronidációból, oxidációból és dehidrogenizációból álltak. A plazmában a glaszdegib N-dezmetil metabolitja a keringő radioaktivitás 7,9%-t, az N-glükuronid metabolitja pedig a keringő radioaktivitás 7,2%-t tette ki. A plazmában lévő egyéb metabolitok egyenként a keringő radioaktivitás < 5%-át tették ki.
In vitro interakciós vizsgálatok
In vitro CYP3A4-inhibíció és -indukció
In vitro vizsgálatok szerint a glaszdegibre hatással vannak a CYP3A4 inhibitorai és induktorai. Lásd a
4.5 pontot a mérsékelt CYP3A4-induktorokkal kapcsolatos további információk kapcsán. A CYP3A4 egy erős inhibitora ~2,4-szeresére növelte a görbe alatti átlagterületet (AUCinf), és 40%-kal megemelte
a glaszdegib egyetlen 200 mg-os szájon át bevett dózisának maximális plazmakoncentrációját (Cmax) egészséges alanyoknál. A CYP3A4 egy erős induktora 70%-kal csökkentette az AUCinf átlagértékét, és 35%-kal csökkentette a glaszdegib egyetlen 100 mg-os dózisának Cmax értékét egészséges alanyoknál. Kerülni kell a glaszdegib erős induktorokkal való együttes alkalmazását; körültekintően kell eljárni, amikor a glaszdegibet erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).
Elimináció
A glaszdegib átlagos (± SD) plazma felezési ideje 17,4 ± 3,7 óra volt egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis bevételét követően a betegeknél. Az orális clearance mértani átlaga több dózis után 6,45 l/h volt. 100 mg, radioaktívan jelölt dózis glaszdegib szájon át történő bevételét követően egészséges alanyokban a radioaktivitás 48,9%-át a vizeletben és 41,7%-át a székletben mutatták ki. A bejuttatott radioaktivitás teljes átlagos tömegegyensúlya az exkértumokban 90,6% volt. A változatlan glaszdegib volt a humán plazmában a legjellemzőbb vegyület, és a vegyülethez kapcsolódó összes anyag 69,4%
-át adta. A glaszdegib dózis változatlan formájának 17,2%-a volt kimutatható a vizeletből és 19,5%-a a székletből.
Linearitás/ nem-linearitás
A szisztémás glaszdegib- expozíció egyensúlyi állapota (Cmax és AUCtau) a dózissal egyenesen arányosan növekszik a napi egyszeri 5 mg és 600 mg közötti dózistartományban.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Egy kimondottan farmakokinetikai célú vizsgálatban kimutatták, hogy az összes glaszdegib plazmaexpozíciója (AUCinf és Cmax) hasonló volt a normál májfunkciójú alanyoknál és a mérsékelt májkárosodással élő alanyoknál (Child–Pugh B osztály), míg az UCinf-érték mértani átlaga 24%-kal és a Cmax-értéké 42%-kal volt alacsonyabb a súlyos májkárosodással élő alanyoknál (Child–Pugh C osztály) a normál májfunkciójú csoporttal összehasonlítva. A nem kötött glaszdegib expozíciója (nem kötött AUCinf) 18%-kal növekedett a mérsékelt májkárosodással élő alanyoknál, illetve 16%-kal a súlyos májkárosodással élő alanyoknál a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. A nem kötött glaszdegib csúcsexpozíciója (nem kötött Cmax) mérsékelt májkárosodás esetén 1%-kal növekedett, míg súlyos májkárosodás esetén 11%-kal csökkent a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.
Vesekárosodás
Egy különböző mértékben károsodott vesefunkciójú betegek körében végzett, célzott farmakokinetikai vizsgálat adatai szerint a glaszdegib teljes expozíciója (AUCinf) mérsékelt vesekárosodás (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) esetén 105%-kal, és súlyos vesekárosodás (eGFR < 30 ml/min) esetén 102%-kal növekedett a normál vesefunkciójú (eGFR ≥ 90 ml/min) betegekhez képest. A glaszdegib csúcsexpozíciója (Cmax) mérsékelt vesekárosodással élő alanyok esetén 37%-kal, míg súlyos vesekárosodással élő alanyok esetén 20%-kal növekedett a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.
Idősek
A Daurismo és alacsony dózisú citarabin kombinációs kezelést kapó betegek (n = 88; 1. vizsgálat) 97,7%-a volt 65 éves vagy idősebb és 60,2%-a volt 75 éves vagy idősebb. Az 1. vizsgálatba nem vontak be elegendő 65 évnél fiatalabb beteget ahhoz, hogy meghatározhassák a bejelentett mellékhatásokban tapasztalható különbségeket a 65 év felettiekhez képest.
Életkor, rassz, nem és testtömeg
Kevés adat áll rendelkezésre a 65 évesnél fiatalabb betegekről. Felnőtt betegeken (n = 269) végzett populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy nincs klinikailag releváns hatása az életkornak, nemnek, rassznak és testtömegnek a glaszdegib farmakokinetikájára.
Gyógyszerészeti jellemzők - DAURISMO 25 MG
Tablettamag
nátrium-keményítő-glikolát mikrokristályos cellulóz (E460(i))
kalcium-hidrogén-foszfát (vízmentes) (E341ii) magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) triacetin (E1518) sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid(E172) (csak a 100 mg-os tablettánál)
Poli(vinil-klorid) (PVC) buborékcsomagolás alumíniumfóliával lezárva, amely 10 db filmtablettát tartalmaz, vagy nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály polipropilén lezárással, amely 30 db vagy 60 db filmtablettát tartalmaz.
Daurismo 25 mg filmtabletta
Egy doboz 60 db filmtablettát tartalmaz 6 buborékcsomagolásban. Egy doboz 60 db filmtablettát tartalmaz HDPE tartályban.
Daurismo 100 mg filmtabletta
Egy doboz 30 db filmtablettát tartalmaz 3 buborékcsomagolásban. Egy doboz 30 db filmtablettát tartalmaz HDPE tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.