DEGARELIX ACCORD 80 MG POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DEGARELIX 80 MG
A Degarelix Accord egy gonadotropin-releasing-hormon (GnRH)-antagonista, amely
-
felnőtt férfiak előrehaladott, hormondependens prosztatarákjának kezelésére javallott;
-
nagy kockázatú lokalizált és lokálisan előrehaladott hormondependens prosztatarák kezelésére javallott sugárterápiával kombinálva;
-
nagy kockázatú lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél sugárterápiát megelőzően neoadjuváns kezelésként javallott.
Adagolás
-
táblázat: A Degarelix Accord kezdő és fenntartó dózisa
Kezdő dózis Fenntartó dózis – havonta beadva 240 mg, két, egymást követő subcutan injekcióban beadva (120-120 mg) 80 mg egy alkalommal subcutan injekció formájában beadva Az első fenntartó dózist a kezdő dózist követően egy hónappal kell beadni.
A Degarelix Accord neoadjuváns vagy adjuváns terápiaként sugárterápiával kombinálva alkalmazható
nagy kockázatú lokalizált és lokálisan előrehaladott prosztatarák esetén.
A degarelix terápiás hatását a klinikai paraméterek és a prosztataspecifikus-antigén (PSA) szérumszintjének monitorozásával kell nyomon követni. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tesztoszteron (T)-termelés gátlása a kezdő dózis beadása után azonnal jelentkezik; a szérum tesztoszteronszintje 3 nap elteltével a betegek 96 %-ánál, egy hónap múlva pedig a betegek 100 %-ánál megfelel a gyógyszeres kasztráció utáni szintnek (T ≤ 0,5 ng/ml). A fenntartó dózissal végzett legfeljebb 1 éves hosszú távú kezelés során a betegek 97 %-ánál tartós tesztoszteronszint-csökkentést lehetett elérni (T ≤ 0,5 ng/ml).
Amennyiben a klinikai válasz nem optimális, akkor meg kell győződni róla, hogy a szérum-tesztoszteronszint továbbra is megfelelő mértékben gátolt-e.
Mivel a degarelix nem okoz kiugrást (surge) a tesztoszteronszintben, nem szükséges a kezelés kezdetén anti-androgént adni ennek kivédésére.
Különleges populációk
Idősek, máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek:
Idősek, illetve enyhe vagy közepes fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek körében a készítmény alkalmazását nem vizsgálták, ezért alkalmazása során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Gyermekek
A Degarelix Accord-nak gyermekek és serdülők esetén a felnőtt férfi betegek előrehaladott hormondependens prosztatarákjának kezelése esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A Degarelix Accord-ot a beadás előtt fel kell oldani. A feloldásra és a beadásra vonatkozó útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.
A Degarelix Accord KIZÁRÓLAG subcutan használatra alkalmas, intravénásan nem adható be. Az intramuscularis alkalmazást nem vizsgálták, ezért nem javasolt.
A Degarelix Accord-ot subcutan injekció formájában kell beadni a hasi területre. Az injekció helyét rendszeresen váltogatni kell. Az injekciókat olyan helyre kell beadni, amely nem lesz kitéve nyomásnak, például távol az öltözék derékrészétől, az övtől, illetve nem túl közel a bordákhoz.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatás
Hosszú távú androgén-szuppressziós kezelés hatására meghosszabbodhat a QT-intervallum. A degarelixet leuprorelinnel összehasonlító megerősítő vizsgálat során rendszeres időközönként (havonta) készítettek elektrokardiogramot (EKG-t). Mindkét kezelés mellett a QT/QTc-intervallum megnyúlását tapasztalták, melynek mértéke meghaladta a 450 ms-ot a betegek körülbelül 20 %-ánál, és az 500 ms-ot a degarelixszel kezeltek 1 %-ánál, illetve a leuprorelinnel kezeltek 2 %-ánál (lásd 5.1 pont).
A degarelix alkalmazását nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében 450 ms-ot meghaladó korrigált QT-intervallum, illetve torsades de pointes típusú ritmuszavar vagy arra
hajlamosító tényezők szerepelnek, vagy olyan kísérő gyógyszereket szednek, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot. Ezért ilyen betegek esetében a degarelix alkalmazásával járó haszon/kockázat arányát gondosan fel kell mérni (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Egy alapos QT-vizsgálat azt mutatta, hogy a degarelix nem gyakorol intrinszik hatást a QT/QTc-intervallumra (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
A degarelixszel nem végeztek hosszú távú klinikai vizsgálatokat ismerten, vagy gyaníthatóan májbetegségben szenvedő betegek körében. A GPT (ALAT) és a GOT (ASAT) szintjének enyhe, átmeneti emelkedését észlelték, amely nem járt a bilirubinszint emelkedésével, illetve klinikai tünetekkel. A kezelés alatt ajánlott az ismerten vagy gyaníthatóan májbetegségben szenvedő betegek májfunkciójának monitorozása. A degarelix farmakokinetikáját enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében egyszeri adag intravénás beadását követően vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A degarelixet nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körében, ezért ilyen betegek esetében körültekintéssel kell eljárni.
Túlérzékenység
A degarelixszel nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek körében, akiknek anamnézisében súlyos kezeletlen asztma, anafilaxiás reakció, illetve súlyos urticaria vagy angiooedema szerepel.
A csontdenzitás változása
Az orvosi szakirodalomban beszámoltak arról, hogy orchiectomián átesett vagy GnRH-agonistával kezelt férfiaknál előfordult a csontdenzitás csökkenése. Ennek alapján várható, hogy a férfiak tesztoszteron-termelésének tartós gátlása befolyásolni fogja a csontdenzitást. A degarelix-kezelés során nem mérték a csontdenzitást.
Glükóztolerancia
Orchiectomián átesett vagy GnRH-agonistával kezelt férfiaknál a glükóztolerancia csökkenéséről számoltak be. Kialakulhat vagy súlyosbodhat a már fennálló cukorbetegség, ezért az androgén-szuppressziós kezelésben részesülő diabeteses betegek vércukorszintjét gyakrabban kell monitorozni. A degarelix inzulinra és vércukorszintre gyakorolt hatásait nem vizsgálták.
Cardiovascularis betegség
Androgén-szuppressziós kezelésben részesülő betegeknél az orvosi szakirodalomban beszámoltak cardiovascularis betegségekről, például stroke-ról és myocardialis infarctusról. Ezért az összes cardiovascularis kockázati tényezőt figyelembe kell venni.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Mivel az androgén-szuppressziós kezelés meghosszabbíthatja a QTc-intervallumot, ezért a degarelix és a QTc-intervallumot meghosszabbító vagy torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulására hajlamosító gyógyszerkészítmények, úgymint IA (például kinidin, disopiramid) vagy III (például amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) osztályú antiarrhythmiás gyógyszerek, metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok stb. együttes alkalmazását alaposan meg kell fontolni (lásd 4.4 pont).
A degarelix nem szubsztrátja a humán CYP450 enzimrendszernek, és in vitro vizsgálatok során nem
fokozta vagy gátolta nagymértékben a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, vagy CYP3A4/5 enzimek működését. Ezért az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel nem valószínű klinikailag jelentős mértékű farmakokinetikai interakció kialakulása.
Terhesség és szoptatás
A degarelixnek nincs nők kezelésére vonatkozó javallata.
Termékenység
A degarelix addig gátolhatja a férfiak termékenységét, ameddig gátolja a tesztoszteron termelődését.
A Degarelix Accord nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket azonban befolyásolhatja a mellékhatásként gyakran jelentkező fáradékonyság és szédülés.
A biztonságossági profil összefoglalása
A megerősítő, III. fázisú vizsgálatban (N=409) a degarelix-kezelés során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a tesztoszteron-termelés gátlása következtében létrejövő várt fiziológiás hatások voltak, például hőhullám és testtömeg-gyarapodás (egy éves kezelés során a betegek 25, illetve 7 %-ánál jelentkezett), illetve az injekció beadásának helyén jelentkező mellékhatások. A beadás után néhány órával jelentkező átmeneti hidegrázásról (a betegek 3 %-ánál), lázról (a betegek 2 %-ánál) és influenzaszerű tünetekről (a betegek 1 %-ánál) számoltak be.
Az injekció beadásának helyén jelentkező mellékhatások főként a fájdalom (28 %) és az erythema (17
%) voltak, duzzanat (6 %), induratio (4 %) és csomó (3 %) ritkábban fordult elő. Ezek az események főként a kezdő adag beadása után jelentkeztek, míg a 80 mg-os adaggal folytatott fenntartó kezelés során 100 injekcióból 3 esetben jelentkezett fájdalom, és 1-nél kevesebb esetben jelentkezett erythema, duzzanat, csomó és induratio. A jelentett mellékhatások legtöbbször átmeneti jellegűek, enyhe-közepes intenzitásúak voltak, és nagyon kevés esetben (<1 %) vezettek a kezelés leállításához. Az injekció beadásának helyén jelentkező súlyos reakciókat, mint az injekció beadásának helyén jelentkező fertőzést, tályogot vagy az injekció beadásának helyén jelentkező necrosist, amely sebészeti kezelést/drenálást igényelhet, nagyon ritkán jelentettek.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakoriságát a következők szerint adjuk meg:
nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Az 1259, összesen 1781 betegév időtartamig kezelt betegek körében előforduló, illetve a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó gyógyszermellékhatások
gyakorisága (II. és III. fázisú vizsgálatok során).
MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek Anaemia* Neutropeniás láz Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömeg-gyarapodás* Hyperglykaemia/Diabetes mellitus, emelkedett koleszterinszint, testtömegcsökkenés, étvágycsökkenés, a vér kálciumszintjének megváltozása Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Depresszió, libidocsökkenés* Idegrendszeribetegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Mentális károsodás,hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (például pitvarfibrilláció), palpitáció,QT-intervallummegnyúlása*(lásd 4.4 és4.5 pont) Myocardialis infarctus, szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Hőhullám* Magas vérnyomás, vasovagalis reakció (hypotensiot isbeleértve) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger Obstipatio, hányás, hasi fájdalom, hasi diszkomfort,szájszárazság Máj- és epebetegségek illetve tünetek A máj transzaminázok szintjének/akti-vitásának emelkedése Emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint aktivitás A bőr és a bőralatti szövetbetegségei és tünetei Hyperhydrosis(például éjszakai izzadás)*, bőrkiütés Urticaria, csomók a bőrben, alopecia, pruritus, erythema A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom és diszkomfort Osteoporosis/osteopenia, arthralgia, izomgyengeség, izomgörcsök, ízületi duzzanat/merevség Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Pollakisuria, sürgető vizelési inger, dysuria, nocturia, vesekárosodás,inkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia*, testicularis atrophia*, erectilis dysfunctio* Herefájdalom, emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, a nemi szervek irritációja, ejakulációs képtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén jelentkező mellékhatá-sok Hidegrázás, pyrexia, fáradékonyság*, influenza-szerű betegség Rossz közérzet, perifériás oedema *A tesztoszteron-szuppresszió ismert fiziológiás következménye
Kiválasztott mellékhatások leírása
Eltérések a laboratóriumi paraméterekben
A laboratóriumi paraméterekben a megerősítő, III. fázisú vizsgálat (N=409) keretében végzett egy éves kezelés során megfigyelt eltérések tartománya megegyezett a degarelix és a komparátor készítményként alkalmazott GnRH-agonista (leuprorelin) esetében. Kifejezetten kóros (a normál érték felső határának háromszorosát meghaladó) májtranszamináz (GPT vagy ALAT, GOT vagy ASAT és GGT) értékeket a kezelést megelőzően normál transzaminázszinttel rendelkező betegek 2-6 %-ánál figyeltek meg, mindkét gyógyszer esetében. A hematológiai értékek – a hematokrit (≤ 0,37) és a hemoglobin (≤ 115 g/l) – jelentős csökkenését a kezelést megelőzően normál értékekkel rendelkező betegek 40 %-ánál, illetve 13-15 %-ánál figyelték meg a kezelést követően, mindkét gyógyszer esetében. Nem ismert, hogy a hematológiai értékek csökkenése milyen mértékben tulajdonítható a fennálló prosztatarák, illetve az androgén-szuppressziós kezelés következményének. A kálium
(≥ 5,8 mmol/l), kreatinin (≥ 177 μmol/l) és karbamid (≥ 10,7 mmol/l) kórosan magas értékeit a kezelést megelőzően normál értékekkel rendelkező betegek 6%-ánál (kálium), 2 %-ánál (kreatinin) és 15 %-ánál (karbamid) figyelték meg degarelix, illetve 3 %-ánál (kálium), 2 %-ánál (kreatinin) és 14%-ánál (karbamid) a leuprorelin-kezelés esetében.
Eltérések az EKG-görbén
A degarelixszel és a komparátor készítményként alkalmazott GnRH-agonistával (leuprorelin) a megerősítő, III. fázisú vizsgálat (N=409) keretében végzett egy éves kezelés során jelentkező EKG-elváltozások azonos tartományban voltak. A 409 fős degarelix csoportból 3 alanynál (< 1%), a 201 fős, 7,5 mg leuprorelinnel kezelt csoportból pedig négy alanynál (2 %) fordult elő ≥500 msec-os QTcF-érték. A kiindulási értékhez képest a vizsgálat végére a QTcF értéke a degarelix-csoportban 12,0
msec-mal (medián érték), a leuprorelin-csoportban 16,7 msec-mal (medián érték) nőtt.
Egy alapos QT-vizsgálat során – amelybe olyan egészséges személyeket (N = 80) vontak be, akik degarelix i.v. infúziót kaptak 60 percen át, és akiknél a prosztatarák kezelése során elért Cmax 3-4-szeresének megfelelő, 222 ng/ml-es átlagos Cmax-értéket értek el – igazolták, hogy a degarelix nem rendelkezik a szív repolarizációjára (QTcF), a szívfrekvenciára, az AV-átvezetésre, a szív depolarizációjára, valamint a T-, illetve U-hullám morfológiájára gyakorolt intrinszik hatással.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - DEGARELIX 80 MG
Farmakoterápiás csoport: Endokrinológiai terápia, Egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX02
Hatásmechanizmus
A degarelix szelektív gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-antagonista, amely kompetitíven és reverzibilisen kötődik a hypophysis GnRH-receptoraihoz, ezáltal gyorsan csökkentve a gonadotropinok, a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) felszabadulását, és gátolva a here tesztoszteron (T)-termelését. A prostatacarcinomáról ismert, hogy érzékeny az androgénekre, és reagál az androgénforrást kiiktató kezelésre. A GnRH-agonistáktól eltérően a GnRH-antagonisták a kezelés megkezdése után nem idéznek elő kiugrást az LH szintjében, ami a tesztoszteronszint hirtelen megemelkedésével, illetve a tumor stimulációjával, valamint a tünetek lehetséges fellángolásával járna.
A 240 mg-os egyszeri dózist követően havonta 80 mg-os fenntartó adagban alkalmazott degarelix az LH- és az FSH-szint gyors csökkenését okozza, melynek következtében csökken a tesztoszteronszint. A dihidrotesztoszteron (DHT) szérumkoncentrációja a tesztoszteronéhoz hasonló módon csökken.
A degarelix hatékonyan csökkenti, és jóval a gyógyszeres kasztrációs szintnek megfelelő,
0,5 ng/ml-es koncentráció alatt tartja a tesztoszteronszintet. A havonta adott 80 mg-os fenntartó dózis a betegek 97 %-ánál a tesztoszteron-termelés legalább egy éves, tartós gátlását eredményezte. A degarelix-kezelés során ismételt injekciót követően nem figyeltek meg tesztoszteron-mikrosurge-t. A tesztoszteronszint medián értéke egy éves kezelést követően 0,087 ng/ml (interkvartilis tartomány: 0,06–0,15) N=167 volt.
A megerősítő, III. fázisú vizsgálat eredményei
A degarelix biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus, randomizált, aktív komparátor készítménnyel kontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat keretében értékelték. A vizsgálat során a degarelix két különböző havi adagolási sémájának [240 mg-os (40 mg/ml) kezdő dózist követően havonta subcutan adott 160 mg-os (40 mg/ml) adag a 80 mg-os
(20 mg/ml) dózissal szemben] hatásosságát és biztonságosságát értékelték havonta intramuscularisan adott 7,5 mg leuprorelinnel összehasonlítva androgén-szuppressziós kezelést igénylő prosztatarákos betegek körében. A három vizsgálati csoportba összesen 620 beteget randomizáltak, akik közül 504-en (81 %) fejezték be a vizsgálatot. A 240/80 mg adagban alkalmazott degarelixszel kezelt csoportban 41 (20 %) beteg szakította meg a vizsgálatot, míg a leuprorelin-kezelésben részesülő csoportban 32 (16 %).
A 610 kezelt beteg közül
-
31 % szenvedett lokalizált prosztatarákban
-
29 % szenvedett lokálisan előrehaladott prosztatarákban
-
20 % szenvedett áttétes prosztatarákban
-
7 % esetében nem volt ismert, hogy vannak-e áttétei
-
13 % esetében végeztek korábban kuratív célú műtétet vagy besugárzást, és volt emelkedő a
PSA-szintjük.
A vizsgálat kezdetén a demográfiai adatok hasonlóak voltak az egyes kezelési csoportokban. Az életkor medián értéke 74 év volt (tartomány: 47–98 év). Az elsődleges cél annak kimutatása volt, hogy a degarelix hatékonyan csökkenti és tartja fenn a 0,5 ng/ml alatti tesztoszteronszintet a kezelés 12 hónapja során.
Fenntartó dózisnak a legalacsonyabb hatásos degarelix-dózist (80 mg) választották. A szérum 0,5 ng/ml-t nem meghaladó tesztoszteron (T) koncentrációjának elérése:
A degarelix hatásos a tesztoszteronszint gyors csökkentésében, lásd 3. táblázat.
-
táblázat: 0,5 ng/ml-t nem meghaladó tesztoszteron-szinttel rendelkező betegek százalékos aránya a kezelés kezdetét követően.
Idő Degarelix 240/80 mg Leuprorelin 7,5 mg 1. nap 52 % 0 % 3. nap 96 % 0 % 7. nap 99 % 1 % 14. nap 100 % 18 % 28. nap 100 % 100 % A tesztoszteronszintben bekövetkező kiugrás (surge) elkerülése
Surge-ről akkor beszélünk, ha a tesztoszteronszint az első két héten belül legalább 15 %-kal meghaladja a kiindulási értéket.
A degarelixszel kezelt betegek közül senkinél sem jelentkezett tesztoszteron-surge, a tesztoszteronszint a 3. napra átlagosan 94 %-kal csökkent. A leuprorelinnel kezelt betegek legtöbbjénél kialakult tesztoszteron surge, a 3. napra átlagosan 65 %-kal nőtt a tesztoszteron szintje. Ez a különbség statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) volt.
A tesztoszteronszint százalékos változása a 0–28. nap között-
ábra: A tesztoszteronszintben bekövetkezett százalékos változás a kiindulási szinthez képest az egyes kezelési csoportokban, a 28. napig (medián értékek az interkvartilis tartományokkal).
A vizsgálat elsődleges végpontja az egy éves degarelix-, illetve leuprorelin-kezelés után a tesztoszteron-gátlás kialakulásának sebessége volt. A kezelés kezdeti fázisában a degarelix klinikai előnyét a leuprorelinnel kombinációban alkalmazott antiandrogén-terápiához képest nem bizonyították.
A tesztoszteronszint reverzibilitása
Egy vizsgálat során lokalizált terápiát (főként radicalis prostatectomiát és irradiatiót) követően emelkedő PSA-szintekkel rendelkező betegeknek degarelixet adtak hét hónapon át, majd hét hónapos monitorozási időszak következett. A kezelés abbahagyása után a tesztoszteronszint
0,5 ng/ml, azaz a kasztrációs szint fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 112 nap volt (a monitorozási időszak kezdetétől számítva, vagyis az utolsó injekciót követő 28 nap elteltétől kezdve). A tesztoszteronszint 1,5 ng/ml (a normálérték alsó határa) fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 168 nap volt.
Hosszú távú hatás
A vizsgálat során azt értékelték sikeres válasznak, ha a tesztoszteronszint a 28. napra elérte a gyógyszeres kasztrációnak megfelelő szintet, és 364 napon át egyszer sem emelkedett 0,5 ng/ml fölé.
-
-
táblázat: A 0,5 ng/ml-t nem meghaladó tesztoszteronszint kumulatív valószínűsége a 28-364. nap között.
Degarelix 240/80 mgN=207 Leuprorelin 7,5 mgN=201 A választ mutatók száma 202 194 A választ mutatók aránya(konfidenciaintervallum)* 97,2%(93,5; 98,8%) 96,4%(92,5; 98,2%) * A csoporton belül, Kaplan–Meier módszerrel becsült érték
A prosztataspecifikus antigénszint (PSA) csökkenésének elérése:
A klinikai vizsgálat során nem került sor a tumor méretének közvetlen meghatározására, közvetve azonban következtethetni lehet az előnyös tumorválaszra, mert a degarelix-kezelés 12 hónapja során a PSA-szint medián értéke 95 %-kal csökkent.
A vizsgálat kezdetén a PSA-szint medián értéke:
-
a 240/80 mg degarelixszel kezelt csoportban 19,8 ng/ml volt (interkvartilis tartomány: P25
9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml),
-
a 7,5 mg leuprorelinnel kezelt csoportban 17,4 ng/ml volt (interkvartilis tartomány: P25
-
8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) volt.
-
ábra: A PSA-szint százalékos változása a kiindulási állapothoz képest az egyes kezelési
csoportokban, az 56. napig (medián értékek az interkvartilis tartományokkal)
Ez az eltérés a 14. és a 28. napon végzett előre meghatározott elemzés esetén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p < 0,001).
A prosztataspecifikus antigén (PSA) szintje a degarelix beadása után két héttel 64 %-kal, egy hónap múlva 85 %-kal, három hónap múlva pedig 95 %-kal csökkent, és az egy éves kezelés során mindvégig (körülbelül 97 %-ára) gátolt maradt.
Az 56. és a 364. nap között a degarelixszel, illetve a komparátor készítménnyel kezeltek között nem volt szignifikáns különbség a kiindulási értékhez képest megadott százalékos változásban.
A prosztatatérfogatra, a betegségekkel összefüggő mortalitásra és a betegségtől mentes túlélésre
gyakorolt hatás
A sugárterápiát megelőzően alkalmazott neoadjuváns androgén deprivációs kezelésről kimutatták, hogy hatással van a prosztatatérfogat csökkenésére, a betegséghez kapcsolódó mortalitás csökkenésére és a betegségtől mentes túlélésre a nagy kockázatú lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegek esetében (RTOG 86–10, TROG 96–01, RTOG 92–02 és Mason M és mtsai. Clinical Oncology 2013).
Randomizált, párhuzamos karú, aktív kontrollos, nyílt, 244, UICC (International Cancer Control) prosztatarákos férfi részvételével zajlott vizsgálatban, amelyben a TNM kategóriák T2 (b vagy c)
/T3/T4, N0, M0 voltak, a Gleason pontszám > 7, vagy a prosztataspecifikus antigén > 10 ng/ml és az összes prosztatatérfogat >30 volt, a degarelix-szel végzett három hónapos kezelés (240/80 mg-os adagolási rend) transrectalis ultrahangvizsgálattal (trans-rectal ultrasound scan, TRUS) mérve a prosztata térfogatának 37 %-os csökkenését eredményezte a sugárkezelés előtt hormonterápiát igénylő betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél gyógyszeres kasztrációt terveztek. A prosztata térfogatcsökkenése hasonló volt a goszerelin és antiandrogén protekció kombinációval elért térfogatcsökkenéshez (Mason M és mtasi, Clinical Oncology 2013).
Sugárterápiával kombinálva
A degarelix sugárterápiával kombinált hatása az LHRH-agonisták hatásossági adataival való közvetett összehasonlításon alapul a klinikai hatásossági helyettesítő végpontok felhasználásával; a tesztoszteron-szuppresszió és a PSA-csökkenés nem rosszabb, mint az LHRH-agonisták esetében, és közvetett módon bizonyítja a hatásosságot.
Lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél számos randomizált, hosszú távú
klinikai vizsgálat bizonyítja a sugárterápiával (RT) kombinált androgén deprivációs terápia (ADT) előnyét, a csak RT-vel összehasonlítva (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).
970, lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő beteg (főleg T2c-T4, néhány T1c-T2b-es patológiailag regionális csomó érintettségű beteg) részvételével zajlott, III. fázisú klinikai vizsgálat (EORTC 22961) klinikai adatai azt mutatták, hogy a sugárterápia, amelyet hosszú távú terápia követ (3 év), előnyösebb, mint a rövid távú terápia (6 hónap).
A teljes halálozás az 5 év során a rövid távú hormonkezelést és a hosszú távú hormonkezelést kapott csoportokban 19,0 %, illetve 15,2 % volt, 1,42-es relatív kockázattal (egy felső egyoldalú 95,71 %-os CI = 1,79; vagy kétoldalú 95,71 %) CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 non-inferioritásnál, és p = 0,0082 a kezelési csoportok közötti különbség post-hoc tesztjénél). A kifejezetten a prosztatarákhoz kapcsolódó 5 éves mortalitás a rövid távon hormonkezelt és a hosszú távon hormonkezelt csoportokban 4,78 %, illetve 3,2 % volt, 1,71-es relatív kockázattal (95 %-os CI = [1,14–2,57], p = 0,002).
A szakmai irányelvekben a sugárterápiában részesülő T3-T4 betegek androgéndeprivációs terápiájának ajánlott időtartama 2-3 év.
A nagy kockázatú lokalizált prosztatarák indikációjára vonatkozó bizonyítékok számos, a GnRH-analógokkal végzett kombinált sugárterápiára vonatkozó publikált vizsgálatokon alapulnak. Öt publikált vizsgálat klinikai adatait elemezték (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 és D'Amico et al., JAMA 2004), amelyek mind a sugárterápiával együtt alkalmazott GnRH-analóg-kezelés előnyét igazolták.
A publikált vizsgálatokban nem volt lehetséges egyértelmű különbséget megállapítani a lokálisan előrehaladott prosztatarák és a nagy kockázatú lokalizált prosztatarák indikációi között.
A QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatás
A degarelixet és a leuprorelint összehasonlító megerősítő vizsgálat során időszakosan elektrokardiográfiás vizsgálatot végeztek. A QT/QTc-intervallumok mindkét kezelési csoportban, a betegek körülbelül 20 %-ánál meghaladták a 450 millisecundumot. A kiindulási értékhez képest a vizsgálat végére bekövetkezett változás medián értéke 12,0 msec volt a degarelix, míg
16,7 millisecundum a leuprorelin esetében.
Degarelix-elleni antitestek
A degarelixszel végzett egy éves kezelést követően a betegek 10 %-ánál, illetve legfeljebb 5,5 éves degarelix-kezelés után a betegek 29 %-ánál figyelték meg degarelix-elleni antitestek kialakulását. Legfeljebb 5,5 éves kezelést követően nincs arra utaló jel, hogy az antitestképződés befolyásolná a degarelix-kezelés hatásosságát vagy biztonságosságát.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a degarelix-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A CS21 számú pivotális vizsgálat során 240 mg 40 mg/ml koncentrációjú degarelix prosztatarákos betegeknek történő subcutan beadása után az AUC0-28 nap 635 (602-668) nap*ng/ml volt, a 66,0 (61,0-71,0) ng/ml értékű Cmax pedig 40 (37–42) óra elteltével (tmax) jött létre. A minimum-értékek átlaga a kezdő adag beadása után körülbelül 11–12 ng/ml volt, a 20 mg/ml koncentrációjú 80 mg-os
fenntartó adagot követően pedig 11–16 ng/ml. A Cmax után a degarelix plazmakoncentrációja kétfázisú modell alapján egy 29 napos terminális felezési idő (t½) átlagértékkel csökken a fenntartó adag
esetében. A subcutan beadást követő hosszú felezési idő annak következménye, hogy a degarelix nagyon lassan szabadul fel az injekció(k) beadásának helye(i)n kialakult depóból. A gyógyszerkészítmény farmakokinetikáját befolyásolja, hogy milyen koncentrációban van jelen az oldatos injekcióban. Így a Cmax és a biológiai hozzáférhetőége csökkenhet a koncentráció növekedésével, míg a felezési idő növekedhet. Ezért a gyógyszert nem szabad az ajánlottól eltérő koncentrációban adni.
Eloszlás
Egészséges, időskorú férfiaknál a megoszlási térfogat körülbelül 1 l/kg. A plazmafehérjékhez történő kötődést körülbelül 90 %-ra becsülik.
Biotranszformáció
A degarelix a hepatobiliáris rendszeren történő áthaladásakor a szokványos peptidlebontási mechanizmussal peptid fragmentumokra bomlik, és ilyen formában, főként a széklettel ürül. Subcutan alkalmazást követően a plazmamintákban nem észleltek jelentős mennyiségű metabolitot. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a degarelix nem szubsztrátja a humán CYP450 enzimrendszernek.
Elimináció
Egészséges férfiaknál az intravénásan beadott egyszeri adagnak körülbelül 20-30 %-a ürül a vizelettel, ami arra utal, hogy 70-80 %-a hepatobiliáris rendszeren keresztül ürül. A degarelix egyszeri intravénás adagjainak (0,864-49,4 µg/kg) kiürülése egészséges, időskorú férfiak esetében 35–50 ml/h/kg volt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A beadott degarelix adagnak csak körülbelül 20-30 %-a ürül változatlan formában a vesén keresztül. A megerősítő, III. fázisú vizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során kimutatták, hogy enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a degarelix kiürülése körülbelül 23 %-kal csökkent, ezért ilyen betegek esetében nem javasolt az adag módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, ezért ebben a betegcsoportban fokozott óvatosság szükséges.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A degarelixet egy farmakokinetikai vizsgálat keretében értékelték enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek körében. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak az egészséges alanyokhoz képest fokozott expozícióra utaló jeleket. A dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében a készítmény alkalmazását nem vizsgálták, ezért alkalmazása során óvatosság szükséges.
Gyógyszerészeti jellemzők - DEGARELIX 80 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
2 év
Feloldást követően
Használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást 25 °C –on 4 órán át igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni kivéve, ha a feloldás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolás idejéért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A feloldást követően a gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Degarelix Accord 80 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
I. típusú üvegből készült, brómbutil gumidugóval és alumínium-műanyag kupakkal ellátott injekciós üveg, amely 80 mg oldatos injekcióhoz való port tartalmaz.
I. típusú üvegből készült, 4,2 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőszár luer véggel és zárósapkával, fluoropolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugattyúval.
Hátsó ütköző.
Dugattyú rúd.
Injekciós üveg adapter.
Egyszer használatos steril hypodermiás tű (25-ös méretű, 0,50 × 25 mm). Degarelix Accord 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
Neutrális boroszilikát üvegből készült, brómbutil gumidugóval és alumínium-műanyag kupakkal
ellátott injekciós üveg, amely 120 mg oldatos injekcióhoz való port tartalmaz.
3 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőszár luer véggel és zárósapkával fluoropolimer
bevonattal ellátott brómbutil gumidugattyúval. Hátsó ütköző.
Dugattyú rúd. Injeckciós üveg adapter.
Egyszer használatos steril hypodermiás tű (25-ös méretű, 0,50 × 25 mm).
Kiszerelés
Degarelix Accord 80 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
Az 1 db tálcát tartalmazó kiszerelés tartalma: 1 db injekciós üveg (por), 1 db előretöltött fecskendő (oldószer), 1 db dugattyú rúd, 1 db injekciós üveg adapter és 1 db tű.
A 3 db tálcát tartalmazó kiszerelés tartalma: 3 db injekciós üveg (por), 3 db előretöltött fecskendő (oldószer), 3 db dugattyú rúd, 3 db injekciós üveg adapter és 3 db tű.
Degarelix Accord 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
A 2 db tálcát tartalmazó kiszerelés tartalma: 2 db injekciós üveg (por), 2 db előretöltött fecskendő (oldószer), 2 db dugattyú rúd, 2 db injekciós üveg adapter és 2 db tű.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A feloldásra vonatkozó útmutatásokat gondosan be kell tartani.
A gyógyszer megadottól eltérő koncentrációban történő alkalmazása nem javasolt, mert a gél állagú depó kialakulása koncentrációfüggő. A feloldott oldatnak tiszta folyadéknak kell lennie, amely feloldatlan anyagtól mentes.
MEGJEGYZÉS: AZ INJEKCIÓS ÜVEGEKET NEM SZABAD FELRÁZNI!
A csomagolás 1 db port tartalmazó injekciós üveget, 1 db oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőt tartalmaz, amelyből a subcutan injekciót el kell készíteni.
| 1. Távolítsa el az injekciós üveg adapter csomagolásának borítását. Csatlakoztassa az adaptert a port tartalmazó injekciós üvegre úgy, hogy addig nyomja lefelé, amíg a tüske át nem szúrja a gumidugót, és az adapter a helyére nem pattan. | |
| 2. A dugattyú csatlakoztatásával készítse elő az előretöltött fecskendőt. | |
| 3. Távolítsa el a fecskendő kupakját. A fecskendőt az adapterre csavarva csatlakoztassa a port tartalmazó injekciós üvegre. Az oldószer teljes mennyiségét fecskendezze a port tartalmazó injekciós üvegbe. | |
| 4. Az adapterre csatlakoztatott fecskendővel együtt nagyon óvatosan, körkörös mozdulatokkal forgatva keverje össze az injekciós üveg tartalmát, amíg a folyadék átlátszóvá válik, és már nem tartalmaz feloldatlan port vagy részecskéket. Ha a por a folyadék felszíne felett az injekciós üveg oldalához tapad, akkor az injekciós üveget kissé döntse meg. A habképződés elkerülése érdekében ne rázza fel!A folyadék felszínén kialakuló, kis légbuborékokból álló gyűrű nem jelent problémát. A feloldási művelet általában néhány percet vesz igénybe, de egyes esetekben akár 15 percig is eltarthat, | |
| 5. Fordítsa fejjel lefelé az injekciós üveget, és az injekciós fecskendőn levő jelig szívja fel az oldatot.Mindig győződjön meg arról, hogy pontos mennyiséget szívott fel és hogy a buborékokat eltávolította.Degarelix Accord 80 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: a 4 ml-es jelzésig szívja fel.Degarelix Accord 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: a 3 ml-es jelzésig szívja fel. | |
| 6. Vegye le a fecskendőt az injekciós üveg adapteréről, és csatlakoztassa a fecskendőhöz a mélysubcutan injekcióhoz szükséges tűt. | |
| 7. Adja be mélyre a subcutan injekciót. Ehhez fogja meg a has bőrét, emelje fel a bőr alatti szövetet és szúrja be mélyen a tűt legalább 45 fokos szögben.Degarelix Accord 80 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: A 4 ml Degarelix Accord 80 mg-ot közvetlenül a feloldás után lassan adja be.Degarelix Accord 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: A 3 ml Degarelix Accord 120 mg-ot közvetlenül a feloldás után lassan adja be. | |
| 8. Az injekciókat ne adja be olyan helyre, amely nyomásnak lesz kitéve, például az öltözék derékrészénél, az övnél vagy a bordák közelében.Ne fecskendezze közvetlenül vénába. Óvatosan húzza vissza a fecskendő dugattyúját, és ellenőrizze, nem szívható-e vissza vér. Ha vér jelenik meg a fecskendőben, akkor a gyógyszerkészítményt nem szabad felhasználni. Hagyja abba a műveletet, és dobja el a fecskendőt és a tűt (oldjon fel egy új adagot a beteg számára). | |
| 9. Degarelix Accord 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhozVégezze el a feloldási műveletsort a második adaggal. Válasszon az injekció számára egy másik helyet, és oda fecskendezze be a 3 ml-t. | |
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.