DELIPID 20 MG FILMTABLETTA

Hypercholesterinaemia kezelése

Felnőttek, serdülők és 6éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb. típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem-gyógyszeres kezelésre (mozgásterápia, súlycsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Felnőttek, serdülők és 6éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (például LDL‑aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

Lipidcsökkentő-kezelésre szoruló betegekben atherosclerosis kezelésére javasolt, a betegség progressziójának lassítása, illetve késleltetése érdekében.

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani. A diétát a gyógyszeres kezelés ideje alatt is be kell tartani. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

Adagolás

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5mg, illetve 10mg per os mindazoknál, akik sztatin‑készítményt korábban még nem szedtek, és mindazon betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor-terápiáról állítanak át rozuvasztatin-kezelésre. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább).

Szükség esetén az adag 4hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40mg-os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8pont), a maximális 40mg-ig feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20mg-os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont). A 40mg-os dózis bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6‑betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők (Tanner-skála szerint <II.–V. stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő adag napi 5mg.

• A 6–9éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5–10mg, szájon át adva. A 10mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

• A 10‑betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5–20mg, szájon át adva. A 20mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A 6‑betöltött 18. életév közötti, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális adag naponta egyszer 20mg.

A naponta egyszer 5–10mg ajánlott kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin‑alkalmazástól. A dózist a gyermekkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális naponta egyszer 20mg‑os adagig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Ebben a populációban a 20mg-tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.

A 40mg-os rozuvasztatin dózis nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

6évesnél fiatalabb gyermekek

Biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Delipid 6évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

70év feletti életkorú betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <60ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5mg. A 40mg-os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban a Delipid filmtabletta alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child–Pugh-érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child–Pugh-érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat 9-nél nagyobb Child–Pugh-értékeknél. Heveny májbetegségben a Delipid filmtabletta adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneken (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél 5mg az ajánlott kezdő adag. A 40mg-os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Az SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC és az ABCG2 (BCRP) c.421AA genotípusai összefüggést mutattak a rozuvasztatin-expozíció emelkedésével. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert a c.521CC vagy c.421AA genotípus, az általában ajánlott adag fele, a maximális napi egyszer 20 mg Delipid‑dózis javasolt (lásd a 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fenti betegcsoport néhány tagjánál a 40mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin, tikagrelor és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Delipid egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5pont)

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Delipid filmtabletta a nap bármely szakaszában bevehető, étkezéssel vagy éhgyomorra.

A Delipid filmtabletta ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

• heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.

• súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance <30ml/perc).

• myopathiában szenvedő betegeknél.

• olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5.pont).

• ciklosporin egyidejű alkalmazásakor.

• terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fertilis nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

A 40mg-os dózis ellenjavallt azon betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

• közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <60ml/perc),

• hypothyreosis,

• örökletes izombetegség egyéni megjelenése, vagy családi halmozódása,

• az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,

• alkoholabúzus,

• olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő,

• ázsiai betegek,

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

(Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont.)

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerrreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet (lásd 4.8 pont). A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Delipid alkalmazását azonnal fel kell függeszteni és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Delipid alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Delipid-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Magasabb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40mg-os adaggal kezelt betegekben főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). Kiterjedt alkalmazás (posztmarketing tapasztalatok) során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40mg-os dózis alkalmazása mellett.

A 40mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkciót rendszeresen (legalább 3havonta) ellenőrizni kell.

Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont).

A Delipid filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen gyógyszerek kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, kiterjedt alkalmazás (posztmarketing tapasztalatok) során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40mg dózis esetében magasabb.

A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.

Amennyiben a CK-szint eredendően szignifikánsan emelkedett (>5×ULN), 5–7napon belül kontrolltesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint >5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

Fuzidinsav

A Delipid filmtablettát tilos szisztémás fuzidinsav-kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (köztük némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagja után 7nappal lehet újból megkezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség − például súlyos fertőzések kezelésekor − a Delipid filmtabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A rozuvasztatint, csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

• vesekárosodás,

• hypothyreosis,

• örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,

• az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás,

• alkoholabúzus,

• 70év feletti életkor,

• olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt.

Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan magas (>5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a CK-szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (>5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ≤5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Delipid filmtabletta vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról a sztatin-kezelés ideje alatt vagy után, beleértve a rozuvasztatint is. Az immunmediált nekrotizáló myopathia klinikai jellemzője a proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz-szint, ami a sztatin-kezelés felfüggesztését követően is fennáll. További neuromuscularis és szerológiai vizsgálat szükséges lehet. Immunszuppresszív szerekkel történő kezelést igényelhet.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját. A 40mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidőben való alkalmazásakor (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pont).

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzamináz-szintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.

Kiterjedt alkalmazás (posztmarketing tapasztalatok) során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40mg-os dózis alkalmazása mellett magasabb volt.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak, kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a rozuvasztatin használata mellett mind a lipidszintcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin-dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják. (Lásd 4.2 és 4.5 pont.)

Sztatinok − főleg hosszú távon történő − alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Jelentkező tünetei lehetnek a nehézlégzés (dyspnoe), száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhgyomri glükózkoncentráció 5,6‑6,9mmol/l, BMI>30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetében, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi vércukorszintje 5,6‑6,9mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6‑betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben gyermekek és serdülők 52héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK>10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1. táblázat, valamint 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke (area under the curve, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300mg atazanavir/100mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady-state AUC értékének kb. 3‑szoros, cmax-értékének kb. 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, ami a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).

Tikagrelor: A tikagrelor gátolja a BCRP-transzportert, ami a rozuvasztatin AUC értékének 2,6-szoros növekedését okozza, ami a myopathia fokozott kockázatát eredményezheti. Rozuvasztatin-kezelésnél figyelembe kell venni a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események megelőzésének előnyeit, valamint a megnövekedett rosuvasztatin plazmakoncentrációval járó kockázatokat. Néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása vesefunkció-romláshoz, megnövekedett CPK‑szinthez és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő gyógyszerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥1g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

A 40mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezekben az esetekben szintén 5mg legyen a kezdő dózis.

Ezetimib: A rozuvasztatin AUC értékében 1,2-szeres növekedés volt, amikor 10mg rozuvasztatint és 10mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC értéke 20%-kal, cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus mozgás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek:In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a p450 izoenzim rendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus következményeképp gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem a rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem a rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1.táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin-dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Delipid egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, ami a napi 40mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20mg rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10mg rozuvasztatin-dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin-dózis 20mg fölé emelése óvatosságot igényel.

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3mg, 7napig; fenofibrát 67mg napi háromszor, 7napig; flukonazol 200mg napi egyszer, 11napig; fozamprenavir 700mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 8napig; ketokonazol 200mg napi kétszer, 7napig; rifampin 450mg napi egyszer, 7napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140mg napi háromszor, 5napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR-szint csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint emelkedését az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.

Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt a betegek ugyanakkor jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerkészítmények

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával.

A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4pontot.

Gyermekek és serdülők:

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél nem ismert.

A rozuvasztatin terhesség és szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Fertilis korban levő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3pont). Amennyiben rozuvasztatin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Szoptatás

Korlátozott mennyiségű publikált adat azt mutatja, hogy a rozuvasztatin jelen van a humán anyatejben. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt a csecsemőnél fennállhat a mellékhatások kialakulásának kockázata, ezért a rozuvasztatin alkalmazása szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A rozuvasztatin alkalmazását követően a termékenységre gyakorolt hatás nem ismert.

A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A klinikai vizsgálatok adatai és a forgalomba hozatalt követő kiterjedt tapasztalatok alapján a rozuvasztatin mellékhatásprofilját az alábbi táblázat ismerteti. A felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriságuk és az érintett szervrendszer szerint osztályozták.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták: gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Nemkívánatos hatások/mellékhatások a klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett adatok alapján

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10mg-os és 20mg-os adaggal való kezelés során a betegek <1%-ánál, a 40mg-os dózissal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20mg-os dózis alkalmazásakor a protein érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegekben nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.

A rozuvasztatin kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (>5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:

• Szexuális diszfunkció

• Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont)

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők: Kreatin-kináz-szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5.farmakológiai tulajdonságok