DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG
A Delstrigo olyan humán immundeficiencia-vírus-1 (HIV-1) -fertőzött felnőttek kezelésére javallott, akiknél nincs bizonyíték a nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI) csoportjába tartozó gyógyszerekkel, a lamivudinnal vagy a tenofovirral szemben fennálló vagy korábbi rezisztenciára (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A Delstrigo olyan HIV-1-fertőzött, legalább 35 kg testtömegű, 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére is javallott, akiknél nincs az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszerekkel, a lamivudinnal vagy a tenofovirral szemben fennálló vagy korábbi rezisztenciára utaló bizonyíték,
valamint akiknél olyan toxicitás jelentkezett, amely kizárja az egyéb, tenofovir-dizoproxilt nem tartalmazó kezelés alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás
A Delstrigo javasolt dózisa felnőtteknél naponta egyszer egy 100/300/245 mg-os tabletta, szájon át bevéve, étkezés közben vagy attól függetlenül.
Dózismódosítás
Ha a Delstrigo-t rifabutinnal adják egyidejűleg, a doravirin dózisát naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni. Ez úgy érhető el, hogy a Delstrigo-dózishoz képest megközelítőleg 12 óra eltéréssel egy 100 mg-os doravirin tablettát (önmagában alkalmazva) is be kell venni (lásd 4.5 pont).
A doravirin más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, leszinurad, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű
alkalmazása nem kerülhető el, a Delstrigo-dózis után megközelítőleg 12 órával naponta egy 100 mg-os doravirin tablettát is be kell venni (lásd 4.5 pont).
Kihagyott dózis
Ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál rövidebb ideig nem vesz be egy dózis Delstrigo-t, mielőbb be kell vennie a Delstrigo-t, és vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál hosszabb ideig hagy ki egy dózis Delstrigo-t, nem szabad bevennie a kihagyott dózist, hanem a következő dózist annak szokásos, tervezett idejében kell bevennie. A beteg nem vehet be egyszerre 2 dózist.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a doravirin, a lamivudin és a tenofovir-dizoproxil
65 éves és idősebb betegeknél történő alkalmazásáról. Nincs arra bizonyíték, hogy az idős betegeknél eltérő dózisra lenne szükség, mint a fiatalabb felnőtt betegeknél (lásd 5.2 pont). Az életkorral összefüggő elváltozások, mint például a vesefunkció csökkenése miatt ebben a korcsoportban fokozott elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Nem szükséges a Delstrigo dózisának módosítása az olyan betegeknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc.
A Delstrigo alkalmazását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél a becsült
kreatinin-clearance < 50 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Delstrigo adását abba kell hagyni, ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc alá csökken (lásd 4.4 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknél a lamivudin és a tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának
olyan mértékű módosítása szükséges, ami a kombinált tablettával nem érhető el (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil dózis módosítása nem szükséges. A doravirint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták.
Nem ismert, hogy a doravirin-expozíció növekedni fog-e a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ennélfogva elővigyázatosság javasolt a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Delstrigo biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű
gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Delstrigo-t szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni, és egészben kell lenyelni (lásd 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás erős citokróm P450 CYP3A-enziminduktor gyógyszerekkel, mivel a doravirin plazmakoncentrációk jelentős csökkenése várható, ami csökkentheti a Delstrigo hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ezek a gyógyszerek, a teljesség igénye nélkül, az alábbiak:
-
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin;
-
rifampicin, rifapentin;
-
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum);
-
mitotán;
-
enzalutamid;
-
lumakaftor.
NNRTI-szubsztitúciók és a doravirin alkalmazása
A doravirint nem értékelték olyan betegeknél, akiknél korábban bármely más antiretrovirális terápiával szemben virológiai sikertelenséget figyeltek meg. A betegbevonás során kimutatott,
NNRTI-vel összefüggő mutációk a kizárási kritériumok közé tartoztak a II.b/III. fázisú
vizsgálatokban. A különböző NNRTI-szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő érzékenységcsökkenés határértékét nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű klinikai tapasztalat a doravirin olyan HIV-1-fertőzött betegeknél történő alkalmazásáról, akiknél igazolt az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszerekkel
szembeni rezisztencia.
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS)/toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek doravirint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben a forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok alapján (lásd 4.8 pont). A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell ezeknek a mellékhatásoknak a
jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha ezek gyanítható jelei és tünetei jelentkeznek, a doravirin-tartalmú kezelést azonnal le kell állítani és
egyéb megfelelő kezelést kell fontolóra venni. A klinikai státuszt szorosan monitorozni kell, és meg
kell kezdeni a megfelelő kezelést. Ha egy betegnél a doravirin-tartalmú kezelés során olyan súlyos reakció jelenik meg, mint például a TEN, ennél a betegnél többé tilos doravirint tartalmazó kezelést újraindítani.
A hepatitis B súlyos, akut exacerbatiója az egyidejű HIV-1- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél
A retrovírus-ellenes kezelés elkezdése előtt minden HIV-1-fertőzött betegnél meg kell vizsgálni a hepatitis B vírus (HBV) jelenlétét.
Az egyidejű HIV-1- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis B súlyos, akut exacerbatiójáról (pl. dekompenzált májműködés és májelégtelenség) számoltak be, és abbahagyták a lamivudin vagy a tenofovir-dizoproxil adását, ami a Delstrigo két összetevője. Az egyidejű HIV-1- és
HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a Delstrigo-kezelés leállítása után mind klinikailag, mind laboratóriumi vizsgálatokkal még legalább néhány hónapig szorosan monitorozni kell. Ha arra szükség van, indokolt lehet elkezdeni a hepatitis B elleni kezelést, különösen az előrehaladott májbetegségben
vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója dekompenzált
májműködéshez és májelégtelenséghez vezethet. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó vesekárosodás
Vesekárosodásról, köztük akut veseelégtelenség és Fanconi-szindróma (súlyos hypophosphataemiával járó renalis tubularis károsodás) eseteiről számoltak be a tenofovir-dizoproxil, a Delstrigo egyik összetevőjének alkalmazása mellett.
A Delstrigo a nephrotoxicus gyógyszerek (pl. nagy dózisú vagy többféle nem szteroid
gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) egyidejű vagy nemrégiben történt alkalmazása esetén kerülendő (lásd 4.5 pont). Nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő adásának elkezdése után akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be a veseműködési zavar kockázati tényezőivel bíró, olyan
HIV-fertőzött betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil mellett stabil állapotúnak tűntek. A betegek egy részénél hospitalizáció és vesepótló kezelés szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a
veseműködési zavar kockázata, szükség esetén a nem szteroid gyulladáscsökkentők alternatíváit kell
mérlegelni.
A tartós vagy súlyosbodó csontfájdalom, végtagfájdalom, csonttörések és/vagy izomfájdalom vagy izomgyengeség a proximalis renalis tubulopathia manifesztációja lehet, és a veszélyeztetett betegeknél a vesefunkció vizsgálatát teszi szükségessé.
A kezelés elkezdése előtt, és a Delstrigo-kezelés alatt a klinikumnak megfelelően minden betegnél
javasolt a becsült kreatinin-clearance vizsgálata. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a veseműködési zavar kockázata, beleértve azokat a betegeket is, akiknél az adefovir-dipivoxil adása alatt korábban renalis eseményeket észleltek, a Delstrigo elkezdése előtt javasolt a becsült
kreatinin-clearance, a szérum foszforszint, a vizelet glükóz és a vizeletfehérje vizsgálata, valamint a Delstrigo-kezelés alatt, a beteg állapotától függően a vesefunkció gyakoribb monitorozása szükséges.
A lamivudin és a tenofovir-dizoproxil elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A Delstrigo adását abba kell hagyni, ha a becsült kreatinin-clearance 50 ml/perc alá csökken, mivel a lamivudin és a tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának olyan mértékű módosítása szükséges, ami a kombinált
tablettával nem érhető el (lásd 4.2 pont).
Csontrendszeri hatások felnőtteknél
Az olyan csontrendellenességek, mint például a tartós vagy súlyosbodó csontfájdalomként manifesztálódó osteomalacia ‒ amely ritkán csonttörésekhez is vezethet ‒ összefüggésbe hozhatók a tenofovir-dizoproxil indukálta proximalis renalis tubulopathiával (lásd 4.8 pont).
A csontok ásványianyag-sűrűségének (bone mass density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggésben HIV-vel vagy HBV-vel fertőzött betegek randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 héten át tartó klinikai vizsgálataiban. A BMD csökkenése
általában javult a kezelés befejezése után.
Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD legkifejezettebb csökkenését a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél észlelték, amit egy hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitort tartalmazó rezsim részeként adtak.
Összefoglalva, a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő csontrendellenességeket, valamint a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a csonttörés kockázatára vonatkozó, hosszú távú adatok korlátozottságát figyelembe véve egyéb megfelelő kezelést kell fontolóra venni az olyan
betegek esetében, akik osteoporosisban szenvednek, vagy akik anamnézisében csonttörések szerepelnek.
Ha csontrendellenességek feltételezhetők vagy igazolhatók, megfelelő konzíliumot kell kérni.
Csontrendszeri hatások gyermekeknél és serdülőknél
A csontkárosító hatás hosszú távú következményei bizonytalanok. Emiatt multidiszciplináris megközelítés javasolt a kezelés előny/kockázat profiljának betegenkénti adekvát mérlegeléséhez, a kezelés alatti megfelelő monitorozás meghatározásához (beleértve a kezelés megvonására vonatkozó döntést is), valamint a kiegészítő kezelés szükségességének mérlegeléséhez.
A tenofovir-dizoproxil a BMD csökkenését okozhatja. Nem pontosan ismertek a BMD
tenofovir-dizoproxillal összefüggő változásainak hatásai a csontok hosszú távú egészségi állapotára, és
a jövőbeni töréskockázatra.
Ha gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél csontrendellenességek feltételezhetők vagy igazolhatók, endokrinológiai és/vagy nefrológiai konzíliumot kell kérni.
Egyéb antivirális gyógyszerek egyidejű alkalmazása
Doravirint/lamivudint/tenofovir-dizoproxilt tilos egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek lamivudint tartalmaznak, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot vagy adefovir-dipivoxilt tartalmaznak (lásd 4.5 pont).
Doravirint/lamivudint/tenofovir-dizoproxilt nem szabad doravirinnel együtt alkalmazni, kivéve, ha arra dózismódosítás miatt (pl.: rifabutinnal) van szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Alkalmazás CYP3A-induktorokkal
Körültekintéssel kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel együtt történő felírásakor, amelyek csökkenthetik a doravirin-expozíciót (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Immunreaktivációs szindróma
A kombinált antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél immunreaktivációs szindrómáról számoltak be. A kombinált antiretrovirális kezelés kezdeti fázisa alatt azoknál a betegeknél, akiknek az immunrendszere reagál, gyulladásos válaszreakció alakulhat ki a lassan progrediáló vagy reziduális
opportunista fertőzésekre (mint például a Mycobacterium avium fertőzés, a cytomegalovírus, a
Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] vagy a tuberculosis), ami további vizsgálatokat és kezelést tehet szükségessé.
Autoimmun betegségek (például Basedow-kór, autoimmun hepatitis, polymyositis és Guillain–Barré
szindróma) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésükig eltelt idő
rendkívül változó, és a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Laktóz
A Delstrigo laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,
teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Mivel a Delstrigo a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló teljes körű terápia, a Delstrigo-t nem szabad más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazni. Nem áll rendelkezésre információ más antiretrovirális gyógyszerekkel való potenciális gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozóan.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A Delstrigo doravirint, lamivudint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, ezért az egyes hatóanyagok mellett azonosított valamennyi kölcsönhatás érvényes a Delstrigo esetén is. Ezek az 1. táblázatban kerülnek bemutatásra.
Más gyógyszerek doravirinre, lamivudinra és tenofovir-dizoproxilra gyakorolt hatásai
Doravirin
A doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják a doravirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil egyidejűleg nem alkalmazható olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A-enziminduktorok, mivel a
doravirin plazmakoncentrációk jelentős csökkenésének kialakulása várható, ami csökkentheti a
doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil hatásosságát (lásd 4.3 és 5.2 pont).
A közepesen erős CYP3A-induktor rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás csökkentette a doravirin
koncentrációit (lásd 1. táblázat). A Delstrigo rifabutinnal történő egyidejű alkalmazásakor a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil dózis után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os doravirin dózist is kell adni naponta (lásd 4.2 pont).
A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, leszinurad, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, egy 100 mg-os dózis doravirint is kell adni naponta a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil dózis alkalmazása után hozzávetőleg
12 órával (lásd 4.2 pont).
A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil és a CYP3A-inhibitor gyógyszerek egyidejű alkalmazása emelkedett doravirin plazmakoncentrációkat eredményezhet. A doravirin CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor azonban dózismódosítás nem szükséges.
Lamivudin
Mivel a lamivudin kombinált glomerulusfiltráció és aktív tubuláris szekréció útján elsősorban a
veséken keresztül eliminálódik (lásd 5.2 pont), a lamivudin szérumkoncentrációit növelheti a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek csökkentik a vesefunkciót, vagy versengenek az aktív tubuláris szekrécióért.
Tenofovir-dizoproxil
Mivel a tenofovir kombinált glomerulus filtráció és aktív tubuláris szekréció útján elsősorban a veséken keresztül eliminálódik (lásd 5.2 pont), a tenofovir szérumkoncentrációit növelheti a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek csökkentik a vesefunkciót, vagy versengenek az OAT1-en, OAT3-on vagy MRP4-en keresztüli aktív
tubuláris szekrécióért.
A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil tenofovir-dizoproxil tartalma miatt a készítmény alkalmazását kerülni kell nephrotoxicus gyógyszer egyidejű adásakor, vagy annak nemrégiben történt alkalmazásakor. Néhány példa ezek közül, a teljesség igénye nélkül: aciklovir, cidofovir, ganciklovir,
valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozidok (pl. gentamicin) és nagy dózisú vagy többféle, együtt adott nem szteroid gyulladáscsökkentő (lásd 4.4 pont).
A doravirin, lamivudin és tenofovir-dizoproxil más gyógyszerekre gyakorolt hatása
Doravirin
A naponta egyszer, 100 mg-os dózisban adott doravirinnek valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjára, amelyeknek abszorpciója és/vagy eliminációja a transzportproteinektől függ, vagy amelyeket a CYP-enzimek metabolizálnak.
A doravirin és a midazolám – amely egy érzékeny CYP3A-szubsztrát – együttes alkalmazása azonban 18%-os midazolám-expozíció csökkenést eredményezett, ami arra utal, hogy a doravirin gyenge CYP3A-induktor lehet. Ennélfogva körültekintéssel kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel
történő együttes alkalmazásakor, amelyek szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A-szubsztrátok
(pl.: takrolimusz és szirolimusz).
Lamivudin
A lamivudin nem gátolja, és nem indukálja a CYP-enzimeket.
Tenofovir
Az in vitro kísérletek eredményei és a tenofovir ismert eliminációs útvonala alapján a tenofovir és egyéb gyógyszerek közötti, CYP által mediált kölcsönhatások potenciálja alacsony.
Interakciós táblázat
Az 1. táblázat a Delstrigo egyes hatóanyagaival kapcsolatos igazolt és egyéb, lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat mutatja be, de a felsorolás nem teljes (az emelkedést a ↑ jelzi, a csökkenést a ↓ jelzi, és azt, hogy nincs változás, a ↔ mutatja). A tenofovir-dizoproxil vagy lamivudin alkalmazása mellett előforduló potenciális gyógyszerkölcsönhatásokat lásd 4.4 és 5.2 pontban.
-
táblázat: A Delstrigo egyes hatóanyagai és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások
Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás Savcsökkentő szerek antacid (alumínium- ésmagnézium-hidroxidbelsőlegesszuszpenzió) (20 ml SD,doravirin 100 mgSD) ↔ doravirinAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) Dózismódosítás nem szükséges. pantoprazol (40 mg QD,doravirin 100 mgSD) ↓ doravirinAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) Dózismódosítás nem szükséges. omeprazol A doravirinnel vagy a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizop roxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin Dózismódosítás nem szükséges. Angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok lizinopril A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ lizinopril Dózismódosítás nem szükséges. Antiandrogének enzalutamid A doravirinnel vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizop roxillal való kölcsönhatást nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antibiotikumok nafcillin A doravirinnel vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizop roxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, adoravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózis doravirint is be kell venni naponta. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás Antikonvulzív szerek karbamazepin oxkarbazepin fenobarbitál fenitoin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antidiabetikumok metformin (1000 mg SD,doravirin 100 mgQD) ↔ metforminAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Dózismódosítás nem szükséges. kanagliflozin liraglutid szitagliptin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ kanagliflozin↔ liraglutid↔ szitagliptin Dózismódosítás nem szükséges. Hasmenés elleni szerek telotrisztát-etil A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózis doravirint is be kell venni naponta. Köszvény elleni és uricosuriás szerek leszinurad A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózis doravirint is be kell venni naponta. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás Mycobacterium ellenes szerek Egyszeri dózis rifampicin (600 mg SD,doravirin 100 mg SD)Többszöri dózis rifampicin(600 mg QD,doravirin 100 mg SD) ↔ doravirinAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. rifapentin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. rifabutin (300 mg QD,doravirin 100 mg SD) ↓ doravirinAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(A CYP3A indukciója) Ha adoravirint/lamivudint/tenofovir-dizo-proxilt rifabutinnal adják egyidejűleg, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózis doravirint is be kell venni naponta. Daganatellenes szerek mitotán A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antipszichotikumok tioridazin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, adoravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózisú doravirint is be kell venni naponta. Azol típusú gombaellenes szerek ketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD) ↑ doravirinAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás flukonazol itrakonazol pozakonazol vorikonazol A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnel/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Kalciumcsatorna-blokkolók diltiazem verapamil A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Cysticus fibrosis kezelésére alkalmazott szerek lumakaftor A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Endothelin-receptor antagonisták boszentán A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózisú doravirint is be kell venni naponta. Hepatitis C elleni antivirális szerek elbasvir + grazoprevir(50 mg elbasvir QD+ 200 mg grazoprevir QD,doravirin 100 mg QD) ↑ doravirinAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(A CYP3A gátlása)↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás ledipaszvir + szofoszbuvir(90 mg ledipaszvir SD + 400 mgszofoszbuvir SD, doravirin 100 mg SD) ↑ doravirinAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipaszvirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ szofoszbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Várható:↑ tenofovir Az egyidejűlegdoravirint/lamivudint/tenofovir-dizo-proxilt és ledipaszvirt/szofoszbuvirt kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil alkalmazásávalösszefüggő mellékhatásokat. szofoszbuvir/velpatas zvir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↑ tenofovir Az egyidejűlegdoravirint/lamivudint/tenofovir-dizo-proxilt és szofoszbuvir/velpataszvirt kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil alkalmazásávalösszefüggő mellékhatásokat. szofoszbuvir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin Dózismódosítás nem szükséges. daklataszvir A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin Dózismódosítás nem szükséges. ombitaszvir/ paritaprevir/ritonavir és daszabuvir +/-ritonavir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása a ritonavir miatt) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás daszabuvir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin Dózismódosítás nem szükséges. glekaprevir, pibrentaszvir A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. ribavirin A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin Dózismódosítás nem szükséges. Gyógynövénykészítmények közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. HIV antivirális szerek tenofovir-dizoproxil (300 mg QD,doravirin 100 mgSD) ↔ doravirinAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) Dózismódosítás nem szükséges. lamivudin + tenofovir-dizoproxil (300 mg lamivudin SD + 245 mgtenofovir-dizoproxil SD, doravirin 100 mg SD) ↔ doravirinAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔lamivudinAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás Immunszuppresszánsok takrolimusz szirolimusz A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↓ takrolimusz, szirolimusz(A CYP3A indukciója) Monitorozni kell a takrolimusz- és a szirolimusz-koncentrációkat a vérben, mivel lehet, hogy változtatni kell ezeknek a szereknek az adagolásán. Kináz-inhibitorok dabrafenib A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózisú doravirint is be kell venni naponta. Egyéb szorbit oldat (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/lamivudin 300 mg-os egyszeri dózis lamivudinbelsőleges oldatlamivudinAUC ↓ 14%; 32%; 35%Cmax ↓28%; 52%; 55% Ha lehetséges, kerülni kell a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil tartós együttes adását szorbitot vagy egyéb, ozmotikusan aktív polialkoholokat (pl.: xilit, mannit, laktit, maltit) tartalmazó gyógyszerekkel. Ha a tartós együttesalkalmazás nem kerülhető el,mérlegelni kell a HIV-1 vírusterhelés gyakoribb monitorozását. Opioid fájdalomcsillapítók metadon(20-200 mg QDegyénre szabott dózis,doravirin 100 mg QD) ↓ doravirinAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás buprenorfin naloxon A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ buprenorfin↔ naloxon Dózismódosítás nem szükséges. Orális fogamzásgátlók (0,03 mgetinil-ösztradiol/ 0,15 mg levonorgesztrel SD, doravirin 100 mg QD) ↔ etinil-ösztradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgesztrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Dózismódosítás nem szükséges. norgesztimát/etinil-ös ztradiol A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ norgesztimát/etinil-ösztradiol Dózismódosítás nem szükséges. Pszichostimulánsok modafinil A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizo-proxil dózisa után hozzávetőleg12 órával egy 100 mg-os dózisú doravirint is be kell venni naponta. Sedativumok/hypnoticumok midazolám (2 mg SD,doravirin 120 mgQD) ↓ midazolámAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Dózismódosítás nem szükséges. Sztatinok atorvasztatin (20 mg SD,doravirin 100 mgQD) ↔ atorvasztatinAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Dózismódosítás nem szükséges. rozuvasztatin szimvasztatin A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ rozuvasztatin↔ szimvasztatin Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)* Adoravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás ↑ = emelkedés, ↓ = csökkenés, ↔ = nincs változásCI = konfidenciaintervallum; SD = egyszeri dózis; QD = naponta egyszer; BID = naponta kétszer*AUC0-∞ az egyszeri dózis esetén, AUC0-24 a naponta egyszeri dózis esetén.
Terhesség
A doravirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A terhes nőkkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 3000 vizsgálati eredmény az első trimeszterben) a különálló lamivudin hatóanyag más antiretrovirális szerekkel történő együttes alkalmazásakor nem igazolt malformatív toxicitást. A terhes nőkkel végzett vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló
közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív vagy foeto-/neonatalis toxicitást a tenofovir-dizoproxillal összefüggésben.
Antiretrovirális Terhességi Regiszter
A terhesség alatt antiretrovirális gyógyszerek hatásának kitett betegeknél a maternalis-foetalis eredmények monitorozása érdekében Antiretrovirális Terhességi Regisztert hoztak létre. Ajánlott, hogy az orvosok regisztrálják a betegeiket ebbe a regiszterbe.
A doravirinnel végzett állatkísérletek nem igazoltak közvetett vagy közvetlen káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazolták a tenofovir-dizoproxil okozta közvetett vagy közvetlen káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A lamivudinnal végzett állatkísérletek a korai embrionális halálozás növekedését mutatták nyulaknál, de nem mutatták patkányoknál (lásd 5.3 pont). Kimutatták, hogy embereknél a lamivudin átjuthat a placentán. A lamivudin gátolhatja a cellularis DNS-replikációt (lásd 5.3 pont). E felismerés klinikai
jelentősége nem ismert.
A Delstrigo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a doravirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a doravirin anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).
A lamivudint azonosították a kezelt nők szoptatott újszülöttjeiben/csecsemőiben. A HIV-fertőzés miatt kezelt több mint 200 anya/gyermek párosnál rendelkezésre álló adatok alapján a HIV-fertőzés miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben a lamivudin szérumkoncentrációi nagyon alacsonyak (az anyai
szérumkoncentrációk < 4%-a), és progresszíven, a nem kimutatható szintre csökkennek, amikor a szoptatott csecsemő eléri a 24 hetes életkort. A lamivudin biztonságosságáról nem áll rendelkezésre adat, amikor három hónaposnál fiatalabb csecsemőknek adják.
A tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. A tenofovir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt
hatásaival kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ.
A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
A Delstrigo fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az állatkísérletek a javasolt klinikai dózis mellett embereknél elért expozíciónál magasabb expozíciós szintek mellett nem jelzik a doravirin, lamivudin vagy tenofovir-dizoproxil fertilitásra gyakorolt káros hatását (lásd
5.3 pont).
A Delstrigo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Delstrigo-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről és somnolentiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez
szükséges képességének értékelésekor ezt figyelembe kell venni.
A biztonságossági profil összefoglalása
A doravirinnel és 2 nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval (NRTI) végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (4%) és a fejfájás (3%) volt.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A III. fázisú klinikai vizsgálatokban (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT és DRIVE-AHEAD) a doravirin és 2 NRTI alkalmazásakor jelentett mellékhatások és a forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal kapcsolatba hozott mellékhatások táblázatos összefoglalása
Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka pustulosus bőrkiütés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori neutropenia*, anaemia*, thrombocytopenia* Nagyon ritka tiszta vörösvértest aplasia* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori hypophosphataemia, hypokalaemia* Ritka hypomagnesaemia, laktátacidózis* Pszichiátriai kórképek Gyakori abnormális álmok, insomnia1 Nem gyakori rémálom, depresszió2 szorongás3, irritabilitás, zavarodottság, öngyilkossági gondolatok Ritka agresszió, hallucináció, alkalmazkodási zavar,hangulatváltozás, somnambulismus Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, szédülés, somnolentia Nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, paraesthesia, izomtónus-fokozódás, rossz minőségű alvás Nagyon ritka perifériás neuropathia (vagy paraesthesia)* Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio Gyakoriság Mellékhatások Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés*, nasalis tünetek* Ritka dyspnoe, tonsilla hypertrophia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasmenés, hasi fájdalom4, hányás, flatulentia Nem gyakori székrekedés, hasi diszkomfort5, hasi puffadás,dyspepsia, laza széklet6, gastrointestinalis motilitási zavarok7, pancreatitis* Ritka rectalis tenesmus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka steatosis hepatis*, hepatitis† A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori alopecia*, bőrkiütés8 Nem gyakori pruritus Ritka allergiás dermatitis, rosacea, angiooedema* Nem ismert toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izombetegségek*, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése* Nem gyakori myalgia, arthralgia, rhabdomyolysis*‡, izomgyengeség*‡ Ritka csont- és izomrendszeri fájdalom, osteomalacia (csontfájdalomként manifesztálódik, és nem gyakran csonttörésekhez vezet)*, myopathia* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori emelkedett kreatininszint*, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi szindrómát is)* Ritka akut vesekárosodás, vesebetegség, hólyagkő, vesekő, akut veseelégtelenség*, veseelégtelenség*, akut tubularis necrosis*,nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritistis)*, nephrogen diabetes insipidus* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság, láz* Nem gyakori gyengeség, rossz közérzet Ritka mellkasi fájdalom, hidegrázás, fájdalom, szomjúság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint9 Nem gyakori emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett lipázszint, emelkedett amilázszint, csökkent hemoglobinszint Ritka emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben Gyakoriság Mellékhatások *Ezt a mellékhatást nem azonosították a doravirin alkalmazásával összefüggő mellékhatásként a III. fázisú klinikai vizsgálatokban (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), hanem a 3TC és/vagy a TDF alkalmazási előírása alapján szerepel mellékhatásként ebben a táblázatban. A 3TC vagy a TDF alkalmazási előírásában szereplő legmagasabbgyakorisági kategória van feltüntetve.†Ezt a mellékhatást nem azonosították a doravirin alkalmazásával összefüggő mellékhatásként a III. fázisú klinikai vizsgálatokban (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), hanem a doravirint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben a forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során észlelték, és a 3TC és a TDF alkalmazásielőírásában mellékhatásként van feltüntetve. A 3TC és a TDF alkalmazási előírásában szereplő legmagasabb gyakoriságikategória van feltüntetve.‡Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében jelentkezhet. A betegség hiánya esetén úgy tekintendő,hogy nem áll ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxillal.1insomnia: insomnia, elalvási nehézség és alvászavar.2depresszió: depresszió, depressziós hangulat, major depresszió és tartós depresszív kórkép.3szorongás: szorongás és generalizált szorongás.4hasi fájdalom: hasi fájdalom és gyomortáji fájdalom.5hasi diszkomfort: hasi diszkomfort és epigastrialis diszkomfort.6laza széklet: laza széklet és abnormális széklet.7gastrointestinalis motilitási zavarok: gastrointestinalis motilitási zavarok, és gyakori székletürítés.8bőrkiütés: bőrkiütés, macularis bőrkiütés, erythematosus, generalizált bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, papulosusbőrkiütés és urticaria.9emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és hepatocelluláris károsodás. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és
ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Tejsavas acidózis
A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű
tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (SCAR)
Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCAR), mint például toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek doravirint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát 45, virológiailag szuppresszált vagy korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött, 12 - < 18 éves gyermek és serdülő bevonásával egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (IMPAACT 2014 [027-es protokoll]) értékelték a 48. hétig. A biztonságossági profil gyermekek és serdülők esetében hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Doravirin
Nincs információ a doravirin túladagolás okozta potenciális akut panaszokról és tünetekről. Lamivudin
Mivel haemodialysissel (4 órás), folyamatos ambuláns peritonealis dialysissel és automatizált peritonealis dialysissel elhanyagolható mennyiségű lamivudin került eltávolításra, a lamivudin túladagolás esetén alkalmazott folyamatos haemodialysis kedvező klinikai hatása nem ismert.
Tenofovir-dizoproxil
A tenofovir-dizoproxil hatékonyan eltávolítható haemodialysissel, az extrakciós együttható körülbelül 54%. Egyetlen 245 mg-os dózis tenofovir-dizoproxil adása után egy 4 órás haemodialysis-kezelés az
alkalmazott tenofovir-dózis megközelítőleg 10%-át távolította el.
Farmakológiai tulajdonságok - DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, ATC-kód: J05AR24 Hatásmechanizmus
Doravirin
A doravirin a HIV-1 egy piridinon típusú, nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitora, és a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása útján gátolja a HIV-1 replikációját. A doravirin nem gátolja a humán cellularis DNS polimeráz alfát és bétát, sem a mitokondriális DNS polimeráz gammát.
Lamivudin
A lamivudin egy nukleozidanalóg. Intracellularisan a lamivudin aktív, 5´-trifoszfát metabolitjává, lamivudin-trifoszfáttá (3TC-TP) foszforilálódik. A 3TC-TP fő hatásmechanizmusa a nukleotid analóg beépülése után a reverz transzkriptáz DNS-lánc termináció útján történő gátlása.
Tenofovir-dizoproxil
A tenofovir-dizoproxil az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleozid-foszfonát diészter analógja. A tenofovir-dizoproxil kiinduláskor diészter hidrolízis útján tud tenofovirrá alakulni, majd ezt követően a
cellularis enzimek foszforilálják, és tenofovir-difoszfát alakul ki. A tenofovir-difoszfát a HIV-1 reverz transzkriptáz aktivitását a természetes szubsztrát dezoxiadenozin 5´-trifoszfáttal folytatott versengés,
majd a DNS-be történő beépülést követően a DNS-lánc terminációja által gátolja. A
tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimeráz alfa és béta, valamint a mitokondriális DNS-polimeráz gamma gyenge inhibitora.
Sejttenyészetekben mutatott vírusellenes aktivitás
Doravirin
A doravirin a HIV-1 vad típusú laboratóriumi törzseivel szemben 12,0 ± 4,4 nM-os EC50-értéket mutatott, amikor 100%-os normál humán szérum jelenlétében MT4-GFP riporter sejteket alkalmaztak. A doravirin a primer HIV-1 izolátumok széles paneljével (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H)
szemben vírusellenes aktivitást mutatott, 1,2 nM és 10,0 nM közé eső EC50-érték mellett. A doravirin
vírusellenes aktivitása nem volt antagonisztikus lamivudinnal és tenofovir-dizoproxillal kombinációban.
Lamivudin
A lamivudin HIV-1 elleni vírusellenes aktivitását számos sejtvonalon, köztük monocytákon és
perifériás vér mononukleáris sejteken is értékelték standard érzékenységi tesztekkel. Az EC50-értékek a 0,003 – 15 μM-os tartományba estek (1 μM = 0,23 mikrogramm/ml). A lamivudin medián
EC50-értéke 60 nM volt (tartomány: 20–70 nM), 35 nM (tartomány: 30–40 nM), 30 nM (tartomány:
20–90 nM), 20 nM (tartomány: 3–40 nM), 30 nM (tartomány: 1–60 nM), 30 nM (tartomány: 20–
70 nM), 30 nM (tartomány: 3–70 nM), és 30 nM (tartomány: 20–90 nM) az A-G és O csoportú HIV-1-víruskládokkal szemben (n = 3, kivéve n = 2 a B klád esetén). A krónikus HCV-fertőzés kezelésére
alkalmazott ribavirin (50 μM) a lamivudin HIV-1-ellenes aktivitását 3,5-szeresével csökkentette az MT-4 sejteknél.
Tenofovir-dizoproxil
A tenofovir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását
T-lymphoblastoid sejtvonalakon, primer monocyta/macrophag sejteken, valamint perifériás vérből
származó lymphocytákon vizsgálták. A tenofovir EC50-értékei a 0,04–8,5 μM tartományba estek. A tenofovir sejttenyészetben az A, B, C, D, E, F, G és O HIV-1 kládokkal szemben mutatott vírusellenes aktivitást (az EC50-értékek a 0,5–2,2 μM közötti tartományba estek).
Rezisztencia
Sejttenyészetekben Doravirin
Doravirin-rezisztens törzsek szelektálódtak ki a sejttenyészetben, különböző eredetű és altípusú, vad típusú HIV-1-ből, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1-ből indulva. A reverz transzkriptázban megfigyelt, újonnan megjelenő aminosav-szubsztitúciók közé tartozott: V106A, V106M, V106I,
V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L és Y318F. A V106A, V106M,
V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L és Y318F szubsztitúciók 3,4–70-szeres érzékenységcsökkenést eredményeztek a doravirinnel szemben. Az Y318F-fel együttesen előforduló V106A, V106M, V108I, vagy F227C szubsztitúciók nagyobb érzékenységcsökkenést eredményeztek a doravirinnel szemben,
mint önmagában az Y318F, ami a doravirinnel szembeni érzékenység 10-szeres csökkenését jelentette. A gyakori NNRTI-rezisztens mutációk (K103N, Y181C) nem szelektálódtak ki az in vitro
vizsgálatban. A V106A (megközelítőleg 19-szeres változást eredményez) kezdeti szubsztitúcióként
jelent meg a B vírusaltípusnál, az A és a C vírusaltípusnál pedig V106A vagy V106M jelent meg. Ezt
követően az F227(L/C/V) vagy L234I jelent meg a V106 szubsztitúciók mellett (a kettős mutáció
> 100-szoros változást eredményez).
Lamivudin
A HIV-1 lamivudin-rezisztens variánsai sejttenyészetben és lamivudinnal kezelt betegeknél szelektálódtak ki. A genotípus-analízis kimutatta, hogy a rezisztencia egy, a HIV-1 reverz transzkriptáz 184-es kodonjában történt specifikus aminosav szubsztitúció következménye, amely a metionint izoleucinná vagy valinná változtatja át (M184V/I).
Tenofovir-dizoproxil
A tenofovir hatására kiszelektálódott HIV-1-izolátumok K65R szubsztitúciót expresszáltak a HIV-1 reverz transzkriptázban, és a tenofovirral szembeni érzékenység 2–4-szeres csökkenését mutatták. Emellett a tenofovir hatására kiszelektálódott egy, a HIV-1 reverz transzkriptázban lévő
K70E szubsztitúció, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szembeni,
alacsony szintű, csökkent érzékenységet eredményez.
Klinikai vizsgálatokban
Korábban nem kezelt felnőtt vizsgálati alanyok
Doravirin
A III. fázisú, DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD vizsgálatot olyan, korábban nem kezelt betegekkel (n = 747) végezték, amelyben az alábbi NNRTI-szubsztitúciók a kizárási kritériumok részét képezték: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Az alábbi, de novo rezisztenciát figyelték meg a rezisztencia analízis részhalmazban (a virológiai sikertelenség időpontjában vagy a vizsgálatból történő korai kilépéskor a betegeknél a
HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 400 kópia/ml, és rendelkeznek rezisztencia adatokkal).
-
táblázat: Rezisztencia kialakulása legfeljebb a 96. hétig a protokoll szerint definiált virológiai sikertelenség populációban + a vizsgálatból korán kilépett alanyok populációjában
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + NRTI-k*(383) DRV/r + NRTI-k*(383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Sikeres genotípus, n 15 18 32 33 Genotípusos rezisztencia DOR-ra vagy kontrollra (DRV vagy EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV) NRTI alapgyógyszeres kezelésre 2† 0 6 5 csak M184I/V 2 0 4 4 csak K65R 0 0 1 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1 *NRTI-k a DOR karon: FTC/TDF (333) vagy ABC/3TC (50); NRTI-k a DRV+r karon: FTC/TDF (335) vagy ABC/3TC (48)†A vizsgálati alanyok FTC/TDF-et kaptakABC = abakavir; FTC = emtricitabin; DRV = darunavir; r = ritonavir A reverz transzkriptázban mutatkozó, újonnan megjelenő doravirin-asszociált rezisztencia szubsztitúciók közé az alábbiak közül egy vagy több tartozott: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R és Y318Y/F.
Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok
A DRIVE-SHIFT vizsgálatot olyan, virológiailag szuppresszált betegek (N = 670) bevonásával végezték, akiknek kórtörténetében nem szerepelt sikertelen kezelés (lásd a Klinikai tapasztalat részt).
A PI- vagy INI-alapú kezelésről átállított betegeknél a doravirinnel, lamivudinnal, és tenofovirral
szembeni genotípusos rezisztencia igazolt hiánya (az első kezelés megkezdése előtt) a beválasztási kritériumok részét képezte. A kizárási NNRTI-szubsztitúciók felsorolását lásd fent
(DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD), a K103N, G190A és Y181C RT szubsztitúciók kivételével (a DRIVE-SHIFT vizsgálatban elfogadott). A dokumentált, kezelést megelőző
rezisztencia-genotipizálás nem volt követelmény az NNRTI-alapú kezelésről átállított betegek
esetében.
A DRIVE-SHIFT klinikai vizsgálatban a kezdeti 48 hetes (azonnali áttérés, N = 447) vagy a 24 hetes (késleltetett áttérés, N = 209) Delstrigo-kezelés alatt egyetlen vizsgálati alanynál sem jelentkezett genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia a DOR-ral, a 3TC-vel, vagy a TDF-fel szemben. Egy vizsgálati alanynál jelentkezett M184M/I RT mutáció és fenotípusos rezisztencia a 3TC-vel és az
FTC-vel szemben a kiindulási kezelési sémával folytatott terápia során. A kiindulási (K103N, G190A, vagy Y181C RT) NNRTI-mutációkkal rendelkező 24 vizsgálati alany közül (11 az azonnali átállási csoportban, 13 a késleltetett átállási csoportban) egyiknél sem jelentkezett virológiai sikertelenség a
48. hétig vagy a kezelés felfüggesztésekor.
Gyermekekés serdülők
Az IMPAACT 2014 (027-es protokoll) klinikai vizsgálatban nem volt olyan, kiinduláskor
virológiailag szuppresszált vizsgálati alany, aki megfelelt volna a rezisztencia-analízis kritériumainak. Egy, korábban nem kezelt vizsgálati alanynál – aki megfelelt a virológiai sikertelenség protokoll által előírt kritériumainak (2 egymást követő plazma HIV-1 RNS-teszt, amelynek eredménye
≥ 200 kópia/ml a 24. héten vagy azután) – értékelték a rezisztencia kialakulását; és nem mutattak ki genotípusos vagy fenotípusos rezisztenciát a doravirinnel, a lamivudinnal vagy a tenofovirral szemben.
Keresztrezisztencia
Nem igazoltak jelentős keresztrezisztenciát a doravirin-rezisztens HIV-1 variánsok és a lamivudin/emtricitabin vagy tenofovir vagy a lamivudin- vagy tenofovir-rezisztens variánsok és a doravirin között.
Doravirin
A doravirint korlátozott számú, NNRTI-rezisztenciával rendelkező betegnél értékelték (K103N n = 7, G190A n = 1); valamennyi beteg vírusterhelési szintje < 40 kópia/ml-re szuppresszálódott a 48. héten.
A különböző NNRTI-szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő
érzékenységcsökkenés határértékét nem állapították meg.
100%-os normál humán szérum jelenlétében vizsgálva a gyakori, NNRTI-vel asszociált mutációkat hordozó HIV-1 laboratóriumi törzsek reverz transzkriptáz K103N, Y181C vagy K103N/Y181C szubsztitúciói a doravirinnel szembeni érzékenység kevesebb mint 3-szoros csökkenését mutatják a
vad típus vírushoz képest. In vitro vizsgálatokban a doravirin szuppresszálni tudta az alábbi, NNRTI-vel összefüggő szubsztitúciókat: K103N, Y181C és G190A mutációk, a klinikailag jelentős koncentrációk mellett.
Egy NNRTI-asszociált mutációkat tartalmazó, 96 különböző klinikai izolátumból álló panel esetén értékelték a doravirin érzékenységet, 10%-os foetalis bovin szérum jelenlétében. Az Y188L szubsztitúciót vagy A98G, H221Y, P225H, F227C vagy Y318F szubsztitúcióval kombinált
V106 szubsztitúciót tartalmazó klinikai izolátumok a doravirinnel szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését mutatták. Egyéb szubsztitúciók 5-10-szeres változást eredményeztek (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Az érzékenység 5-10-szeres
csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert.
A kezelés következtében kialakuló, doravirin rezisztencia-asszociált szubsztitúciók keresztrezisztenciához vezethetnek az efavirenzzel, a rilpivirinnel, a nevirapinnal és az etravirinnel szemben. Abból a 8 betegből, akiknél a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban magas szintű
doravirin-rezisztencia alakult ki, a Monogram Phenosense vizsgálat alapján 6-nál állt fenn fenotípusos rezisztencia az EFV-re és a nevirapinra, 3-nál a rilpivirinre, és 3-nál állt fenn részleges rezisztencia az etravirinre.
Lamivudin
Az NRTI-k között keresztrezisztenciát figyeltek meg. Az M184I/V lamivudin-rezisztencia szubsztitúció emtricitabin-rezisztenciát eredményez. A lamivudin-rezisztens HIV-1 mutánsok szintén keresztrezisztensek voltak a didanozinra (ddI). Egyes zidovudinnal és didanozinnal kezelt betegeknél többféle reverztranszkriptáz-inhibitorra (köztük a lamivudinra is) rezisztens izolátumok jelentek meg.
Tenofovir-dizoproxil
Az NRTI-k között keresztrezisztenciát figyeltek meg. A tenofovir hatására a HIV-1 reverz
transzkriptázban kiszelektálódott K65R szubsztitúció szintén kiszelektálódott néhány abakavirral vagy didanozinnal kezelt, HIV-1-fertőzött betegnél. A K65R szubsztitúciót tartalmazó HIV-1-izolátumok csökkent érzékenységet mutattak az emtricitabinnal és a lamivudinnal szemben is. Ezért e nukleozid
reverztranszkriptáz-inhibitorok között keresztrezisztencia jelentkezhet az olyan betegeknél, akiknél a vírus K65R szubsztitúciót hordoz. A klinikailag a tenofovir-dizoproxil hatására kiszelektálódott
K70E szubsztitúció csökkent érzékenységet eredményez az abakavirral, a didanozinnal, az
emtricitabinnal, a lamivudinnal és a tenofovirral szemben. Az olyan betegektől származó
HIV-1-izolátumok (n = 20), akiknél a HIV-1-vírus átlagosan 3, zidovudinnal asszociált reverztranszkriptáz aminosav szubsztitúciót expresszál (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F vagy K219Q/E/N), a tenofovirral szembeni érzékenység 3,1-szeres csökkenését mutatták. Azoknál a betegeknél, akiknél a vírus L74V reverz transzkriptáz szubsztitúciót expresszált, zidovudin rezisztenciával asszociált szubsztitúció nélkül (n = 8), csökkent a tenofovir-dizoproxillal szembeni
válaszreakció. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre azokkal a betegekkel kapcsolatban,
akiknél a vírus a HIV-1 reverz transzkriptázban Y115F szubsztitúciót (n = 3), Q151M szubsztitúciót (n = 2) vagy T69 inzerciót (n = 4) expresszál, de mindannyiuknál csökkent válaszreakciót észleltek a klinikai vizsgálatokban.
Klinikai tapasztalat
Korábban nem kezelt, felnőtt betegek
A doravirin hatásosságát két III. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív kontrollos, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott felnőtt, HIV-1-fertőzött betegekkel (n = 1494) végzett vizsgálatból (DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD) származó, 96. heti adatok elemzése alapján értékelték. Lásd az NNRTI-szubsztitúciókra – amelyek a kizárási kritériumok részét képezték –
vonatkozó Rezisztencia részt.
A DRIVE-FORWARD-vizsgálatba 766 beteget randomizáltak, akik legalább 1 dózis 100 mg-os doravirint vagy 800 mg darunavirt + 100 mg ritonavirt kaptak naponta egyszer, mindkettőt emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (FTC/TDF) vagy abakavir/lamivudin kombinációval (ABC/3TC)
együtt adva, a vizsgáló döntése szerint. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 33 év volt (tartomány: 18–69 év), 86%-uknál volt a CD4+ T-sejt-szám magasabb mint 200 sejt/mm3,
84%-uk volt férfi, 27%-uk volt nem fehérbőrű, 4%-uknak volt hepatitis B és/vagy C vírus
társfertőzésük, 10%-uk anamnézisben szerepelt AIDS, 20%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 100 000 kópia/ml, 13%-uk kapott ABC/3TC-t és 87%-uk kapott FTC/TDF-et. Ezek a
jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között.
A DRIVE-AHEAD-vizsgálatba 728 beteget randomizáltak, akik legalább 1 dózis 100/300/245 mg-os doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt (DOR/3TC/TDF) vagy
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt (EFV/FTC/TDF) kaptak naponta egyszer. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 31 év volt (tartomány: 18-70 év), 85%-uk volt férfi,
52%-uk volt nem fehérbőrű, 3%-uknak volt hepatitis B vagy C társfertőzésük, 14%-uk anamnézisében
szerepelt AIDS, 21%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 100 000 kópia/ml és 12%-uknál volt a CD4+ T-sejt-szám < 200 sejt/mm3. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között.
A DRIVE-FORWARD és a DRIVE-AHEAD-vizsgálat 48. és 96. heti eredményeit a 4. táblázat mutatja be. A doravirin-alapú kezelések konzisztens hatásosságot mutattak a különböző demográfiai jellemzők és kiindulási prognosztikai faktorok mellett.
-
táblázat: Hatásossági válasz (< 40 kópia/ml, pillanatnyi eredmény módszer) kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTI (383) DRV+ r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 48. hét 83% 79% 84% 80% Különbség (95%-os CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%) 96. hét* 72% (N = 379) 64% (N = 376) 76% (N = 364) 73% (N = 364) Különbség (95%-osCI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%) 48. heti eredmény (<40 kópia/ml) kiindulási tényezőnként HIV-1-RNS kópia/ml ≤ 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%) > 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%) CD4-sejt-szám, sejt/µl ≤ 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%) > 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%) NRTI háttérkezelés TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) Nem alkalmazható ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%) Vírus altípus B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%) nem B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%) A CD4-sejt-szám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása 48. hét 193 186 198 188 96. hét 224 207 238 223 * A 96. hétnél bizonyos vizsgálati alanyokat, akiknél hiányzott a HIV-1 RNS, kizártak a vizsgálatból.
Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok
A ritonavir vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral, vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravirral, vagy egy NNRTI-vel kombinációban alkalmazott, két
nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóból álló kiindulási kezelési sémáról Delstrigo kezelésre történő
áttérés hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (DRIVE-SHIFT) értékelték virológiailag szuppresszált, HIV-1 fertőzött felnőttek bevonásával. A kiindulási kezeléskor a vizsgálati alanyoknak virológiailag szuppresszáltaknak (HIV-1 RNS < 40 kópia/ml) kellett lenniük a vizsgálatba
történő belépés előtt legalább 6 hónapig, kórtörténetükben nem szerepelhetett korábbi virológiai sikertelenség, és szükséges volt a doravirinnel, a lamivudinnal és a tenofovirral szemben rezisztenciát mutató RT szubsztitúciók igazolt hiánya (lásd a Rezisztencia részt). A vizsgálati alanyokat vagy a kiinduláskor Delstrigo-ra való áttérésre randomizálták (N = 447, Immediate Switch Group, [ISG], azonnali áttérési csoport) vagy a 24. hétig a kiindulási kezelésen maradásra és akkor a Delstrigo-ra való áttérésre (N = 223, Delayed Switch Group, [DSG], késleltetett áttérési csoport) randomizálták.
Kiinduláskor a vizsgálati alanyok medián életkora 43 év volt, 16%-uk volt nő, és 24%-uk nem
fehérbőrű volt.
A DRIVE-SHIFT vizsgálatban a Delstrigo kezelésre történő azonnali áttérés non inferioritást mutatott
a 48. héten, összehasonlítva a kiindulási kezelésen maradókkal a 24. héten, a HIV-1
RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya alapján megfigyeltek szerint. A kezelési eredmények az 5. táblázatban szerepelnek. Az összehasonlításhoz konzisztens eredményeket kaptak a
24. vizsgálati héten valamennyi kezelési csoportban.
-
táblázat: Hatásossági válasz (pillanatnyi eredmény módszer) a DRIVE-SHIFT vizsgálatban
Eredmény Delstrigo Naponta egyszer ISG48. hétN = 447 Kiindulási kezelés DSG24. hétN = 223 HIV-1 RNS < 40 kópia/ml 90% 93% ISG-DSG, különbség (95%-os CI)* -3,6% (-8,0%; 0,9%) HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kapott kiindulási kezelés szerint Ritonavir vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített PI 280/316 (89%) 145/156 (93%) Kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravir 23/25 (92%) 11/12 (92%) NNRTI 98/106 (92%) 52/55 (95%) HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kiindulási CD4+ T-sejt-szám (sejt/mm3) alapján < 200 sejt/mm3 10/13 (77%) 3/4 (75%) ≥ 200 sejt/mm3 384/426 (90%) 202/216 (94%) HIV-1 RNS ≥ 40 kópia/ml† 3% 4% A meghatározott időszakban nem volt virológiai adat 8% 3% A vizsgálatból mellékhatás vagy elhalálozás miatt kilépett‡ 3% 0 A vizsgálatból egyéb okok miatt kilépett§ 4% 3% Részt vesz a vizsgálatban, de a meghatározott 0 0 időszakban nincs adat * A kezelési különbségre vonatkozó 95%-os CI-t a rétegezéssel kiigazított Mantel–Haenszel módszerrel kalkulálták.†Azok a vizsgálati alanyok, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést vagy kiléptek a vizsgálatból a 48. hét előtt az ISG esetében vagy a 24. hét előtt a DSG esetében a hatásosság hiánya vagy annak vesztése miatt, valamint a HIV-1 RNS≥ 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok a 48. heti kontrollon az ISG esetében és a 24. heti kontrollon a DSG esetében.‡Azok a vizsgálati alanyok, akik mellékhatás vagy haláleset miatt kiléptek a vizsgálatból, ha ebből nem volt virológiaiadat nyerhető a kezelés során a meghatározott időszakban.§Egyéb okok: követésből kimaradt, a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos non-compliance, kezelőorvosi döntés, aprotokolltól való eltérés, a vizsgálati alany kilépett a vizsgálatból.Kiindulási kezelési séma = ritonavirral vagy kobicisztáttal hatásfokozott PI (különösen atazanavir, darunavir, vagylopinavir), vagy kobicisztáttal hatásfokozott elvitegravir, vagy NNRTI (különösen efavirenz, nevirapin, vagy rilpivirin), valamennyit két NRTI-vel alkalmazva. A gyógyszer szedésének korai abbahagyása nemkívánatos események miatt
A DRIVE-AHEAD-vizsgálatban a 48. hétre alacsonyabb volt a vizsgálatban való részvételt nemkívánatos események miatt abbahagyók aránya a Delstrigo-csoportban (3,0%), mint az EFV/FTC/TDF terápiás csoportban (6,6%).
Gyermekek és serdülők
A DOR/3TC/TDF hatásosságát egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatban értékelték, amelyet HIV-1-fertőzött, 12 – < 18 éves gyermekek és serdülők bevonásával végeztek (IMPAACT 2014 [027-es protokoll]).
A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 15 év volt (tartomány: 12 – 17 év), 58%-uk volt
nő, 78%-uk volt ázsiai és 22%-uk volt feketebőrű; és a medián CD4+ T-sejt-szám 713 sejt/mm3 (tartomány: 84–1397) volt. A DOR/3TC/TDF-re történő áttérést követően a virológiailag szuppresszált vizsgálati alanyok 95%-a (43-ból 41) továbbra is szuppresszált volt (HIV-1 RNS
< 50 kópia/ml) a 24. héten és 93%-uk (43-ból 40) továbbra is szuppresszált volt (HIV-1 RNS
< 50 kópia/ml) a 48. héten.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Delstrigo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a humán immundeficiencia-vírus-1(HIV-1)-fertőzés kezelése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Egy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil tabletta egyszeri dózisának egészséges vizsgálati alanyoknál (N = 24) éhomra történő alkalmazása hasonló doravirin-, lamivudin- és
tenofovir-expozíciót biztosított, mint a doravirin tabletta (100 mg) és lamivudin tabletta (300 mg) és tenofovir-dizoproxil tabletta (245 mg) adása. Egyetlen Delstrigo tabletta magas zsírtartalmú étellel
történő adása egészséges vizsgálati alanyoknál a doravirin C24-érték 26%-os emelkedését
eredményezte, míg az AUC- és a Cmax-értéket nem befolyásolta jelentősen. A lamivudin Cmax-értéke a nagy zsírtartalmú étel mellett 19%-kal csökkent, miközben az AUC-értéket nem befolyásolta jelentősen. Nagy zsírtartalmú étel mellett a tenofovir Cmax-értéke 12%-kal csökkent, és az AUC-érték 27%-kal emelkedett. Ezek a farmakokinetikai tulajdonságokban mutatkozó különbségek klinikailag
nem jelentősek.
Doravirin
A doravirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél vizsgálták. A doravirin farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak az egészséges vizsgálati alanyoknál és a HIV-1-fertőzött betegeknél. Naponta egyszeri adagolás mellett a dinamikus
egyensúlyi állapot rendszerint a 2. napon került elérésre, és az AUC0-24-, a Cmax- és a C24-értéknél az akkumulációs arány 1,2-1,4 volt. A doravirin populációs farmakokinetikai analízisen alapuló, dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai tulajdonságai a naponta egyszer 100 mg,
HIV-1-fertőzött betegeknél történő alkalmazását követően az alábbi táblázatban kerülnek bemutatásra.
| Paraméter GM (%CV) | AUC0-24µg × óra/ml | Cmax µg/ml | C24µg/ml |
| Doravirin 100 mgnaponta egyszer | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| GM: geometriai átlag %CV: variációs geometriai koefficiens | |||
Felszívódás
Szájon át történő adagolás után a plazma-csúcskoncentráció az adagolás után 2 órával alakul ki. A doravirin becsült abszolút biohasznosulása a 100 mg-os tabletta esetén megközelítőleg 64%.
Eloszlás
Egy intravénás mikrodózis adása alapján a doravirin eloszlási térfogata 60,5 liter. A doravirin
megközelítőleg 76%-a kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
In vitro adatok alapján a doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja.
Elimináció
Doravirin
A doravirin terminális felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 15 óra. A doravirin elsősorban a CYP3A4 által mediált oxidatív metabolizmus útján eliminálódik. A gyógyszer változatlan formában történő biliaris excretiója hozzájárulhat a doravirin eliminációjához, de ez az eliminációs útvonal várhatóan
nem jelentős. A gyógyszer változatlan formában, vizelettel történő excretiója kisebb jelentőségű.
Lamivudin
Szájon át történő alkalmazást követően a lamivudin gyorsan felszívódik, és széles körben eloszlik.
Naponta egyszer 300 mg lamivudin 7 napon át történő, többszöri alkalmazása után 60 egészséges vizsgálati alanynál a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax (Cmax,ss) 2,04 ± 0,54 µg/ml (átlag ± SD) és a
24 órás, dinamikus egyensúlyi állapotú AUC (AUC24,ss) 8,87 ± 1,83 µg × óra/ml volt. A plazmafehérjékhez történő kötődés alacsony. Az intravénásan adott lamivudin-dózis megközelítőleg 71%-a változatlan gyógyszer formájában nyerhető vissza a vizeletből. A lamivudin metabolizmusa az elimináció kisebb jelentőségű útvonala. Embereknél az egyetlen ismert metabolit a transz-szulfoxid metabolit (12 óra után egy per os dózis megközelítőleg 5%-a). A HIV-1-fertőzött betegekkel vagy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett legtöbb egyadagos vizsgálatban a szérumból történő mintavétel az adagolás után 24 órával történt, és amegfigyelt átlagos eliminációs felezési idő (t½) 5 és 7 óra közé esett. A HIV-1-fertőzött betegeknél a teljes clearance 398,5 ± 69,1 ml/perc volt
(átlag ± SD).
Tenofovir-dizoproxil
Egyszeri 245 mg-os dózis tenofovir-dizoproxil HIV-1-fertőzött betegeknek éhomi állapotban, szájon át történő adását követően a Cmax egy órán belül elérésre került. A Cmax- és az AUC-érték
0,30 ± 0,09 µg/ml és 2,29 ± 0,69 µg×óra/ml volt. A tenofovir-dizoproxilból keletkező tenofovir oralis biohasznosulása éhgyomrú vizsgálati alanyoknál megközelítőleg 25%. In vitro a 0,01–25 µg/ml-es tartományban a tenofovir kevesebb mint 0,7%-a kötődik a humán plazmaproteinekhez. Az adagolást követő 72 órán belül az intravénásan adott tenofovir-dózis megközelítőleg 70–80%-a nyerhető vissza a vizeletből változatlan gyógyszer formájában. A tenofovir glomerulus filtráció és aktív tubuláris
szekréció kombinációja útján eliminálódik, a 80 ml/perc-nél magasabb kreatinin-clearance-ű
felnőtteknél 243,5 ± 33,3 ml/perc-es renalis clearance-szel (átlag ± SD). Szájon át történő alkalmazást követően a tenofovir terminális felezési ideje megközelítőleg 12–18 óra. In vitro vizsgálatok megállapították, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a
CYP450 enzimeknek. Vesekárosodás
Doravirin
A doravirin renalis excretiója csekély. Egy 8, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget 8,
vesekárosodásban nem szenvedő beteggel összehasonlító vizsgálatban az egyszeri dózisú doravirin expozíciója 31%-kal magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Egy populációs
farmakokinetikai analízisben, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek a kreatinin-clearance-e 17 és 317 ml/perc volt, a vesefunkció nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaira. Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A doravirint a végstádiumú vesebetegségben
szenvedő betegeknél vagy dialízist kapó betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Lamivudin
A lamivudinnal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a veseműködési zavarban szenvedő betegeknél a csökkent clearance miatt a plazmakoncentrációk (AUC) emelkedettek. A lamivudinra vonatkozó adatok alapján a Delstrigo nem ajánlott olyan betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e
< 50 ml/perc.
Tenofovir-dizoproxil
A tenofovir farmakokinetikai paramétereit tenofovir-dizoproxil egyszeri, 245 mg-os dózisban történő alkalmazása után határozták meg 40, nem HIV-fertőzött felnőtt vizsgálati alanynál, akiknek különböző mértékű vesekárosodásuk volt. Ezt a kiindulási CrCl alapján definiálták (egészséges veseműködés CrCl > 80 ml/percnél; enyhe vesekárosodás, CrCl = 50–79 ml/percnél; közepesen súlyos vesekárosodás, CrCl = 30–49 ml/percnél és súlyos vesekárosodás, CrCl = 10–29 ml/percnél). Az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest az átlagos (%CV) tenofovir-expozíció a
80 ml/perc-nél magasabb CrCl-ű vizsgálati alanyoknál megfigyelt 2185 (12%) ng×óra/ml-ről az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál
3064 (30%) ng × óra/ml-re, 6009 (42%) ng × óra/ml-re és 15 985 (45%) ng×óra/ml-re növekedett.
A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait a 10 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű, nem haemodialysált felnőtt betegeknél és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, peritonealis dialysissel vagy a dialysis egyéb formáival kezelt betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
Doravirin
A doravirint elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Nem volt klinikailag jelentős különbség a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban egy 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (elsősorban emelkedett encephalopathia- és ascites-pontszám miatt Child–Pugh B stádiumba sorolt) és 8, májkárosodásban nem szenvedő vizsgálati alanyt összehasonlító vizsgálatban. Enyhe vagy
közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A
doravirint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Lamivudin
A lamivudin farmakokinetikai tulajdonságait közepesen súlyos-súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél határozták meg. A csökkent májműködés nem változtatta meg a farmakokinetikai
paramétereket. A lamivudin biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált májbetegség jelenléte esetén nem állapították meg.
Tenofovir-dizoproxil
A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil dózis adása után a nem HIV-fertőzött vizsgálati alanyoknál és közepesen súlyos-súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságaiban nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a májkárosodásban szenvedő és a májkárosodásban nem szenvedő vizsgálati alanyok között.
Gyermekek és serdülők
Az átlag doravirin-expozíciók hasonlónak bizonyultak az 54, 12 – < 18 éves és legalább 35 kg
testtömegű gyermek és serdülő esetében, akik doravirint vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt kaptak az IMPAACT 2014 (027-es protokoll) vizsgálatban, mint a felnőttek esetében, akik doravirint vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt kaptak. A
doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását követően a gyermekeknél és serdülőknél jelentkező lamivudin- és tenofovir-expozíciók hasonlónak bizonyultak, mint a felnőttek esetében, akik lamivudint és tenofovir-dizoproxilt kaptak (6. táblázat).
| Paraméter* | Doravirin† | Lamivudin‡ | Tenofovir‡ |
| AUC0-24(µg × óra/ml) | 16,4 (24) | 11,3 (28) | 2,55 (14) |
| Cmax (µg/ml) | 1,03 (16) | 2,1 (24) | 0,293 (37) |
| C24(µg/ml) | 0,379 (42) | 0,0663 (55) | 0,0502 (9) |
| *Geometriai átlagban kifejezve (%CV: variációs geometriai koefficiens)†Populációs farmakokinetikai analízisből (n=54)‡Intenzív farmakokinetikai analízisből (n=10)Rövidítések: AUC=idő-koncentráció görbe alatti terület; Cmax=maximális koncentráció; C24=koncentráció 24 óra elteltével | |||
Idősek
Bár a vizsgálatban 65 éves és idősebb vizsgálati személyek korlátozott számban (n = 36) vettek részt, egy I. fázisú vizsgálatban és egy populációs farmakokinetikai analízisben nem azonosítottak a
doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős különbségeket a legalább
65 éves betegek és a 65 évesnél fiatalabb betegek között. A lamivudin és a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 65 évesnél idősebb betegeknél nem vizsgálták. A dózis módosítása nem szükséges.
Nem
A doravirinre, lamivudinra és tenofovirra vonatkozóan nem azonosítottak klinikailag releváns
farmakokinetikai különbségeket a férfiak és a nők között. Rassz
Doravirin
Nem azonosítottak klinikailag releváns, rasszbeli különbséget a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban az egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél alkalmazott doravirin populációs farmakokinetikai analízise alapján.
Lamivudin
Nincs jelentős vagy klinikailag releváns rasszbeli különbség a lamivudin farmakokinetikai tulajdonságaiban.
Tenofovir-dizoproxil
Csak a fehérbőrű rassz- és etnikai csoportokban volt elegendő számú vizsgálati alany ahhoz, hogy adekvát módon meg lehessen határozni az e populációkban a tenofovir-dizoproxil alkalmazását
követően mutatkozó farmakokinetikai különbségeket.
Gyógyszerészeti jellemzők - DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG
Tablettamag
kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz-acetát-szukcinát magnézium-sztearát (E470b) mikrokristályos cellulóz (E460)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat
karnaubaviasz (E903) hipromellóz (E464) sárga vas-oxid (E172)
laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) triacetin (E1518)
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó, és a tartályt tartsa jól lezárva.
Ne vegye ki a nedvességmegkötőt. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Minden doboz egy polipropilén gyermekbiztonsági záras, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályt és egy szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz.
Az alábbi kiszerelések léteznek:
-
1 tartály, mely 30 db filmtablettát tartalmaz.
-
90 db filmtabletta (3 db, egyenként 30 db filmtablettát tartalmazó tartály).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható