DEXMEDETOMIDINE ACCORD 100 MIKROGRAMM/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DEXMEDETOMIDINE 100 MIKROGRAMM/ML
Intenzív osztályon kezelt, a verbális stimulációra ébreszthető állapotnál nem mélyebb (a Richmond- féle agitációs-szedációs skálán (RASS) 0 tól -3-as értékű) szedációt igénylő felnőtt betegek szedációjára.
Nem intubált felnőtt betegek szedációjára, szedációt, pl. éber szedációt igénylő diagnosztikai vagy sebészeti eljárás előtt és/vagy közben.
Intenzív osztályon kezelt, a verbális stimulációra ébreszthető állapotnál nem mélyebb (a Richmond-féle agitációs-szedációs skálán (RASS) 0–3-as értékű) szedációt igénylő felnőtt betegek szedációjára.
Csak kórházi alkalmazásra. A Dexmedetomidine Accordot az intenzív kezelést igénylő betegek ellátásában jártas, az egészségügyi ellátást végző szakembereknek kell beadnia.
Adagolás
A már intubált és szedált betegek dexmedetomidinre való állításakor az infúzió kezdeti sebessége 0,7 mikrogramm/ttkg/óra, amit később a beteg reakciójától függően a 0,2-1,4 mikrogramm/ttkg/óra dózistartományban fokozatosan módosítani lehet annak érdekében, hogy a kívánt mértékű szedációt elérjék. Rossz általános állapotú betegek esetében alacsonyabb kezdő infúziós sebesség alkalmazását
kell mérlegelni. A dexmedetomidin igen hatékony, az infúzió sebességét óránként kell megállapítani. Az adag módosítását követően az új egyensúlyi állapotra jellemző mértékű szedáció kialakulásáig akár egy óra is eltelhet.
Maximális adag
A maximális 1,4 mikrogramm/ttkg/óra adagot nem szabad túllépni. Azoknál a betegeknél, akiknél a dexmedetomidin maximális adagjával sem tudnak megfelelő szintű szedációt elérni, másik szedatív készítményre kell áttérni.
A Dexmedetomidine Accord esetében telítő adag alkalmazása nem javasolt intenzív osztályon végzett szedálásban, illetve fokozott mellékhatásokkal jár. Szükség esetén propofol vagy midazolám adható egészen addig, amíg a dexmedetomidin klinikai hatásai ki nem alakulnak.
A kezelés időtartama
A dexmedetomidin 14 napnál hosszabb ideig történő alkalmazásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Az ezen időtartamot meghaladó alkalmazás esetén rendszeresen újra kell értékelni a dexmedetomidin adását.
Nem intubált felnőtt betegek szedációjára, szedációt, pl. éber szedációt igénylő diagnosztikai vagy sebészeti eljárás előtt és/vagy közben.
A Dexmedetomidine Accordot csak olyan egészségügyi szakember adhatja be, aki jártas a műtőben vagy a diagnosztikai eljárások során végzett anesztetikus ellátási feladatokban. Amennyiben a Dexmedetomidine Accordot éber szedációra alkalmazzák, a diagnosztikai vagy sebészeti eljárásban nem résztvevő személyeknek a beteget folyamatosan monitorozniuk kell. A betegeket folyamatosan monitorozni kell a hipotenzió, hipertónia, bradikardia, légzésdepresszió, légúti elzáródás, apnoe, légszomj és/vagy oxigén-deszaturáció korai jeleire (lásd 4.8. pont).
A kiegészítő oxigént azonnal biztosítani kell és rendelkezésre kell bocsátani, amikor javallott. Az
oxigén szaturációt pulzoximéterrel kell monitorozni.
A Dexmedetomidine Accordot telítő infúzióként adják, melyet fenntartó infúzió követ. Az eljárástól függően egyidejű helyi érzéstelenítésre vagy fájdalomcsillapításra lehet szükség a kívánt klinikai hatás elérése érdekében. További fájdalomcsillapítók vagy szedatívumok (például opioidok, midazolám vagy propofol) ajánlottak fájdalmas eljárások esetén, vagy ha nagyobb mélységű szedációra van szükség. A dexmedetomidin farmakokinetikai megoszlási felezési ideje a becslések szerint körülbelül 6 perc; ez vehető figyelembe, az egyéb beadott gyógyszerek hatásaival együtt, mikor a dexmedetomidin kívánt klinikai hatásához szükséges titrálási időt kell meghatározni.
Éber szedáció megkezdése:
-
Telítő infúzió 1,0 mikrogramm/ttkg 10 percen át. Kevésbé invazív eljárások, például szemészeti műtét esetén, alkalmas lehet telítő infúzióként 0,5 mikrogramm/ttkg 10 percen át.
Éber szedáció fenntartása:
-
A fenntartió fenntat á fenntart0,6ennt mikrogramm/ttkg/roág/rogramm/ó, /rogramm/ó fenntartása:k, például szemésze0,2 – 1 mikrogramm/ttkg/roág d/rogramm/ó fenntjuk. A fenntart fenntartása:k, például szemésze0,2műtét esetén, alkalmas lehet telítő infúzióként
Különleges betegcsoportok
Idősek
Normál esetben nincs szükség az adag módosítására idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Az idősebb betegek fokozottabban vannak kitéve a hipotenzió kockázatának (lásd 4.4 pont), azonban az éber szedációból rendelkezésre álló korlátozott adatok nem jelzik egyértelműen a dózisfüggést.
Vesekárosodás
Nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítására.
Májkárosodás
A dexmedetomidin a májban metabolizálódik, ezért fokozott óvatossággal kell adni májkárosodásban
szenvedő betegeknek. Csökkentett fenntartó adag alkalmazását mérlegelni lehet (lásd 4.4. és 5.2. pont).
Gyermekek és serdülők
A dexmedetomidin biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8., 5.1. és 5.2. pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
A Dexmedetomidine Accordot csak hígított intravénás infúzió formájában, koncentrációvezérelt infúziós eszközzel szabad beadni. A gyógyszer adagolást megelőző hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Előrehaladott (másod- vagy harmadfokú) vezetési blokk, amennyiben nincs pacemaker. Nem kontrollált hipotenzió.
Akut cerebrovaszkuláris kórképek.
Monitorozás
A Dexmedetomidine Accord intenzív osztályos körülmények közötti alkalmazásra, illetve a műtőben vagy a diagnosztikai eljárások során történő használatra való. Egyéb körülmények közötti alkalmazása nem javasolt. Dexmedetomidine Accord infúzió adása mellett a betegek szívműködését folyamatosan monitorozni kell. A nem intubált betegek légzését monitorozni kell a légzésdepresszió és egyes esetekben az apnoe kockázata miatt (lásd 4.8. pont).
A dexmedetomidin alkalmazása utáni felépüléshez szükséges idő a jelentések szerint kb. egy óra. Járóbetegek esetében a szoros monitorozást legalább egy óráig folytatni kell (vagy hosszabb ideig, a beteg állapotától függően), és még további legalább egy óráig orvosi felügyeletet kell biztosítani a beteg biztonsága érdekében.
Általános óvintézkedések
A Dexmedetomidine Accordot nem szabad bolus dózisban adni, intenzív osztályos ellátás során pedig a telítő dózis nem javasolt. A készítményt alkalmazóknak, különösen a kezelés első néhány órája alatt, késznek kell lennie arra, hogy az agitáció akut gátlása érdekében vagy a beavatkozások alatt másik szedatívumot adjanak. Éber szedáció esetén más kis bolus szedatívum is alkalmazható, ha a szedáció szintjének gyors növekedése szükséges.
Egyes dexmedetomidinnel kezelt betegeknél megfigyelték, hogy stimulációra ébreszthetők és éberek. Ezt, egyéb klinikai jelek és tünetek hiányában, nem szabad a készítmény hatástalansága jelének tekinteni.
A dexmedetomidin általában nem okoz mély szedációt és a betegek könnyen felébreszthetők. A dexmedetomidin ezért nem alkalmas olyan betegek számára, akik nem tolerálják ezt a hatásprofilt, például azoknak, akik folyamatosan mély szedációt igényelnek.
A Dexmedetomidine Accordot nem szabad intubálásra, általános érzéstelenítő indukciós szerként,
vagy izomrelaxáns adása során szedáció biztosítására adni.
A dexmedetomidin nem rendelkezik néhány egyéb szedatívum görcsoldó hatásával, így nem fogja elnyomni a fennálló görcsaktivitást.
Óvatosságra van szükség, ha a dexmedetomidint egyéb szedatív vagy kardiovaszkuláris hatású szerrel együtt adják, mivel additív hatások léphetnek fel.
A Dexmedetomidine Accord nem javasolt betegvezérelt szedációhoz. Nem áll rendelkezésre elegendő
adat.
Ha a Dexmedetomidine Accordot járóbeteg-ellátás során alkalmazzák, a betegeket rendszerint alkalmas harmadik fél gondozására kell bocsátani. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy más veszélyes feladatoktól, és ha lehetséges, kerüljék más szedáló szerek alkalmazását (pl. benzodiazepinek, opioidok, alkohol) megadott ideig, mely függ a dexmedetomidin megfigyelt hatásaitól, az eljárástól, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől, a beteg korától és állapotától.
Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor idősebb betegeknek adnak dexmedetomidint. 65 év feletti idős betegek hajlamosak lehetnek a hipotenzióra dexmedetomidin alkalmazása esetén, beleértve az eljárások során alkalmazott telítő dózist. Mérlegelni kell a dózis csökkentését. Kérjük, olvassa el a
4.2. pontot.
Mortalitás ≤ 65 éves életkorú, intenzív osztályon kezelt betegeknél
A 3904 kritikus állapotban levő felnőtt, intenzív osztályon kezelt beteg bevonásával végzett SPICE III pragmatikus randomizált kontrollos vizsgálatban dexmedetomidint alkalmaztak primer szedatívumként és összehasonlították a „szokásos ellátással”. A 90 napos mortalitásban nem volt átfogó különbség a dexmedetomidin- és a szokásos ellátásban részesülő csoport között (a mortalitás 29,1% volt mindkét csoportban), azonban megfigyeltek életkorral összefüggő halálozási különbséget. A dexmedetomidint összefüggésbe hozták a mortalitás fokozott kockázatával a ≤ 65 éves korcsoportban (esélyhányados: 1,26; 95%-os hitelességi intervallum: 1,02–1,56), összehasonlítva egyéb szedatívumokkal. Noha a mechanizmus még nem ismert, a mortalitásra gyakorolt hatás heterogenitása az életkor függvényében legjobban azon betegeknél volt megfigyelhető, akiket nem posztoperatív ellátás céljából vettek fel, és az APACHE II-pontszámmal egyenesen arányosan, az életkorral fordítottan arányosan változott. Az eredményeket mérlegelni kell a fiatalabb betegeknél a dexmedetomidinnal várt klinikai előnyök tekintetében, összehasonlítva egyéb szedatívumokkal.
Kardiovaszkuláris hatások és óvintézkedések
A dexmedetomidin centrális sympatholysisen keresztül csökkenti a szívritmust és a vérnyomást, azonban a nagyobb koncentrációk hatására hipertóniához vezető perifériás vazokonstrikció következik be (lásd 5.1. pont). A dexmedetomidin ezért nem alkalmas olyan betegek számára, akiknek nagymértékben instabil a kardiovaszkuláris állapota.
Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor már eredetileg is bradikard betegeknek adnak dexmedetomidint. A dexmedetomidin 60/perc alatti szívfrekvencia mellett való alkalmazására vonatkozóan a tapasztalatok nagyon korlátozottak és az ilyen betegek esetében fokozott óvatosság
szükséges. A bradikardia általában nem igényel kezelést, de szükség esetén általában reagált antikolinerg gyógyszerekre vagy az adag csökkentésére. A nagyon jó fizikai állapotú és alacsony nyugalmi szívfrekvenciájú betegek különösen érzékenyek az alfa-2-receptor-agonisták bradikardizáló hatásaira; átmeneti szinuszleállással járó esetekről is beszámoltak. Emellett jelentették szívmegállás eseteit, amelyet gyakran előzött meg bradikardia vagy atrioventrikuláris blokk (lásd 4.8 pont).
A dexmedetomidin vérnyomáscsökkentő hatásának nagyobb jelentősége lehet azoknál a betegeknél, akiknek már eredetileg is alacsony volt a vérnyomása (különösen, ha az nem reagált vérnyomásemelők adására); akik hipovolémiások; krónikusan alacsony a vérnyomásuk, vagy akiknél csökkent a funkcionális rezerv. Ilyenek például a súlyos kamraműködési zavarban szenvedő és az idős betegek; ezekben az esetekben fokozott óvatosságra van szükség (lásd 4.3. pont). Az alacsony vérnyomás általában nem igényel specifikus kezelést, azonban, amennyiben szükség van rá, a felhasználóknak készen kell lenniük arra, hogy az adag csökkentése, folyadékok és/vagy vazokonstriktorok adása révén beavatkozzanak.
Csökkent perifériás autonóm aktivitás (például gerincvelő-sérülés) esetén a betegeknél kifejezettebbek a hemodinámiás változások a dexmedetomidin elkezdése után, ezért fokozott körültekintéssel kell őket kezelni.
Átmeneti hipertóniát elsősorban a telítő adag adása során, a dexmedetomidin perifériás vazokonstriktív hatásaival kapcsolatosan figyeltek meg. Telítő adag nem javasolt az intenzív osztályon való szedáció esetében. A hipertóniát általában nem kellett kezelni, azonban a folyamatos infúzió sebességének csökkentése tanácsos lehet.
A nagyobb koncentráció mellett fellépő helyi vazokonstrikció jelentősége nagyobb lehet iszkémiás szívbetegségben vagy súlyos cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél, akiket szorosan kell monitorozni. Az adag csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését mérlegelni kell a szívizom vagy az agy iszkémiájára utaló jelek fellépése esetén.
Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor a dexmedetomidint együtt alkalmazzák gerinc- vagy epidurális érzéstelenítéssel a hipotenzió vagy a bradikardia esetleges fokozott kockázata miatt.
Májkárosodás
Óvatosságra van szükség súlyos májkárosodás esetén, mivel a túl nagy adagok a dexmedetomidin- clearance csökkenése miatt fokozhatják a mellékhatások, a túlzott szedáció vagy a hatás elhúzódásának a kockázatát.
Neurológiai betegségekben szenvedő betegek
Súlyos idegrendszeri betegségekben, például fejsérülés esetén és ideggyógyászati műtét után, korlátozott a dexmedetomidin alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat, ezért ilyen esetben óvatossággal kell alkalmazni, különösen, ha mély szedációra van szükség. A dexmedetomidin csökkentheti az agyi vérátáramlást és a koponyaűri nyomást, ezt mérlegelni kell a kezelés kiválasztásakor.
Egyéb
Elhúzódó alkalmazás után az alfa-2-agonisták hirtelen abbahagyása ritkán megvonási reakciókkal járt. Ezt a lehetőséget mérlegelni kell, ha a betegnél a dexmedetomidin leállítását követően röviddel izgatottság és hipertónia alakul ki.
A dexmedetomidin hipertermiát idézhet elő, mely rezisztens lehet a szokásos hűtési módszerekre. A dexmedetomidinnal végzett kezelést hosszantartó, nem megmagyarázható tartós láz esetén abba kell hagyni, és alkalmazása nem ajánlott malignus hipertermiára hajlamos betegeknél.
Diabetes insipidust jelentettek dexmedetomidin-kezeléssel kapcsolatosan. Amennyiben polyuria jelentkezik, javasolt a dexmedetomidinnal végzett kezelés leállítása, valamint a szérum nátriumszintjének és a vizelet ozmolalitásának ellenőrzése.
A Dexmedetomidine Accord kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A dexmedetomidin anesztetikumokkal, szedatívumokkal, hipnotikumokkal és opioidokkal való együttadása valószínűleg a hatások fokozódásához vezet, beleértve a szedatív, anesztetikus és kardiorespiratorikus hatásokat. Az izoflurán, a propofol, az alfentanil és a midazolám esetében végzett specifikus vizsgálatok megerősítették a fokozott hatást.
A dexmedetomidin és az izoflurán, a propofol, az alfentanil és a midazolám között nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Mindazonáltal a potenciális farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a dexmedetomidinnal való együttes adáskor a dexmedetomidin vagy az egyidejűleg adott anesztetikum, szedatívum, hipnotikum vagy opioid adagjának csökkentésére lehet szükség.
A dexmedetomidin CYP enzim, beleértve a CYP2B6 enzimet gátló hatását vizsgálták emberi máj mikroszóma inkubációban. Az in vitro vizsgálat arra utal, hogy fennáll a dexmedetomidin és a dominánsan CYP2B6 enzimen metabolizáló szubsztrátok között az in vivo kölcsönhatás lehetősége.
Megfigyelték, hogy a dexmedetomidinnek in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 enzim induktor hatása van; az in vivo indukciót sem lehet kizárni. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.
A vérnyomáscsökkentő és bradikardizáló hatások fokozódásának lehetőségét mérlegelni kell olyan betegeknél, akik egyéb, ezeket a hatásokat kiváltó gyógyszereket, például béta-blokkolókat kapnak, bár egy ezmolollal végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat során mérsékeltek voltak az additív hatások.
Terhesség
A dexmedetomidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Dexmedetomidine Accord nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota dexmedetomidinnel való kezelést igényel.
Szoptatás
A dexmedetomidin kiválasztódik a humán anyatejbe, de a kezelés felfüggesztése után 24 órával a kimutatási szint alá csökken. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A dexmedetomidin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Egy patkányfertilitás-vizsgálat során a dexmedetomidinnek nem volt hatása a hím vagy a nőstény állatok termékenységére. Nem állnak rendelkezésre humán adatok a termékenységről.
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy megadott ideig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy
más veszélyes feladatoktól azután, hogy Dexmedetomidine Accordot kaptak éber szedáció során.
Mellékhatásprofil összefoglalása
Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegek szedációja
A dexmedetomidin esetében intenzív osztályos körülmények között a leggyakrabban jelentett mellékhatás a betegek körülbelül 25%-ában az alacsony vérnyomás, 15%-ában a hipertónia, és 13%- ában a bradikardia. Az alacsony vérnyomás és a bradikardia voltak azok a dexmedetomidinnel kapcsolatos leggyakoribb súlyos mellékhatások, melyek a véletlenszerűen besorolt és intenzív osztályon kezelt betegek 1,7%-ában, illetve 0,9%-ában előfordultak.
Éber szedáció
A dexmedetomidinnel kapcsolatos leggyakoribb, az éber szedáció során jelentett mellékhatások az alábbiak (a III. fázisú vizsgálatok protokolljai előre meghatározott küszöbértékeket tartalmaztak a vérnyomás, a légzésszám és a szívfrekvencia változásaira vonatkozóan a mellékhatások jelentéséhez).
-
Hipotenzió (55% a dexmedetomidin-csoportban vs. 30% a placebocsoportban, akik kiegészítő
midazolámot és fentanilt kaptak).
-
Légzésdepresszió (38% a dexmedetomidin-csoportban vs. 35% a placebocsoportban, akik
kiegészítő midazolámot és fentanilt kaptak).
-
Bradikardia (14% a dexmedetomidin-csoportban vs. 4% a placebocsoportban, akik kiegészítő
midazolámot és fentanilt kaptak).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatások az intenzív ellátással kapcsolatos klinikai vizsgálatok
összesített adatai alapján kerültek összegyűjtésre.
A mellékhatásokat gyakorisági csoportok alapján rangsorolták, először a leggyakoribbat adták meg. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – ≤1/100), ritka ≥1/10 000 – ≤1/1000), nagyon ritka (≤1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat Mellékhatások
Endokrin betegségek és tünetek:
Nem ismert: Diabetes insipidus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori: hiperglikémia, hipoglikémia
Nem gyakori: metabolikus acidózis, hipoalbuminémia
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori: izgatottság Nem gyakori: hallucináció
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Nagyon gyakori: bradikardia1,2
Gyakori: szívizom-iszkémia vagy -infarktus, tahikardia
Nem gyakori: atrioventrikuláris blokk1, csökkent szívteljesítmény, szívmegállás1
Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: hipotenzió1,2, hipertónia1,2
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: légzésdepresszió2,3 Nem gyakori: dyspnoe, apnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: émelygés2, hányás, szájszárazság2 Nem gyakori: haspuffadás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: megvonási szindróma, hipertermia Nem gyakori: hatástalan a gyógyszer, szomjúság
1 Lásd a kiválasztott mellékhatások részletes leírását.
2 Beavatkozás alatti szedáció során is megfigyelhető mellékhatás.
3 ‘Gyakorinak’ tekinthető előfordulás az intenzív osztályon végzett szedálás vizsgálatokban. Kiválasztott mellékhatások részletes leírása
A klinikailag jelentős hipotenziót vagy bradikardiát a 4.4. pontban leírt módon kell kezelni.
Viszonylag egészséges, nem intenzív ellátásban részesülő, dexmedetomidinnel kezelt személyeknél a bradikardia esetenként szinuszleálláshoz vagy szünethez vezetett. A tünetek a lábszár felemelésére és antikolinerg szerek, például atropin vagy glikopirrolát adására reagáltak. Egyedi esetekben a bradikardia a már korábban bradikardiás betegeknél aszisztolés időszakokba progrediált. Emellett jelentették szívmegállás eseteit, amelyet gyakran előzött meg bradikardia vagy atrioventrikuláris blokk.
A hipertónia a telítő adag alkalmazásakor jelentkezett, ezt a reakciót a telítő adag mellőzése, az
infúziós sebesség csökkentése vagy a telítő adag csökkentése révén lehet mérsékelni.
Gyermekek és serdülők
1 hónaposnál idősebb, döntően műtéten átesett gyermekeknél értékelték a legfeljebb 24 órás, intenzív osztályon végzett kezelést, és a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt találtak. Az újszülöttekre (28 – 44 gesztációs hét) vonatkozó adatok nagyon korlátozottak, és csak ≤0,2 mikrogramm/ttkg/óra fenntartó dózisra korlátozódnak. Az irodalomban egyetlen olyan esetről számoltak be, amikor egy újszülöttben hipotermiás bradikardia lépett fel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Több dexmedetomidin-túladagolással járó esetről számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő időszakban. Ezekben az esetekben a jelentések szerint a dexmedetomidin legnagyobb infúziós sebessége egy 20 hónapos gyermeknél 36 percen át 60 mikrogramm/ttkg/óra, illetve egy felnőttnél 15 percen át 30 mikrogramm/ttkg/óra volt. A túladagolással kapcsolatosan a
leggyakoribb mellékhatás a bradikardia, a hipotenzió, hipertonia, a túlzott szedáció, a légzésdepresszió és a szívmegállás volt.
Kezelés
Klinikai tünetekkel járó túladagolás esetén a dexmedetomidin infúzió adagját csökkenteni kell, vagy adását le kell állítani. A várható hatások elsősorban kardiovaszkuláris jellegűek, és a klinikailag javallt módon kell őket kezelni (lásd 4.4. pont). Nagy koncentráció mellett a hipertónia kifejezettebb lehet, mint a hipotenzió. A klinikai vizsgálatok során a szinusz leállással járó esetek spontán megszűntek, vagy reagáltak atropin- és glikopirrolát-kezelésre. Egyedi, szívmegálláshoz vezető súlyos esetekben reszuszcitációra volt szükség.
Farmakológiai tulajdonságok - DEXMEDETOMIDINE 100 MIKROGRAMM/ML
Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, egyéb hipnotikumok és szedatívumok, ATC kód: N05CM18
A dexmedetomidin változatos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező szelektív alfa-2-receptor- agonista. A szimpatikus idegvégződéseken a noradrenalin-felszabadulás csökkentése révén szimpatolitikus hatása van. A szedatív hatás a döntően noradrenerg agytörzsi magban, a locus coeruleusban a kisülések csökkentésének köszönhető. A dexmedetomidinnek fájdalomcsillapító és anesztetikus/anesztetikum-megtakarító hatásai is vannak. A kardiovaszkuláris hatások az adagtól függenek; alacsonyabb infúziós sebesség mellett a centrális hatások dominálnak, ami a szívfrekvencia és a vérnyomás csökkenéséhez vezet. Nagyobb adagok esetén a perifériás érszűkítő hatások dominálnak, ami a szisztémás érellenállás és vérnyomás emelkedéséhez vezet, miközben a bradikardizáló hatás továbbra is kifejezett. A dexmedetomidin viszonylag mentes a légzésdepressziós hatásoktól, ha monoterápiában, egészséges embereknek adják.
Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegek szedációja
Azokban a placebokontrollos vizsgálatokban, melyekben korábban intubált és midazolámmal vagy propofollal szedált posztoperatív intenzív ellátásban részesülő betegek vettek részt, a dexmedetomidin kifejezetten csökkentette 24 órán belül a szedatívumok (midazolám vagy propofol) és opioidok sürgősségi adását. A legtöbb dexmedetomidinnel kezelt beteg nem igényelt kiegészítő szedatív kezelést. A betegeket sikeresen lehetett a dexmedetomidin infúzió adásának abbahagyása nélkül extubálni. Az intenzív ellátáson kívüli vizsgálatok megerősítették, hogy a dexmedetomidin infúziót biztonsággal lehet adni azoknak a betegeknek is, akiket endotrachealisan nem intubáltak, feltéve, hogy megfelelően monitorozzák őket.
Egy olyan, döntően belgyógyászati betegcsoport esetében, ahol enyhe – közepes mértékű (RASS 0 –
-3) szedációra volt szükség az intenzív osztályon legfeljebb 14 napon át, a dexmedetomidin hatása a célként megjelölt szedációs időtartomány tekintetében hasonló volt a midazoláméhoz (arány: 1,07; 95%-os CI 0,971 – 1,176) és a propofoléhoz (arány: 1,00; 95%-os CI 0,922 – 1,075), a midazolámhoz képest csökkentette a gépi lélegeztetés időtartamát, illetve a midazolámhoz és a propofolhoz képest csökkentette az extubációig eltelt idő hosszát. A propofollal és midazolámmal egyaránt összehasonlítva a betegek könnyebben ébredtek, jobban kooperáltak és könnyebben tudtak kommunikálni, függetlenül attól, hogy jelen volt-e vagy sem fájdalom. A dexmedetomidinnel kezelt betegeknél alacsony vérnyomás és bradikardia gyakrabban, de tahikardia ritkábban fordult elő a midazolámmal kezelt betegekhez képest. A dexmedetomidinnel kezelt betegeknél gyakoribb volt a tahikardia, de hasonlóan gyakori volt a hipotenzió, mint a propofollal kezelt betegeknél. A CAM-ICU- skála alapján mért delírium mértéke egy vizsgálat során a midazolámhoz képest csökkent, a delíriummal kapcsolatos mellékhatások pedig dexmedetomidin mellett ritkábbak voltak a propofolhoz képest. A vizsgálatot a nem kielégítő szedáció miatt idő előtt abbahagyó betegeket vagy propofolra,
vagy midazolámra állították át. A nem kielégítő szedáció kockázata azoknál a betegeknél nőtt, akiket közvetlenül a gyógyszerváltás előtt a szokásos ellátással nehezen lehetett szedálni.
A gyermekgyógyászati hatásosságot egy dózis-kontrollált, intenzív osztályos vizsgálatban mutatták ki, nagyrészt műtéten átesett, 1 hónap és ≤ 17 év közötti gyermekeken és serdülőkön. A dexmedetomidinnel kezelt betegek körülbelül 50%-ánál nem volt szükség midazolám kiegészítő alkalmazására a 20,3 órás medián időtartamú, de 24 órát meg nem haladó kezelési idő alatt. 24 óránál hosszabb kezelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az újszülöttekre (28 - 44 gesztációs hét) vonatkozó adatok nagyon korlátozottak, és csak alacsony dózisokra (≤0,2 mikrogramm/ttkg/óra) korlátozódnak – (lásd 5.2 és 4.4 pont). Az újszülöttek különösen érzékenyek lehetnek Dexmedetomidine Accord bradikardizáló hatásaira hipotermia esetén, valamint a szívfrekvencia-függő szívteljesítményt érintő zavarok esetén.
A kettős vak komparátor-kontrollos ICU-vizsgálatok során a dexmedetomidinnel kezelt betegeknél (n=778) a kortizol-szupresszió előfordulási gyakorisága 0,5% volt, szemben a midazolámmal (n=338) vagy a propofollal (n=275) kezelt betegeknél észlelt 0%-kal. Ezt az eseményt 1 esetben enyhe,
3 esetben mérsékelt fokúként jelentették. Éber szedáció
A nem intubált betegek sebészeti vagy diagnosztikai eljárása előtt és/vagy során végzett szedációjához alkalmazott dexmedetomidin biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálattal ellenőrizték.
-
1. vizsgálat: randomizált, elektív sebészeti műtéteken/eljárásokon monitorozott anesztéziai ellátás keretében és helyi/regionális érzéstelenítésen áteső betegek az alábbi telítő infúzió adagolásával: 1 mikrogramm/ttkg (n=129), vagy 0,5 mikrogramm/ttkg (n=134) dexmedetomidin, illetve placebo (normál sóoldat; n=63) 10 percen át, majd ezt követően fenntartó infúzió 0,6 mikrogramm/ttkg/órától. A vizsgált hatóanyag fenntartó infúzióját az alábbiak szerint titrálták: 0,2 mikrogramm/ttkg/óra – 1 mikrogramm/ttkg/óra. A célzott szedációs szintet elérő betegek aránya (az Observer éberségi/szedációs értékelési skáláján
≤ 4), akiknél nem volt szükség kiegészítő midazolámra, 54% volt az 1 mikrogramm/ttkg, és 40% a 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 3% a placebót kapó betegek között. Az 1 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint és 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó, kiegészítő midazolámot nem igénylő betegek arányához képest a randomizált kockázatkülönbség 48% (95%-os CI: 37% – 57%) és 40% (95%-os CI: 28% - 48%) volt, a placebóval összehasonlítva. A kiegészítő midazolám dózis mediánja (tartománya) a következő volt az egyes csoportokban: 1,5 mg (0,5–7,0) az
1,0 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, 2,0 mg (0,5–8,0) a
0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 4,0 mg (0,5–14,0) a placebót kapó betegek között. A kiegészítő midazolám adagjai átlagának különbsége az 1 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint és 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó
betegek között, a placebót kapó betegekkel összehasonlítva -3,1 mg (95%-os CI: -3,8 – -2,5) és -2,7 mg (95%-os CI: -3,3 – -2,1) volt, a dexmedetomidin javára. Az első kiegészítő dózis középideje a következő volt az egyes csoportokban: 114 perc az 1,0 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, 40 perc a 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 20 perc a placebót kapó betegek között.
-
2. vizsgálat: randomizált, helyi érzéstelenítésben, száloptikás eszközzel végzett éber
intubáláson áteső betegek az alábbi telítő infúzió adagolásával: dexmedetomidin
1 mikrogramm/ttkg (n=55), illetve placebo (normál sóoldat; n=50) 10 percen át, majd ezt
követően fix fenntartó infúzió 0,7 mikrogramm/ttkg/óra. A Ramsay-féle szedációs skála
≥ 2 értékének fenntartása érdekében a dexmedetomidint kapó betegek 53%-a nem igényelt kiegészítő midazolámot, a placebót kapó betegek 14%-ával összehasonlítva. A dexmedetomidint kapó, kiegészítő midazolámot nem igénylő betegek arányához képest a randomizált kockázatkülönbség 43% (95%-os CI: 23% - 57%) volt, a placebóval összehasonlítva. A kiegészítő midazolám dózis átlaga a következő volt az egyes csoportokban: 1,1 mg a dexmedetomidint kapó betegek között, míg 2,8 mg a placebót kapó
betegek között. A kiegészítő midazolám adagjai átlagának különbsége -1,8 mg (95%-os CI: - 2,7 – -0,86) volt, a dexmedetomidin javára.
A dexmedetomidin farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél rövid ideig tartó intravénás adás, illetve ICU-betegeknél hosszú távú infúziós kezelést követően értékelték.
Eloszlás
A dexmedetomidin két kompartmentes megoszlási modellt mutat. Egészséges önkénteseknél gyors a megoszlási fázis, a megoszlási felezési idő (t1/2alfa) a becslések szerint körülbelül 6 perc. A terminális felezési idő (t1/2) átlagos becsült értéke körülbelül 1,9-2,5 óra (minimum 1,35, maximum 3,68 óra), az egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat (Vss) átlagos becsült értéke körülbelül 1,16-2,16 l/ttkg (90- 151 liter). A plazma-clearance (Cl) átlagos becsült értéke körülbelül 0,46-0,73 l/ttkg/óra (35,7 –
51,1 l/óra). Ezen Vss és Cl becsült értékek mellett az átlagos testtömeg 69 kg volt. A dexmedetomidin plazma farmakokinetiai értékei 24 óra után ezekhez hasonlóak voltak az ICU-betegcsoportban. A farmakokinetikai paraméterek becsült értékei: a t1/2 körülbelül 1,5 óra , a Vss körülbelül 93 liter és a Cl körülbelül 43 l/óra. A dexmedetomidin farmakokinetikája a 0,2 és 1,4 mikrogramm/ttkg/óra dózistartományban lineáris, nem akkumulálódik az akár 14 napig tartó kezelés során sem. A dexmedetomidin 94%-a plazmafehérjékhez kötött. A plazmafehérjékhez való kötődés a 0,85 és
85 ng/ml koncentráció-tartományban állandó. A dexmedetomidin egyaránt kötődik a humán szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez; a plazmában a dexmedetomidint elsődlegesen kötő fehérje a szérum albumin.
Biotranszformáció és elimináció
A dexmedetomidin a májban extenzív metabolizmus révén eliminálódik. A kezdeti metabolikus reakcióknak három típusa van: közvetlen N-glukuronidáció, közvetlen N-metiláció és citokróm P450- katalizált oxidáció. A legnagyobb mennyiségben keringő dexmedetomidin metabolit a két N- glukuronid-izomer. A H-1, N-metil 3-hidroximetil dexmedetomidin O-glukuronid metabolit szintén a dexmedetomidin biotranszformáció egyik keringő terméke. A citokróm P-450 két kisebb mennyiségben keringő metabolit, a dexmedetomidin 3-metil csoport hidroxilációjával képződő
3-hidroximetil dexmedetomidin és az imidazol gyűrű oxidációjával képződő H-3 metabolit kialakulását katalizálja. A rendelkezése álló adatok alapján az oxidált metabolitok képződését több CYP izoenzim (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 és CYP2C19) végzi. Ezeknek a metabolitoknak elhanyagolható a farmakológiai hatása.
Az izotóppal jelzett dexmedetomidin intravénás adását követő 9 nap alatt a beadott radioaktivitás 95%-a a vizeletben, 4%-a a székletben jelent meg. A vizeletben kimutatott fő metabolitok a két N- glukuronid izomerek voltak; ezek együttesen az adag körülbelül 34%-át tették ki. Az N-metil 3- hidroximetil dexmedetomidin O-glukuronid a dózis 14,51%-át tette ki. Kisebb arányban jelen lévő dexmedetomidin-metabolit volt a karboxilsav, a 3-hidroximetil dexmedetomidin és annak O- glukuronid származéka, melyek egyenként az adag 1,11–7,66%-át tették ki. A beadott hatóanyag kevesebb mint 1%-át mutatták ki a vizeletben. A vizeletben a metabolitok körülbelül 28%-a nem azonosított minor metabolit.
Különleges betegcsoportok
A nem vagy az életkor alapján nem figyeltek meg nagyobb mértékű farmakokinetikai különbségeket.
A dexmedetomidin plazmafehérjékhez való kötődése májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest csökkent. A plazmában a nem kötött dexmedetomidin átlagos százalékos aránya az egészséges személyeknél mért 8,5%-ról a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél mért 17,9%-ig terjed. Különböző mértékű (Child-Pugh-szerinti A, B vagy C besorolású) májkárosodásban szenvedő betegeknél a dexmedetomidin máj-clearance-értéke csökkent, a plazma eliminációs t1/2 megnyúlt. A nem kötött dexmedetomidin plazma-clearance-értékek az enyhe, közepes,
illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél az egészséges személyeknél megfigyelt értékek 59%, 51% és 32%-a volt. Az átlagos t1/2 értéke az enyhe, közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 3,9, 5,4 és 7,4 órára nőtt. Bár a dexmedetomidin a hatásnak megfelelően adják, a májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás mértékétől és a reakciótól függően szükség lehet a kezdeti/fenntartó adag csökkentésének mérlegelésére.
A dexmedetomidin farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc)
szenvedő betegeknél az egészséges személyekhez képest nem változik.
Az újszülött csecsemők (28 – 44 gesztációs hét) és a 17 éves kor közötti gyermekekre és serdülőkre
vonatkozó adatok korlátozottak. A dexmedetomidin felezési ideje gyermekeknél és serdülőknél
(1 hónapos – 17 éves) hasonlónak tűnik a felnőtteknél észlelthez, de az újszülötteknél (1 hónaposnál fiatalabb) magasabbnak tűnik. Az 1 hónapos – 6 éves korcsoportokban a testtömegre korrigált plazma- clearance-érték nagyobbnak tűnt, de csökkent idősebb gyermekeknél. A testtömegre korrigált plazma– clearance-érték újszülötteknél (1 hónaposnál fiatalabb) az éretlenség miatt alacsonyabbnak tűnt
(0,9 l/óra/ttkg) az idősebb csoporthoz képest. A rendelkezésre álló adatokat a következő táblázat
foglalja össze:
| Átlag (95%-os CI) | |||
| Életkor | N | Clearance (l/óra/ttkg) | Felezési idő (óra) |
| 1 hónaposnál fiatalabb | 28 | 0,93(0,76; 1,14) | 4,47(3,81; 5,25) |
| 1 hónapos –6 hónaposnál fiatalabb | 14 | 1,21(0,99; 1,48) | 2,05(1,59; 2,65) |
| 6 hónapos –12 hónaposnál fiatalabb | 15 | 1,11(0,94; 1,31) | 2,01(1,81; 2,22) |
| 12 hónapos –24 hónaposnál fiatalabb | 13 | 1,06(0,87; 1,29) | 1,97(1,62; 2,39) |
| 2 éves – 6 évesnélfiatalabb | 26 | 1,11(1,00; 1,23) | 1,75(1,57; 1,96) |
| 6 éves – 17 évesnélfiatalabb | 28 | 0,80(0,69; 0,92) | 2,03(1,78; 2,31) |
Gyógyszerészeti jellemzők - DEXMEDETOMIDINE 100 MIKROGRAMM/ML
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
A kompatibilitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a dexmedetomidin bizonyos természetes eredetű gumikhoz potenciálisan adszorbeálódik. Bár a dexmedetomidint a hatásnak megfelelően adagolják, javasolt, hogy a beadáshoz használt eszközökben használt tömítők szintetikus gumiból vagy bevont felületű természetes gumiból álljanak.
2 év
Hígítás után
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on és 2 °C – 8 °C között 72 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az
injekciós üvegek a külső csomagolásban tárolandók.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban.
2, 6 vagy 10 ml-es I-es típusú, üvegből készült injekciós üvegek (2, 4 és 10 ml töltőtérfogattal),
gumidugóval és fehér, lepattintható alumínium kupakkal.
Kiszerelések
1×2 ml injekciós üveg 4×2 ml injekciós üveg 5×2 ml injekciós üveg 25×2 ml injekciós üveg 1×4 ml injekciós üveg 4×4 ml injekciós üveg 5×4 ml injekciós üveg 1×10 ml injekciós üveg 4×10 ml injekciós üveg 5×10 ml injekciós üveg
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az injekciós üvegek csak egyszeri alkalmazásra valók.
Oldat elkészítése
A Dexmedetomidine Accordot 50 mg/ml (5%) glükóz-, Ringer-, mannit- vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval lehet hígítani annak érdekében, hogy az alkalmazás előtt a szükséges 4 mikrogramm/ml vagy 8 mikrogramm/ml koncentrációt elérjék. Az infúzió elkészítéséhez szükséges térfogatokat lásd táblázatos formában alább.
Abban az esetben, ha a szükséges koncentráció 4 mikrogramm/ml:
| Dexmedetomidine Accord 100 mikrogramm/ml koncentrátum oldatosinfúzióhoz térfogata | Hígításra használt oldat térfogata | Infúzió teljes térfogata |
| 2 ml | 48 ml | 50 ml |
| 4 ml | 96 ml | 100 ml |
| 10 ml | 240 ml | 250 ml |
| 20 ml | 480 ml | 500 ml |
Abban az esetben, ha a szükséges koncentráció 8 mikrogramm/ml:
| Dexmedetomidine Accord 100 mikrogramm/ml koncentrátum oldatosinfúzióhoz térfogata | Hígításra használt oldat térfogata | Infúzió teljes térfogata |
| 4 ml | 46 ml | 50 ml |
| 8 ml | 92 ml | 100 ml |
| 20 ml | 230 ml | 250 ml |
| 40 ml | 460 ml | 500 ml |
Az oldatot finoman össze kell rázni, hogy jól elkeveredjen.
A Dexmedetomidine Accordot alkalmazás előtt meg kell tekinteni, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy nem látható-e benne elszíneződés.
Kimutatták, hogy a Dexmedetomidine Accord az alábbi, együttesen adott intravénás folyadékokkal és gyógyszerekkel kompatibilis:
Ringer-laktát, 5%-os glükóz-oldat, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció, 200 mg/ml (20%) mannit, tiopentál-nátrium, etomidát, vekurónium-bromid, pankurónium-bromid, szukcinilkolin, atrakurium-bezilát, mivakurium-klorid, rokurónium-bromid, glikopirrolát-bromid, fenilefrin-HCl, atropin-szulfát, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolám, morfin-szulfát, fentanil-citrát és plazma pótszer.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.