DICARTIL 10 MG/10 MG FILMTABLETTA

A Dicartil cardiovascularis események prevenciójára javallott három, egyidejűleg fennálló cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, normális, ill. mérsékelten emelkedett koleszterinszintű hypertoniás betegek esetében, akiknél a coronaria-betegség klinikailag nem bizonyított, és a jelenlegi kezelési irányelveknek megfelelően az amlodipin és az alacsony dózisú atorvasztatin kombinációja megfelelőnek tekinthető (lásd 5.1pont).

Dicartil akkor alkalmazható, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres beavatkozásokra adott válasz eredménye nem kielégítő.

Adagolás

A Dicartil szájon át alkalmazandó.

Szokásos kezdő dózisa naponta 1-szer egy Dicartil 5mg/10mg filmtabletta.

Ha a betegnek jelentősebb vérnyomáscsökkentésre van szüksége, naponta 1-szer egy Dicartil 10mg/10mg filmtabletta adható.

A gyógyszer bármely napszakban, étkezéstől függetlenül bevehető.

A Dicartil önmagában vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazható, azonban másik kalciumcsatorna-blokkolóval vagy sztatinnal kombinálva nem alkalmazható.

Vesekárosodás

Károsodott vesefunkciójú betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás

A Dicartil aktív májbetegségben szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Gyermekek és serdülők

A Dicartil biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben és serdülőkben nem igazolták. Ezért a Dicartil alkalmazása ezen betegcsoportokban nem ajánlott.

Idősek

Időskorú betegek esetében dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2pont).

Egyidejű alkalmazása egyéb gyógyszerekkel

Ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása esetén az atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 10mg‑ot (lásd 4.5pont).

A hepatitisC elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5pont).

A Dicartil ellenjavallt azoknál a betegeknél:

• akiknél dihidropiridinekkel*, a készítmény hatóanyagaival, az amlodipinnel és atorvasztatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn;

• akiknél aktív májbetegség, áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát;

• terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6pont);

• itrakonazollal, ketokonazollal és telitromicinnel való kombinációban (lásd 4.5pont);

• akiknél súlyos hypotensio áll fenn;

• akiknél shock áll fenn (beleértve a cardiogen shockot is);

• akiknél a bal kamra kiáramlási pályájának obstructiója áll fenn (pl. súlyos aorta stenosis);

• akiknél akut myocardialis infarctust követő, haemodinamikailag instabil szívelégtelenség áll fenn.

• akiket hepatitisC elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelnek.

* az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumcsatorna-blokkoló

Májkárosodás

A kezelés kezdete előtt és azt követően rendszeresen, valamint májkárosodásra utaló bármely jelet vagy tünetet mutató beteg esetében májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Emelkedett transzaminázszintek esetében a kóros értékek rendeződéséig a monitorozást folytatni kell.

Amennyiben az ALAT (GPT), ill. az ASAT (GOT) szintje a normáltartomány felső határértékének (ULN, upper limit of normal) háromszorosát tartósan meghaladja, a kezelést fel kell függeszteni.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs.

Az atorvasztatin összetevő miatt a Dicartil óvatosan alkalmazható olyan betegek esetében, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak, májkárosodásban szenvednek és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóknak, az atorvasztatinnak is lehet hatása a vázizmokra és okozhat myalgiát, myositist és myopathiát, amely ritkán rhabdomyolysissé fokozódhat - amit jelentősen megemelkedett CK-szintek (>10×ULN), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez -, amely veseelégtelenséghez és ritkán halálhoz vezethet.

A CK-szintek vagy más vázizom-enzimek rendszeres ellenőrzése nem javasolt tünetmentes, sztatinnal kezelt betegeknél. A CK monitorozása bármilyen sztatin-kezelés megkezdése előtt és során javasolt a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezővel vagy izomtünetekkel rendelkező betegeknél (lásd alább).

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti-HMG CoA reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszáns szerek hatására tapasztalt javulás is.

A kezelés előtt

A Dicartil óvatosan rendelhető olyan betegeknek, akik rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel rendelkeznek. A sztatin‑kezelés megkezdése előtt az alábbi esetekben mérni kell a kreatin-kináz (CK) szintet:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegségek egyéni vagy családi előfordulása;

• korábbi sztatin- vagy fibrát-kezelés esetén kialakult izomtoxicitás;

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben;

• időseknél (70éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége;

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2pont).

Ilyen esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatait a várható terápiás előnyökhöz képest, és klinikai monitorozás ajánlott.

Ha a kiindulási CK-szintek jelentősen emelkedettek (>5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kreatin-kináz (CK)-szintet nem szabad megerőltető fizikai aktivitást követően vagy a CK‑szint emelkedés más valószínű okának fennállása esetén végezni, mert ez a kapott érték értelmezését nehézzé teszi. Ha a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (>5×ULN), az eredmény megerősítése érdekében a mérést 5–7napon belül rendszeresen meg kell ismételni, hogy az értéket igazoljuk.

Kezelés során

• A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelentsék, ha ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomgörcsöt vagy gyengeséget tapasztalnak, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri.

• Ha ilyen tünetek fordulnak elő, miközben a beteg Dicartil-kezelést kap, CK‑szint‑mérést kell végezni. Ha a mért értékek jelentősen emelkedettek (>5×ULN), a kezelést le kell állítani.

• Ha az izomzattal kapcsolatban jelentkező tünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés leállítását akkor is meg kell fontolni, ha a CK-szintek emelkedése ≤5×ULN

• Ha a tünetek megszűnnek és a CK‑szint visszatér a normál tartományba, szoros monitorozás mellett mérlegelhető a Dicartil-kezelés legalacsonyabb dózisokkal történő újbóli elindítása.

• A Dicartil-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-szint klinikailag jelentős mértékben (a >10×ULN) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

Az amlodipin a laboratóriumi értékeket nem befolyásolja.

Mint a sztatin osztály egyéb gyógyszerei esetében is, a rhabdomyolysis kockázatát fokozza a Dicartil olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek az atorvasztatin plazmakoncentrációját megnövelhetik: mint a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol letermovir és HIV-proteáz‑gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitisC (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (pl. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin, ezetimib vagy kolchicin egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek, a gyógyszereknek a Dicartil-lal történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5pont).

Dicartil-t tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyása után 7napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása elengedhetetlen, a sztatin kezelést abba kell hagyni a fuzidinsav kezelés teljes időtartama alatt. Rhabdomyolysis eseteket (köztük néhány halálos esetetis) jelentettek olyan betegeknél akik fuzidinsavat és sztatinokat kombinációban kaptak (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha az izomgyengeség, -fájdalom, -érzékenység bármilyen tünetét tapasztalja.

A sztatin-kezelést újra lehet indítani 7nappal a fuzidinsav utolsó adagját követően.

Kivételes körülmények között, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges (például súlyos fertőzések kezelése), a Dicartil és fuzidinsav együttes adásának szükségességét mindig egyedileg kell megfontolni, és csak szigorú orvosi felügyelet mellett lehet alkalmazni.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint koszorúér‑betegségben (coronary heart disease - CHD) nem szenvedő és a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischaemic attack – átmeneti ischaemiás roham) átesett betegek vizsgálatában a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80mg atorvasztatint szedő betegeknél, a placebocsoporttal összehasonlítva. A megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80mg atorvasztatin adásának kockázat/haszon aránya bizonytalan az előzetesen haemorrhagiás stroke-on vagy lacunaris infarctuson átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát gondosan mérlegelni kell a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktiv köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI >30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Myastehnia gravis

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A(z) [gyógyszer neve] alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Segédanyagok

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A kombinációs gyógyszerrel kapcsolatos kölcsönhatások

Egy egészséges résztvevőkkel végzett, 10mg amlodipint és 80mg atorvasztatint vizsgáló gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási tanulmány adatai azt mutatják, hogy az amlodipin farmakokinetikája nem változik abban az esetben, ha e gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák. Nem mutatták ki, hogy befolyása lenne az amlodipinnek az atorvasztatin Cmax-értékére, de amlodipin jelenlétében az atorvasztatin AUC-értéke 18%-kal emelkedett [IC90% (109–127%)].

Nem folytattak gyógyszerinterakciós vizsgálatokat Dicartil-lal és egyéb gyógyszerekkel, de az amlodipinnel és az atorvasztatinnal külön-külön végeztek tanulmányokat az alábbiak szerint:

Amlodipinnel kapcsolatos kölcsönhatások

Nem javasolt kombinációk

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Extrapolálva, az amlodipin és a dantrolén kombinációja kerülendő (lásd 4.4pont).

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. Szükséges lehet az artériás vérnyomás monitorozása és a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítása.

CYP3A4‑inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

CYP3A4‑induktorok

Ismert CYP3A4‑induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4‑induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejűleg adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Mérlegelést igénylő kombinációk

Az urológiában használt alfa1‑receptor‑gátlók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin) A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. Súlyos orthostaticus hypotonia kockázata áll fenn.

Amifosztin: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása a nemkívánatos hatások hozzáadódása révén.

Imipramin antidepresszánsok, neuroleptikumok

Vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia fokozott kockázata (additív hatás).

Szívelégtelenségben használt béta‑receptor‑blokkolók (bizoprolol, karvedilol, metoprolol)

Hypotonia és szívelégtelenség kockázata latens vagy nem kontrollált szívelégtelenség esetén (a dihidropiridinek konkrét készítményektől függően változó in vitro negatív inotróp hatása, amely hozzáadódhat a béta‑receptor‑blokkolók negatív inotróp hatásához). A béta‑receptor‑blokkoló kezelés hozzáadása csökkentheti a túlzott haemodinamikai hatás következtében kialakuló reflexes szimpatikus reakciót.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid

Az antihipertenzív hatás csökkenése (a kortikoszteroidok víz- és nátriumretenciót okozó hatása miatt).

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

Az amlodipin más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (béta‑receptor‑blokkoló, angiotenzinII‑receptor‑gátló, diuretikum, ACE‑gátló) való egyidejű alkalmazása fokozhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. A trinitráttal, nitrátokkal és más értágítókkal való kezelésnél óvatosság szükséges.

Szildenafil

A szildenafil egyszeri 100mg-os dózisának essentialis hypertonia esetén nem volt hatása az amlodipin farmakokinetikai paramétereire. Amikor az amlodipint és a szildenafilt kombinációban alkalmazták, mindkét hatóanyag egymástól függetlenül fejtette ki vérnyomáscsökkentő hatását.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a cimetidin, az atorvasztatin, az alumínium-/magnéziumsók és a digoxin nem befolyásolták az amlodipin farmakokinetikáját.

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2pont).

A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1.táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1.táblázat).

A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1.táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnak az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P‑gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1.táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4pont).

Gemfibrozil/fibrinsav‑származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav‑származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin‑koncentráció aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt az atorvasztatinnal egyidejűleg adták. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet a szisztémás fuzidinsav sztatinokkal történő egyidejű alkalmazásakor. A kölcsönhatás mechanizmusa (hogy az farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteket (köztük néhány halálos esetet is) jelentettek olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták.

Ha fuzidinsav szisztémás adása szükséges, az atorvasztatin-kezelést abba kell hagyni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt (lásd 4.4 pont).

Kolchicin

Bár atorvaszatinnal és kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, az atorvasztatin és kolchicin együttes alkalmazása mellett myopathia eseteit jelentették, ezért az atorvasztatin és kolchicin egyidejű rendelése esetén különös körültekintéssel kell eljárni.

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7másodperc) okozta, ami 15napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az atorvasztatin dózis módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

1.táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

^& Kezelési arányokat jelent (együttesen alkalmazva a gyógyszert plusz atorvasztatint vs. egyedül alkalmazva az atorvasztatint).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi‑metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2l 5napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét emelte.

** Az arány egyetlen mintán alapul, amelyet 8–16órával a bevételt követően vettek le.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

^& Kezelési arányokat jelent (együttesen alkalmazva a gyógyszert plusz atorvasztatint vs. egyedül alkalmazva az atorvasztatint).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

A Dicartil ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3pont).

Terhesség

Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, a Dicartil nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Dicartil‑kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3pont).

Ha a terhesség a kezelés során derül ki, a Dicartil‑kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartillis tartományban található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert. Nem ismert, hogy az atorvasztatin (és metabolitjai) kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, a Dicartil-t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3pont).

Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett kísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

Nem végeztek tanulmányt a Dicartil gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásainak megállapítására.

A Dicartil atorvasztatin komponense csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mindazonáltal a Dicartil amlodipin összetevőjének farmakodinámiás tulajdonságai alapján a szédülés, fejfájás, fáradtság vagy hányinger potenciális előfordulását figyelembe kell venni a gépjárművezetés és a gépek kezelése során (lásd 4.8pont).

A Dicartil gyógyszerbiztonságát 1092, egyidejűleg hypertoniás és dyslipidaemiás betegen vizsgálták kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatokban. A Dicartil‑lal végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg erre a kombinációra specifikus nemkívánatos eseményeket. A nemkívánatos események azokra korlátozódtak, amelyeket előzőleg már jelentettek az amlodipinnel és/vagy az atorvasztatinnal kapcsolatban (lásd az adott nemkívánatos eseményt az alábbi táblázatban).

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikai nemkívánatos események, illetve a laboratóriumi eltérések miatt az amlodipinnel és atorvasztatinnal egyidejűleg kezelt betegeknek csak az 5,1%-a esetében kellett felfüggeszteni a kezelést, szemben a placebót kapó betegek körében megfigyelt 4,0%‑kal.

Az alábbi, MedDRA rendszer szerint szervrendszerenként és gyakoriságok alapján felsorolt mellékhatások külön-külön vonatkoznak az amlodipinre és az atorvasztatinra.

Nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 – <1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100, ritka: ≥1/10000‑<1/1000, nagyon ritka: <1/10000, nem ismert (a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

* Diabetes mellitusról számoltak be bizonyos sztatinokkal kapcsolatban: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥5,6mmol/l, BMI >30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Dicartil humán túladagolásáról nincs információ.

Amlodipin

Az amlodipin esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az emberen történt szándékos túladagolásról. A nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról ‑ beleértve a halálos kimenetelű sokkot is ‑ számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Bármely amlodipin‑túladagolás következtében kialakult hypotensio kardiológiai intenzív osztályon végzett monitorozást igényel. Érszűkítő segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin-túladagolás esetében nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Amennyiben túladagolás fordul elő, a beteget tüneti terápiában kell részesíteni és szükség szerint támogató kezeléseket kell végezni. Májfunkciós teszteket kell végezni és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Mivel a hatóanyag jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem növeli jelentős mértékben az atorvasztatin clearance-ét.