DIGOXIN-RICHTER 250 MIKROGRAMM TABLETTA

Szívelégtelenség: Főként a pumpafunkció elégtelensége (low output failure) esetén ajánlott a kompenzáció elérésére, különösen akkor, ha a szívelégtelenség pitvarfibrillációval vagy pitvari flutterrel jár együtt.

Pitvarfibrilláció: A digoxin javasolt pitvarfibrillációval járó szívelégtelenség esetén.

Pitvari flutter, paroxysmalis supraventricularis tachycardia: A digoxin javasolt bizonyos supraventricularis arrythmiák, különösen a krónikus pitvarfibrilláció és pitvari flutter esetén.

Adagolás

Mivel a glikozidszükséglet egyénenként nagymértékben különbözik, az adagolást minden esetben egyedileg, a kezelendő betegség, vesefunkció, kísérőbetegségek, zsírmentes testtömeg, életkor, az együtt adott egyéb gyógyszerek és a beteg egyéni válaszreakciója alapján kell megállapítani.

A Digoxin-Richter tabletta nem osztható egyenlő adagokra, ezért egész tablettával nem biztosítható dózisok esetén egyéb gyógyszerforma alkalmazása szükséges.

Általános szempontok:

1. pitvari arrhythmiák kezelésekor általában nagyobb adag szükséges, mint szívelégtelenség kezelése esetén;

2. a testtömeg figyelembevételekor az ún. zsírmentes testtömeggel (lean body mass) kell számolni, mert a zsírszövet nem tartozik a digoxin eloszlási teréhez;

3. a vesefunkció ellenőrzése lehetőleg a kreatinin clearance követésén alapuljon;

4. az újszülöttek és gyermekek digoxin-dózisának megválasztásakor a testtömeg mellett az életkor is fontos tényező;

5. az adagolás megállapításánál figyelembe kell venni az elektrolitegyensúlyt, a szöveti oxigenizáció mértékét, a pajzsmirigy állapotát, az egyéb kísérő betegségeket és az egyidejűleg adott gyógyszereket (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Felnőttek:

A kezelés elkezdhető a fenntartó adag adásával vagy telítő adag alkalmazásával.

1. Gyors digitalizálás telítő dózissal

• A tervezett telítő adagot 24 óra alatt, több részletben kell beadni. Első adagként a tervezett dózis felét, a többit – a beteg ellenőrzése mellett, az egyes adagokra adott klinikai választól függően – osztott adagban 6-8 óránként.

• Átlagos adagolás normális vesefunkció esetén, még nem digitalizált betegnek: 0,5-0,75 mg (2-3 tbl.) egyszeri adag után 0,25 mg (=1 tbl.) 6 óránként, a megfelelő hatás kialakulásáig.

A teljes telítő adag: 1-1,5 mg/24 óra (4-6 tbl/24 óra).

• A terápiás vérszint (0,8-2,0 ng/ml). A digoxin vérszintjének meghatározásához a vérmintát az utolsó adag bevétele után legalább 6 - 8 óra múlva kell levenni.

• Beszűkült vesefunkció esetén a tervezett telítő dózis ne haladja meg a 6-10 µg/ttkg-t.

2. Fenntartó adag a gyors digitalizálás után és lassú digitalizálás fenntartó adaggal:

Normális vesefunkció esetén átlagosan 0,125-0,375 mg/nap. Egyes esetekben, főként nagy zsírmentes testtömegű betegeknek, napi 0,5 mg (2 tabl.) adása is szükséges lehet.

A fenntartó adag alkalmazásával 6-7 nap után érhető el az egyensúlyi állapot (steady state).

A telítő és fenntartó adagot is csökkenteni kell beszűkült vesefunkció, hypokalaemia, hypothyreosis, kis zsírmentes testtömeg (lean body mass) esetén.

Idősek

Idős korban mind a telítő, mint a fenntartó adagot csökkenteni kell. Általában napi 0,125-0,25 mg fenntartó adag elegendő hatású.

Gyermekek és serdülők

Gyermek- és serdülőkorban is az adagolás egyedi megállapítása szükséges. Az alábbi adagok az igen változó egyéni glikozidszükséglet miatt csak az adott csoportra vonatkozó átlagos szükségletet jelentik.

A koraszülöttek és éretlen újszülöttek különösen érzékenyek a digitáliszra, míg az 1 hónap-2 év közötti gyermekeknek viszonylag nagyobb adag adása lehet szükséges, mint az ennél idősebb gyermekeknek.

Normális vesefunkció és testtömeg (lean body weight) mellett a Digoxin-Richter tabletta szokásos adagja gyermek- és serdülőkorban:

Telítő adag:

2–5 év között: 30–40 µg/ttkg

5–10 év között: 20–35 µg/ttkg

10 éves kor felett a testtömegre számított felnőtt adag adható (10–15 µg/ttkg).

A telítő adag kb. felét egyszerre, a maradékot az egyes adagokra adott klinikai választól függően 6-8 óránkénti elosztásban javasolt adni.

Fenntartó adag: általában a telítő dózis 25-35%-a.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

- Digitáliszkészítményekkel, ill. a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Súlyos kamrai ritmuszavarok (kamrafibrilláció vagy kamrai tachycardia).

- Súlyos bradycardia.

- Hypertrofiás obstructiv cardiomyopathia (HOCM).

- Pitvarfibrillációval kísért Wolff–Parkinson–White-szindróma (a digitálisz adása kamrai tachycardiát vagy kamrafibrillációt okozhat).

- Krónikus constrictiv pericarditis.

- II-III. fokú AV-blokk.

- Carotis sinus hyperaesthesia vagy szinuszcsomó-betegség esetén (sick sinus szindróma) csak pacemaker-behelyezés után adható digoxin, mivel ilyen esetekben a digitálisz hatására súlyos sinus bradycardia vagy sinoatrialis blokk léphet fel.

Akut myocardialis infarctusban vagy súlyos tüdőbetegségben a digitálisz adása óvatosságot igényel, mivel ezek a betegek sokkal érzékenyebbek a digitálisz kiváltotta ritmuszavarokra.

Szív amyloidosissal járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a digoxinnal történő kezelés általában kerülendő vagy csak fokozott körültekintés mellett alkalmazható. A digoxin kötődik az amyloid szálakhoz, így digoxin-intoxikációt eredményezhet.

A szívbetegség vagy légzőszervi betegség következtében kialakuló hypoxia fokozza a szívizom érzékenységét a digoxinnal szemben.

Tervezett elektromos kardiverziót megelőzően a digitálisz adását két nappal előbb el kell hagyni, mivel terápiarezisztens kamrafibrilláció léphet fel. Amennyiben digitalizált betegnél az elektromos kardiverzió elkerülhetetlen, alacsony feszültség alkalmazása javasolt.

Digoxin-kezelés mellett végzett terheléses vizsgálatok téves pozitív ST-T-eltéréseket mutathatnak.

Sinus tachycardia nem indikációja a digitáliszkezelésnek, hacsak nem társul szívelégtelenséggel.

A digitálisz kevésbé hatásos az ún. „high output failure” (pl. arteriovenosus fistula, anaemia, infekció vagy hyperthyreosis okozta szívelégtelenség) esetén.

A hyperthyreosist kísérő pitvari arrhythmiák általában rezisztensek a digitálisz kezelésre, míg hypothyreosisban a szokásosnál alacsonyabb dózist kell alkalmazni.

Hypercalcaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz intoxikáció kialakulását, ezért a digoxin adása előtt ezek szintjét normalizálni kell.

Hypocalcaemia ineffektív digoxin-hatást eredményezhet.

Digoxin-kezelés mellett a szérumelektrolit-szintek és a vesefunkció időszakos ellenőrzése javasolt.

Interferencia laboratóriumi vizsgálatokkal

Enzalutamiddal vagy apalutamiddal kezelt betegek mintáiból kemilumineszcens mikropartikuláris immunoassay (CMIA) vizsgálattal tévesen emelkedett digoxin-plazmaszint mérhető, függetlenül attól, hogy a betegek kapnak-e digoxin-kezelést. Kétséges eredmények esetén ajánlott a digoxin-szérumszinteket – ismert interferencia nélküli – másik vizsgálattal megerősíteni, elkerülendő a digoxin-kezelés szükségtelen megszakítását, illetve a digoxin-dózis szükségtelen csökkenését (lásd 4.5 pont).

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek befolyásolhatják a bél abszorpciós kapacitását, a szövetek digitáliszérzékenységét, a digoxin eloszlását, a szöveti és plazmafehérje kötődését, valamint a renális kiválasztását. Tekintettel a digoxin szűk terápiás indexére, lehetséges kölcsönhatások esetén a digoxin szérumszintjének ellenőrzése javasolt.

Kortikoszteroid, kacsdiuretikumok, tiazidok, laxatívumok, amfotericin-B, béta-2-agonisták (pl. szalbutamol) adása hypokalaemiát és hypomagnesaemiát okozhat, így a digoxin toxicitása fokozódhat. Digitalizálás előtt a szérum kálium szintet normalizálni kell.

Kalcium, különösen intravénásan adva, digitalizált egyénben súlyos arrhythmiát okozhat.

Kinidin, kalciumantagonisták, amiodaron, propafenon, atorvasztatin, flekainid, indometacin,itrakonazol, egyes antibiotikumok (pl. eritromicin, tetraciklin) digitalizált betegben a gasztrointesztinális felszívódás fokozásával emeli a szérum digoxinszintet, így fokozza az intoxikáció veszélyét.

Szív-érrendszerre ható gyógyszerek

ACE-gátlók és angiotenzin II-antagonisták hyperkalaemiát okozhatnak, ami a digoxin szöveti kötődését csökkenti magasabb szérumszintet eredményezve. Ezek a gyógyszerek a veseműködés romlását is okozhatják, ami a digoxin kiválasztásának csökkenésével szintén a szérumszint emelkedéséhez vezet. Kaptopril egyidejű adása a plazma digoxinszintjének emelkedésével járhat, ám ennek klinikai jelentősége csak csökkent veseműködésű vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél lehet.

A telmizartán együttadását a plazma digoxin szintjének emelkedése kísérheti, ezért az ilyen betegek monitorozása szükséges.

Más vizsgált ACE-gátlók és angiotenzin II-antagonisták (cilazapril, enalapril, imidapril, lizinopril, moexipril, perindopril, kinapril, ramipril, spirapril és trandolapril; valamint kandezartán, eprozartán, irbezartán, lozartán és valzartán) esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős interakciót, azonban a biztonság kedvéért az együttadás hatásának monitorozása javasolt.

A nitroprusszid és a hidralazin a veseátáramlás és a tubuláris szekréció fokozásával növeli a digoxin clearance-ét, ezáltal csökkentve a plazma digoxinszintjét.

Béta-blokkolók vagy kalciumantagonisták egyidejű adása digoxinnal komplett szívblokkot okozhat, mivel hatásuk az AV-csomón összeadódik.

Szimpatomimetikumok egyidejű adása fokozza a ventricularis arrhythmiák előfordulását, miután mindkétszer fokozza az ektópiás pacemaker aktivitást.

A szérum káliumszintjét növelő készítmények (spironolakton, amilorid, triamteren, káliumsók, szukcinilkolin) elősegíthetik ritmuszavar kialakulását.

Fenitoin csökkenti a steady-state szérum digoxin koncentrációt.

Antacidok, kaolin-pektin, szulfaszalazin, néhány laxatívum, neomicin, kolesztiramin, bizonyosdaganatellenes szerek, metoklopramid csökkentik a digoxin felszívódását, így hatástalanul alacsony digoxin szint alakulhat ki.

Propantelin, difenoxilát csökkenthetik a bélmotilitást, ezzel emelve a digoxin felszívódását, intoxikáció alakulhat ki.

P-glikoprotein gátlók

A digoxin a P-glikoprotein szubsztrátja. Így a P-glikoprotein gátlói megnövelhetik a digoxin koncentrációját a vérben a felszívódás fokozásával és/vagy a vese clearance csökkentésével (lásd 5.2 pont).

In vitro adatok alapján az enzalutamid az efflux transzporter P-gp gátlója lehet. Az enzalutamid enyhe gátló hatását figyelték meg a P-gp-re dinamikus egyensúlyi állapotban a prosztatarákban szenvedő betegeknél, akik egyszeri per os dózisban P-gp-tesztszubsztrát digoxint kaptak az enzalutamid alkalmazása előtt és azzal egyidejűleg (az egyidejű adagolás legalább 55 napig tartó napi egyszeri 160mg enzalutamid adagolását követte). A digoxin plazmaszintjét validált folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometriás vizsgálattal mérték. A digoxin AUC-értéke 33%-kal, Cmax-értéke pedig 17%-kal emelkedett. A digoxint óvatosan kell alkalmazni enzalutamiddal egyidejűleg, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében dózismódosításra lehet szükség.

Az enzalutamid vagy az apalutamid alkalmazása során a szérum digoxin-koncentrációjának kemilumineszcens mikropartikuláris immunoassay (CMIA) vizsgálattal történő meghatározása tévesen emelkedett szérum-digoxin-szintet mutathat. Az eredményeket egy másik típusú vizsgálattal meg kell erősíteni (lásd 4.4 pont).

Együttadás izavukonazollal

Az izavukonazol megnövelheti a P-gp-szubsztrát gyógyszerek expozícióját. A P-gp-szubsztrát gyógyszerek, különösen a szűk terápiás indexű készítmények, például a digoxin, adagjának módosítása válhat szükségessé, amikor azokat izavukonazollal egyidejűleg alkalmazzák.

Az izavukonazollal történő együttadás a digoxin átlagos plazmaszint-idő görbe alatti területét (AUCinf) 125%‑ra, az átlagos, maximális csúcskoncentrációját (cmax) pedig 133%‑ra növelte. A digoxin szérumkoncentrációját monitorozni kell, és a digoxin adagjának titrálásakor ezt figyelembe kell venni. Az izavukonazol adagjának módosítása nem szükséges.

Terhesség

A digoxin átjut a placentán, így az újszülöttben az anyáéval megegyező digoxin-szérumkoncentráció mérhető.

A digoxin alkalmazása terhesség esetén nem ellenjavallt, de az adagolás és a kontroll terhességben kevésbé jelezhető előre, mind nem terhes nőknél; egyes esetekben a terhesség idején a digoxin adagjának növelése szükséges. Más gyógyszerekhez hasonlóan az alkalmazás akkor mérlegelendő, amikor a kezelés klinikai előnyei az anyára nézve meghaladják a fejlődő magzattal kapcsolatos lehetséges kockázatot.

A jelentős születés előtti digitálisz expozíció ellenére sem figyeltek meg jelentős nemkívánatos hatásokat a magzatban vagy az újszülöttnél olyan esetekben, amikor az anyai szérumban a digoxin-koncentrációt a normál tartomány belül tartották. Bár felmerült annak lehetősége, hogy a digoxin myometriumra gyakorolt közvetlen hatása relatív éretlenséget és alacsony születési súlyt eredményezhet, az alapvető szívbetegség ebben játszott szerepe nem zárható ki. Az anyának beadott digoxinnal sikeresen kezelték a magzati tachycardiát és pangásos szívelégtelenséget.

Digitáliszmérgezést szenvedett anyáknál a magzatra gyakorolt nemkívánatos hatások jelentkezéséről számoltak be.

Szoptatás

Bár a digoxin kiválasztódik az anyatejbe, ezek a mennyiségek nagyon kicsik és a szoptatás nem ellenjavallt.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a digoxinnak az emberi termékenységre gyakorolt hatásáról.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A mellékhatások szervrendszerek szerint és gyakorisági kategóriákban vannak felsorolva. MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori(≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

Viszonylag gyakran fordul elő, mert a digoxin terápiás hatásszélessége kicsi.

A 2,0 ng/ml-nél (2,56 nanomol/l) magasabb plazmakoncentráció toxikusnak számít, a 10mg feletti digoxin túladagolás halálos.

Tünetei

Korai tünet a hányinger, hányás, étvágytalanság, amit hasmenés, hasi fájdalom, nyálfolyás, izzadás kísérhet. A központi idegrendszeri tünetek közül fejfájás, arcfájdalom, gyengeségérzet, paraesthesia, depresszió, hallucináció, dezorientáció, színlátás zavar fordulhat elő. A kardiális tünetek közül bármilyen ritmuszavar kialakulhat. Gyakori a kamrai extrasystolia, bigeminia, trigeminia, bradycardia, vezetési zavarok, AV blokk, pitvari tachycardia AV blokkal vagy anélkül, ektópiás (junctionalis) ritmus, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció. Az EKG-n korai jel lehet a PQ szakasz megnyúlása. Jellegzetes az ún. sajkaszerű ST depresszió, ami nem feltétlenül toxikus jel, lehet magának a digitálisz kezelésnek a következménye is.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkorban az intoxikáció korai tünetei egyrészt gastrointestinálisak, másrészt kardiális arrhythmiák, leggyakrabban vezetési zavar, pitvari tachycardia blokkal, ritkábban kamrai arrhythmiák.

A túladagolás kezelése

Enyhe esetben a digoxin elhagyása, a beteg monitorozása és szükség szerint a káliumszint rendezése többnyire elegendő. Amennyiben szükséges, antiarrhythmiás szerek adhatók (atropin, lidokain fenitoin, stb.), szükség esetén pacemaker bevezetésére vagy elektromos kardioverzióra is sor kerülhet, bár ez utóbbi esetben fennáll a terápia rezisztens kamrafibrilláció veszélye. A haemodialízis, haemoperfusio, a forszírozott diuresis hatástalan.

Masszív túladagolás esetén hyperkalaemia alakulhat ki, ami önmagában is halálos lehet. Ilyen esetben inzulin és glükóz infúzió mellett, amennyiben a hyperkalaemia nem javul, dialízis is szóba jön.

Életveszélyes esetben digoxin-specifikus antitestek adása szükséges.