DYSPORT 300 E POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DYSPORT 300 E
A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz (a továbbiakban: Dysport) alkalmazása a következő esetekben javasolt:
-
Fokális spaszticitás tüneti kezelésére
-
Felső végtagok kezelése felnőtteknél
-
A bokaízület kezelése felnőtt betegeknél stroke vagy traumás agysérülés után
-
Gyermekkori cerebralis bénulásban (morbus Little) szenvedő 2 éves vagy annál idősebb ambuláns betegek spasztikus tónusfokozódás következtében a lábon kialakuló dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése
-
Gyermekkori cerebralis bénulásban (morbus Little) szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegeknél a felső végtagok kezelése
-
-
Spasztikus torticollis kezelésére felnőtteknél
-
Blepharospasmus kezelésére felnőtteknél
-
Hemifacialis spasmus kezelésére felnőtteknél
-
Hyperhidrosis axillaris kezelésére felnőtteknél
-
Gerincvelő-sérülés (traumás vagy nem traumás) vagy sclerosis multiplex okozta neurogén detrusor-túlműködésben (neurogenic detrusor overactivity, NDO) szenvedő felnőtteknél a vizeletinkontinencia kezelésére, akik rendszeresen tiszta, intermittáló katéterezést végeznek.
Megjegyzés:
A Dysport-kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a beteget arról, hogy léteznek más terápiás lehetőségek is (gyógyszeres vagy műtéti beavatkozások), és hogy nem minden beteg reagál a Dysport-kezelésre. Néhány beteg csak részleges tünetmentességet tapasztalhat.
A botulinum toxin egységek a gyógyszerkészítményektől függően különbözőek.
Az egységek erre a készítményre specifikusak és nem helyettesíthetők más botulinum toxin készítményekkel.
A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményeket csak megfelelő képzettségű orvos adhatja be, akinek elegendő gyakorlata van a kezelésben, és rendelkezik a szükséges eszközökkel.
Specifikus feloldási útmutató vonatkozik a 300 E injekciós üveg, illetve az 500 E injekciós üveg tartalmára. A megadott térfogatokkal a különböző javallatokban megfelelő specifikus koncentráció érhető el.
Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz
| Oldás utáni dózis egység/ml | Az oldószer* térfogata a 300 E injekciós üveghez |
| 500 E | 0,6 ml |
| 200 E | 1,5 ml |
| 100 E | 3 ml |
*Tartósítószer-mentes 0,9%-os nátrium klorid injekció
Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz
| Oldás utáni dózis egység/ml | Az oldószer* térfogata az 500 E injekciós üveghez |
| 500 E | 1 ml |
| 200 E | 2,5 ml |
| 100 E | 5 ml |
*Tartósítószer-mentes 0,9%-os nátrium klorid injekció
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő betegek spaszticitásának kezelésére, ahol az adagot egység/testtömegkg-ban határozzák meg, további hígításra lehet szükség a végső injekciós térfogat eléréséhez.
Neurogén detrusor-túlműködésben a vizelet inkontinencia kezelésére alkalmazott Dysport készítmények hígítási utasítását lásd a 6.6 pontban.
Az injekciós üveg gumidugójának középső részét alkohollal meg kell tisztítani közvetlenül az átszúrás előtt. Steril, 23, illetve 25 “G” méretű tű használata szükséges.
-
Fokális spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél
Felső végtag
Adagolás
A maximális dózis nem haladhatja meg az 1000 egységet, amikor a kar izmaiba injektálnak, illetve az 1500 E-et, amikor a vállizmokba is injektálnak. Az adagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az időszakos kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és helyét, a spaszticitás súlyosságát, a helyi izomgyengeséget, a beteg reakcióját a korábbi kezelésre, és/vagy a Dysport-kezelés kapcsán korábban fellépő nemkívánatos eseményeket. A klinikai vizsgálatokban egy adott kezelés alkalmával az 500 E, 1000 E és 1500 E dózisokat a kiválasztott izmok között az alábbi táblázat szerint osztották meg (1000 E feletti, de legfeljebb 1500 E dózisok csak abban az esetben alkalmazhatóak, ha a vállizmokba is injektálnak). A vállizmokba adható dózis összesítve maximum 500 E lehet.
A dózistartományok izmonként megadva szerepelnek az alábbi táblázatban.
A kezelést a kisebb adagokkal kell kezdeni, ha a megszúrni kívánt izom tömege kicsi, illetve a m.biceps brachii (BB) nem megszúrható, vagy olyan betegek esetében, akiknél egyidejűleg más izomcsoport injekciózása is szükséges.
| Kezelt izom | Ajánlott DYSPORT-dózis (E) |
| m. flexor carpi radialis (FCR) | 100-200 E |
| m. flexor carpi ulnaris (FCU) | 100-200 E |
| m. flexor digitorum profundus (FDP) | 100-200 E |
| m. flexor digitorum superficialis (FDS) | 100-200 E |
| m. flexor pollicis longus | 100-200 E |
| m. adductor pollicis | 25-50 E |
| m. brachialis | 200-400 E |
| m. brachioradialis | 100-200 E |
| m. biceps brachii (BB) | 200-400 E |
| m. pronator teres | 100-200 E |
| m. triceps brachii (hosszú fej) | 150-300 E |
| m. pectoralis major | 150-300 E |
| m. subscapularis | 150-300 E |
| m. latissimus dorsi | 150-300 E |
Egy beadási helyre általában nem adható be 1 ml-nél nagyobb térfogat.
Az összesített maximális dózis nem haladhatja meg az 1500 egységet, mert nem vizsgálták az 1500egységet meghaladó összdózis alkalmazását a felső végtagi spaszticitás kezelésére felnőtteknél.
Bár az injekció végleges helyének meghatározása tapintással történik, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. elektromiográfia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének kijelölésére.
Ismételt Dysport-kezelést kell alkalmazni, ha egy korábbi injekció hatása csökkent, de legkorábban 12héttel az előző injekció után. A betegek többsége a klinikai vizsgálatok során 12-16 hét múlva kapott újabb kezelést; azonban néhány betegnél hosszabb ideig (akár 20 hétig) tartott a hatás. Az izommerevség foka és jellege az újraadás idején szükségessé teheti a Dysport-dózis és a kezelt izmok változtatását. A klinikai tünetek javulása egy héttel a Dysport beadását követően várható.
Alsó végtag
Adagolás
Maximálisan 1500 egységig terjedő dózisok adhatók be intramuscularisan egyetlen kezelés során. Azadagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az időszakos (szekvenciális) kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét és számát, a spaszticitás súlyosságát, valamint a helyi izomgyengeséget, és a beteg reakcióját a korábbi kezelésre. A teljes adag azonban nem haladhatja meg az 1500 egységet. Egy beadási helyre általában nem adható be 1 ml-nél nagyobb térfogat.
-
-
Kezelt izom AjánlottDYSPORT dózis (E) Az injekciós helyek száma izmonként Distalis m. soleus 300–550 E 2-4 m. gastrocnemius medialis fej 100–450 E 1-3 lateralis fej 100–450 E 1-3 m. tibialis posterior 100–250 E 1-3 m. flexor digitorum longus 50 –200 E 1-2 m. flexor digitorum brevis 50–200 E 1-2 m. flexor hallucis longus 50–200 E 1-2 m. flexor hallucis brevis 50–100 E 1-2
-
Az izommerevség foka és jellege az újraadás idején szükségessé teheti a Dysport-dózis és a kezelt izmok változtatását.
Bár az injekció végleges helyének meghatározása tapintással történik, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. elektromiográfia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének pontos kijelölésére.
A Dysport-kezelés szükség szerint 12-16 hetente vagy ennél ritkábban megismételhető, a klinikai tünetek visszatérése alapján, de legkorábban 12 héttel az előző injekció után.
Felső és alsó végtagok
Ha a felső és az alsó végtagok kezelését egyidejűleg kell elvégezni, az egyes végtagokba beadandó Dysport adagját az egyéni szükségletekhez kell igazítani anélkül, hogy az meghaladná az 1500 egység teljes adagot.
Idősek(≥ 65 év):
A klinikai tapasztalatok szerint nem volt különbség az idős és a fiatalabb betegek válaszreakciói között. Általánosságban idős betegeknél fokozottan kell figyelni és értékelni a Dysport tolerálhatóságát, mivel náluk gyakoribb a kísérőbetegségek előfordulása és az egyéb gyógyszeres terápia.
Az alkalmazás módja
Felnőtteknél a felső és alsó végtagi fokális spaszticitás kezelése esetén
-
a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 3 ml, 1,5 ml vagy 0,6 ml nátrium-klorid (0,9 m/V%) injekciós oldatban,
-
a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 5 ml, 2,5 ml vagy 1 ml nátrium-klorid (0,9m/V%) injekciós oldatban kell feloldani.
Ennek eredményeként milliliterenként 100 egység, 200egység vagy 500 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk.
A készítményt intramuscularis injekció formájában kell alkalmazni a fent részletezett izmok között elosztva.
-
Fokális spaszticitás tüneti kezelése 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő ambuláns betegek spasztikus tónusfokozódás következtében a lábon kialakuló dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése
Adagolás
Az adagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az egymást követő kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és helyét, a spaszticitás súlyosságát, a helyi izomgyengeséget, a beteg reakcióját a korábbi kezelésre, és /vagy a botulinum toxinokkal végzett kezelés kapcsán korábban fellépő nemkívánatos eseményt.
Az összesített maximális Dysport-adag alkalmanként nem haladhatja meg a 15 E/ttkg-ot egyoldali alsó végtag injekciók, illetve a 30 E/ttkg-ot kétoldali injekciók beadása esetén. A teljes beadott Dysport-adag alkalmanként nem lehet több mint 30 E /ttkg vagy 1000 E, amelyik érték az alacsonyabb. A teljes alkalmazandó Dysport-adagot kell elosztani az alsó végtag(ok) érintett spasztikus izmai között.
Ha lehetséges, a dózist úgy kell elosztani, hogy izmonként több mint 1 injekciós hely legyen. Egy beadási helyre nem adható be 0,5 ml-nél nagyobb térfogat. Lásd az alábbi táblázatot az ajánlott adagolásra vonatkozóan:
| Kezelt izom | Javasolt dózistartomány izomterületenként,végtagonként (E/ttkg) | Az injekciós helyek száma izomterületenként |
| Distalis | ||
| m. gastrocnemius | 5-15 E/ttkg | Legfeljebb 4 |
| m. soleus | 4-6 E/ttkg | Legfeljebb 2 |
| m. tibialis posterior | 3-5 E/ttkg | Legfeljebb 2 |
| Összdózis | Legfeljebb 15 E/ttkg/végtag | |
Bár az injekció tényleges helyének meghatározása tapintással történhet, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. elektromiográfia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének kijelölésére.
Ismételt Dysport-kezelést akkor kell alkalmazni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de nem korábban mint 12 héttel az előző injekció után. A betegek többsége a klinikai vizsgálatokban a 16‑22hét között kapta meg a következő kezelést; azonban néhány betegnél hosszabb (pl. 28 hét) volt a válasz időtartama. Az ismételt kezeléskor tapasztalt izomspaszticitás mértéke és jellege miatt a Dysport-adag és a kezelt izmok változtatására lehet szükség.
A klinikai tünetek javulása az injekció beadását követő 2 héten belül várható.
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő betegek felső végtagi fokális spaszticitásának kezelése
Adagolás
Az adagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az egymást követő kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és helyét, a spaszticitás súlyosságát, a helyi izomgyengeséget, a beteg reakcióját a korábbi kezelésre, és/vagy a botulinum toxinokkal végzett kezelés kapcsán korábban fellépő nemkívánatos eseményt.
Az összesített maximális Dysport-adag alkalmanként nem haladhatja meg a 16E/ttkg-ot vagy a 640E‑t (amelyik érték az alacsonyabb) egyoldali végtag injekciók beadásakor. Kétoldali injekciók beadása esetén az összesített maximális Dysport-adag alkalmanként nem haladhatja meg a 21E/ttkg-ot vagy a 840E-t (amelyik érték az alacsonyabb).
A teljes alkalmazandó Dysport-adagot kell elosztani a felső végtag(ok) érintett spasztikus izmai között.
Egy beadási helyre nem adható be 0,5 ml-nél nagyobb térfogat. Lásd az alábbi táblázatot az ajánlott adagolásra vonatkozóan:
-
Kezelt izom Javasolt dózistartomány izomterületenként,végtagonként (E/ttkg) Az injekciós helyek száma izomterületenként m. brachialis 3-6 E/ttkg Legfeljebb 2 m. brachioradialis 1,5-3 E/ttkg 1 m. biceps brachii 3-6 E/ttkg Legfeljebb 2 m. pronator teres 1-2 E/ttkg 1 m. pronator quadratus 0,5-1 E/ttkg 1 m. flexor carpi radialis 2-4 E/ttkg Legfeljebb 2 m. flexor carpi ulnaris 1,5-3 E/ttkg 1 m. flexor digitorum profundus 1-2 E/ttkg 1 m. flexor digitorum superficialis 1,5-3 E/ttkg Legfeljebb 4 m. flexor pollicis brevis / m. opponens pollicis 0,5-1 E/ttkg 1 m. adductor pollicis 0,5-1 E/ttkg 1 Összdózis Legfeljebb 16 E/ttkg egyoldali felső végtag kezelésekor (és nem haladhatja meg a 21 E/ttkg-ot mindkét felső végtag kezelésekor)
Bár az injekció tényleges helyének meghatározása tapintással történhet, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. elektromiográfia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének kijelölésére.
Ismételt Dysport-kezelést akkor kell alkalmazni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de nem korábban mint 16 héttel az előző injekció után. A betegek többsége a klinikai vizsgálatokban a 16-28hét között kapta meg a következő kezelést; azonban néhány betegnél hosszabb (pl. 34 hét vagy ennél több) volt a válasz időtartama. Az ismételt kezeléskor tapasztalt izomspaszticitás mértéke és jellege miatt a Dysport-adag és a kezelt izmok változtatására lehet szükség.
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő betegek lokális spasztikus tónusfokozódásának kezelése az alsó és felső végtagon
Adagolás
A 2 éves vagy annál idősebb gyermekek felső és alsó végtag spaszticitásának kombinált kezelésekor az egyes indikációkhoz tartozó adagolási előírásokat kell figyelembe venni, azaz a felső végtagok fokális spaszticitásának kezelését, illetve a lábon kialakuló dinamikus equinovarus elváltozás kezelését gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő betegek esetében. Az egyidejű kezelésre alkalmazott összesített maximális Dysport-adag alkalmanként nem haladhatja meg a 30E/ttkg-ot vagy az 1000E-t (amelyik érték az alacsonyabb).
A felső és alsó végtagok együttes, ismételt Dysport-kezelését akkor kell fontolóra venni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de nem korábban mint 12-16 héttel az előző kezelés után. Az ismételt kezelés optimális idejét az egyéni javulás és a kezelésre adott válasz alapján kell meghatározni.
Az alkalmazás módja
Gyermekkori, cerebralis bénuláshoz társuló alsó vagy felső végtagi fokális spaszticitás kezelésekor a Dysport por oldatos injekcióhoz készítményt nátrium-klorid (0,9 m/V%) injekciós oldatban kell feloldani (lásd a 6.6 pontot is), és intramuscularis injekció formájában kell alkalmazni a fent leírtaknak megfelelően.
-
Spasztikus torticollis
Adagolás
A torticollis kezelése során ajánlott dózisok bármilyen életkorú felnőtt részére javasoltak abban az esetben, ha a beteg tesstömege normális, és a nyak izomzata nem kis tömegű. Az kisebb dózis akkor indokolt, ha a beteg igen kis testtömegű, illetve idős, mert az izomtömeg ebben az esetben nagy valószínűséggel csökkent. Spasztikus torticollis kezelésében az ajánlott kezdő dózis 500egység, amelyet megosztott dózisban kell beadni a két-három legaktívabb nyakizomba.
Egymást követő injekciók esetén a dózisok a klinikai válaszok és az észlelt mellékhatások függvényében változtathatók. 250 és 1000 egység közötti dózisok ajánlottak. A nagyobb dózisok mellett fokozódhatnak a mellékhatások, különösen a dysphagia. A maximális 1000 egység dózist nem szabad túllépni. A torticollis tüneteinek enyhülése az injekció beadásától számított egyhéten belül várható. Az injekciók hozzávetőlegesen 16 hetente ismételhetők, illetve olyan gyakorissággal, amelyet a tünetek visszatérését gátolja, de semmiképpen sem gyakrabban mint 12 hetente.
Rotációs torticollis kezelésénél az 500 egységet a következőképpen osszuk el:
- 350 egység az azonos oldali m. splenius capitisba - az áll/fej rotáció irányába, illetve
- 150 egység a m.sternocleidomastoideusba - a rotációval ellentétes oldalra.
Oldalirányú torticollis (laterocollis) kezelésénél az 500 egységet a következőképpen osszuk el:
-
350 egység az azonos oldali m. splenius capitisba, illetve
-
150 egység az azonos oldali m. sternocleidomastoideusba.
Azokban az esetekben, ha vállemelkedés is társul a tünetekhez, az azonos oldali m. trapezius, vagy m.levator scapulae kezelésére is szükség lehet a látható hypertrophia, illetve elektromiográfiás (EMG) eredményeknek megfelelően.
Ha az említett három izom injekciójára van szükség, az 500 egységet a következőképpen osszuk el:
-
300 egység a m. splenius capitisba,
-
100 egység a m. sternocleidomastoideusba,
-
100 egység a harmadik izomba.
A hátrafelé irányuló torticollis (retrocollis) esetén az 500 egységet a következőképpen osszuk el:
250 egység mindkét m. splenius capitisba. A kétoldali m. spleniusba adott injekciók fokozhatják a nyakizomgyengeség kockázatát.
A torticollis valamennyi egyéb formája esetén kiemelkedő szerepe van a szakorvosi tudásnak és az EMG-vizsgálatnak a legaktívabb izmok azonosításában, illetve kezelésében.
A diagnosztikus EMG-vizsgálatot a következő esetekben kell alkalmazni:
-
a torticollis valamennyi komplex formája esetén;
-
a nem komplex esetekben a sikertelen injekciók utáni ismételt vizsgálat céljából;
túlsúlyos betegeknél, amikor nehezen tapinthatók a nyakizmok a mélyizmok injekcióinak irányítása céljából.
Gyermekek és serdülők:
A készítmény biztonságosságát és hatásosságát torticollis javallat esetén gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Spasztikus torticollis kezelése esetén
-
a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 0,6ml nátrium-klorid (0,9 m/V%) injekciós oldatban,
-
a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 1ml nátrium-klorid (0,9 m/V%) injekciós oldatban kell feloldani.
Ennek eredményeként milliliterenként 500 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk. A készítményt a fent részletezetteknek megfelelően intramuscularis injekció formájában kell alkalmazni.
-
Blepharospasmus és hemifacialis spasmus
Adagolás
Egy, az adagolás pontosítását célzó klinikai vizsgálatban, melyben a Dysport alkalmazását benignus esszenciális blepharospasmus kezelése esetén vizsgálták, szemenként 40 egység dózis szignifikánsan hatásos volt. Szemenként 80 egység adag hosszabb hatásidőt eredményezett. A helyileg fellépő mellékhatások, különösen a ptosis, dózisfüggően jelentkeztek. Blepharospasmus és hemifacialis spasmus kezelésekor a maximális dózis nem haladhatja meg szemenként a 120 egységet összesen.
Mindkét oldalon 10 egységnyi (0,05 ml) injekció adandó medialisan, illetve 10 egység (0,05 ml) lateralisan a felső (3 és 4), illetve alsó m. orbicularis oculi (5 és 6) preseptalis és orbitalis részei közötti összeköttetés területén. A m. levator palpebrae superioris közeli injekciózást kerülni kell, mert így a ptosis kialakulásának kockázata csökken.
A felső szemhéjba történő injektáláskor a tűt a szemhéj oldalsó része felé kell irányítani, hogy elkerüljük a m. levatort. Az injekciók pontos beadási pontjait a fenti séma mutatja. A tünetek enyhülése az injekció beadását követő 2-4 nappal, a maximális hatás pedig 2 héten belül várható. Azinjekciókat körülbelül 12 hetenként kell ismételni; illetve a tünetek visszatérését megakadályozó gyakorissággal, de nem gyakrabban mint 12 hetente.
Ismételt kezelések esetén, amennyiben a terápiás válasz az első kezelést követően nem kielégítő, szemenként a dózist esetleg lehet emelni az alábbiak szerint:
-
60 egységre: 10 egység (0,05 ml) medialisan és 20 egység (0,1 ml) lateralisan;
-
80 egységre: 20 egység (0,1 ml) medialisan és 20 egység (0,1 ml) lateralisan; vagy akár
-
120 egységre: 20 egység (0,1 ml) medialisan és 40 egység (0,2 ml) lateralisan mindkét szem felett, illetve alatt a fenti leírásnak megfelelően.
A szemöldök felett, a m. frontalis további pontjaiba (1 és 2) is adhatók injekciók, amennyiben a spasmus itt okoz zavart a látásban.
Féloldali blepharospasmus esetén az injekciókat csak az érintett szemen alkalmazzuk.
Hemifacialis spasmusban szenvedő betegek esetén a kezelést a féloldali blepharospasmussal egyezően kell végezni. Az ajánlott dózisok bármely életkorú felnőtt esetében alkalmazhatóak, beleértve az időseket is.
Gyermekek és serdülők:
A készítmény biztonságosságát és hatásosságát blepharospasmus és hemifacialis spasmus javallatok esetén gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.
Az alkalmazás módja:
Blepharospasmus és hemifacialis spasmus esetén
-
a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 1,5 ml nátrium-klorid (0,9m/V%) injekciós oldatban,
-
a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 2,5 ml nátrium-klorid (0,9m/V%) injekciós oldatban kell feloldani.
Ennek eredményeként milliliterenként 200 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk.
A készítményt sc. adjuk be medialisan és lateralisan, felül és alul mindkét m. orbicularis oculi preseptalis és orbitalis részei közötti csatlakozásokba.
-
Axillaris hyperhidrosis
Adagolás
Az ajánlott kezdő dózis 100 egység hónaljanként. Amennyiben a kívánt hatást nem értük el, a hónaljankénti dózist 200 egységig lehet emelni a következő injekciózások során. A maximális adag nem haladhatja meg hónaljanként a 200 egységet.
Az injektálandó területet előre meg kell határozni a jód-keményítő próba segítségével. Mindkét hónalj területét alaposan le kell tisztítani, illetve fertőtleníteni kell. Intradermalis injekciókat kell beadni 10helyre, minden egyes helyre 10 egységet adagolva, így hónaljanként összesen 100 egységet beadva. A maximális hatás az injekciózás utáni második héten várható. Az esetek többségében az ajánlott adag alkalmazásával az izzadás megfelelő mértékben csökken mintegy 48 hétre. A következő kezelés idejének meghatározása egyedileg történjen, amikor a beteg verejtékelválasztása visszaállt a normálisra, de a kezelés ne történjen gyakrabban mint 12 hetente. Az ismétlődő dózisok bizonyos mértékben kumulálódhatnak, ezért az egyes kezelések időpontját az adott betegnél egyénileg kell megállapítani.
Gyermekek és serdülők:
A készítmény biztonságosságát és hatásosságát axillaris hyperhidrosis javallat esetén gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Axillaris hyperhidrosis kezelése esetén
-
a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 1,5ml nátrium-klorid (0,9 m/V%) injekciós oldatban kell feloldani,
-
a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 2,5ml nátrium-klorid (0,9 m/V%) injekciós oldatban kell feloldani.
Ennek eredményeként milliliterenként 200 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk. A készítményt intradermalis injekció formájában a fent leírtak szerint kell alkalmazni.
-
Vizeletinkontinencia neurogén detrusor-túlműködés miatt
Adagolás:
Az ajánlott adag 600 E. Nem kielégítő válasz esetén, vagy súlyos betegségben szenvedő betegeknél (pl. a jelek és tünetek súlyossága és/vagy az urodinamikai paraméterek függvényében) 800 E dózis alkalmazható.
A Dysport olyan betegeknek adható, akik rendszeresen végeznek tiszta, intermittáló katéterezést.
A teljes beadott dózist 30 intradetrusor injekcióra kell osztani, egyenletesen elosztva a detrusor izomban, elkerülve a trigont. A Dysport injekciót rugalmas vagy merev cisztoszkópon keresztül kell beadni, minden injekciót körülbelül 2 mm mélységben kell beadni, és 0,5 ml-t kell juttatni mindegyik helyre. Az utolsó injekcióhoz körülbelül 0,5 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell beadni, hogy biztosítsa a teljes adag bejuttatását.
A profilaktikus antibiotikum-kezelést a helyi irányelveknek és protokolloknak megfelelően vagy a klinikai vizsgálatok során alkalmazottak szerint kell elkezdeni (lásd 5.1 pont).
Dome: húgyhólyag (vesica urinaria)
Injection sites: az injekció beadási helyei
Opening of urether: a húgyvezeték benyílása
Trigone: a húgyhólyag trigonja
Bladder base: a húgyhólyag alsó része (fundusa)
Az antikoaguláns hatású gyógyszerek szedését a Dysport beadása előtt legalább 3nappal abba kell hagyni, és csak a beadást követő napon lehet újraindítani. Ha orvosilag indokolt, kis molekulatömegű heparinok adhatók a Dysport beadása előtt 24 órával.
Az injekció beadása előtt helyi érzéstelenítés adható a húgycsőbe vagy lubrikáns gél alkalmazható, hogy megkönnyítse a cisztoszkóp kényelmes behelyezését. Szükség esetén hígított helyi érzéstelenítő intravesicalis instillációja, azaz becsepegtetése (nyugtató alkalmazása mellett vagy anélkül), vagy általános érzéstelenítés is alkalmazható. Ha helyi érzéstelenítő instillációt végeznek, a helyi érzéstelenítő oldatot le kell folyatni, majd a hólyagot 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal kell instillálni (öblíteni), majd ismét le kell folyatni, mielőtt folytatná az intradetrusor injekciós eljárást.
Az injekció beadása előtt a hólyagba elegendő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell instillálni, hogy az injekciók megfelelően láthatóvá váljanak.
Mind a 30 intradetrusor injekció beadása után a húgyhólyagfal vizualizálására használt 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót le kell folyatni. A beteget az injekció beadása után legalább 30percig meg kell figyelni.
A hatás általában a kezelést követő 2 héten belül észlelhető. Ismételt Dysport-kezelést akkor kell alkalmazni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de legkorábban 12 héttel az előző injekció beadása után. A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a Dysporttal kezelt betegeknél az ismételt kezelésig eltelt medián idő 39-47 hét volt, bár hosszabb válaszidőtartam is előfordulhat, mivel a betegek több mint 40%-a nem részesült ismételt kezelésben a 48. hétig.
Gyermekek és serdülők:
A Dysport biztonságosságát és hatásosságát a neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatt) nem igazolták.
Az alkalmazás módja:
A Dysportot intradetrusor injekcióban adják be, a fent részletezett módon.
A neurogén detrusor-túlműködés (NDO) miatti vizelet inkontinencia kezelésekor a Dysportot 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani oly módon, hogy 15 ml oldatot kapjanak, amely 600 vagy 800 egységet tartalmaz. A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Húgyúti fertőzés fellépése a neurogén detrusor-túlműködés (NDO) következtében fellépő vizeletinkontinencia kezelése idején.
A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt csak megfelelő képzettségű orvos adhatja be, akinek elegendő gyakorlata van a kezelésben, és rendelkezik a szükséges eszközökkel.
Olyan mellékhatásokat jelentettek, melyeket a Clostridium botulinum A toxin – hemagglutinin komplex hatásainak az adagolás helyétől távoli helyekre történő eloszlása eredményez (lásd 4.8 pont). Terápiás dózisokkal kezelt betegeknél túlzott izomgyengeség léphet fel. Az ilyen nemkívánatos hatások előfordulásának kockázata csökkenthető a lehető legkisebb hatásos dózis alkalmazásával, illetve az ajánlott maximális dózisok túllépésének elkerülésével.
Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelt jelentettek, alkalmanként dysphagiával, pneumopathiával összefüggésben (beleértve, de nem kizárólagosan a nehézlégzést, légzési elégtelenséget, légzésleállást is) és/vagy jelentősen astheniás betegeknél Clostridium botulinum toxin A vagy B típusával történő kezelés után. Neuromuscularis ingerületátviteli károsodásban, nyelési vagy légzési nehezítettségben szenvedő betegek esetén nagyobb kockázattal fordulnak elő ezek a hatások. Ezeknél a betegeknél a kezelés csak szakember ellenőrzése mellett alkalmazható, és csakis akkor, ha a kezelésből származó előny egyértelműen meghaladja a kockázat mértékét.
A Dysport por oldatos injekcióhoz csak fokozott óvatossággal adható olyan betegeknek, akiknél nyelési vagy légzési nehezítettség fordul elő, mivel ezek a tünetek rosszabbodhatnak a Clostridium botulinum-A toxin – hemagglutinin komplex hatásának az érintett izmokba történő terjedését követően. Ritka esetekben aspiráció fordult elő, és ennek kockázata fennáll, amikor olyan beteget kezelnek, akinél krónikus légzési rendellenesség áll fenn.
Szubklinikai, illetve klinikai tünetekkel járó neuromuscularis ingerületátvitel-károsodásában (pl. myasthenia gravis) szenvedő betegeknél a Dysport készítményt csak fokozott óvatossággal és igen gondos orvosi ellenőrzés mellett szabad alkalmazni. Ezek a betegek fokozott érzékenységet mutathatnak a Dysport por oldatos injekcióval szemben, amelynek következtében jelentős izomgyengeség léphet fel.
A Dysport ajánlott dózisát és az alkalmazás gyakoriságát nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont).
A betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell az azonnali orvosi kezelés szükségességére nyelési, beszéd- vagy légzésproblémák esetén.
Fokozott óvatossággal kell eljárni alsó végtagi fokális spaszticitással kezelt felnőtt betegek, különösen idősek esetében, akiknél fokozottabb az elesés kockázata.
Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, ahol a betegeket alsó végtagi spaszticitás miatt kezelték, az 1000 E Dysporttal kezelt csoportban a betegek 9,4%-ánál, az 1500 E Dysporttal kezeltek 6,3%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 3,7%-ánál tapasztaltak elesést. Az idős, 65 év feletti egyéneknél az esés előfordulása 10,4% volt a Dysport-kezelésben részesülő betegeknél, szemben a placebocsoportnál tapasztalt 7,3%-kal.
Szemszárazságról számoltak be a Dysport szemkörnyéki régiókban történő alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Fontos figyelni erre a mellékhatásra, mivel a szemszárazság hajlamosíthat szaruhártya-rendellenességekre. A szaruhártya rendellenességeinek megelőzése érdekében védő szemcseppekre, kenőcsre, a szem leragasztására vagy más módon történő letakarására lehet szükség.
Mint bármely intramuscularis injekció esetén, a Dysport por oldatos injekcióhoz is csak a legszükségesebb esetekben adható olyan betegeknek, akiknél véralvadási zavar, illetve az injekció tervezett beadásának helyén fertőzés vagy gyulladás áll fenn.
Körültekintően kell eljárni a Dysport alkalmazása során, ha a megcélzott izom atrophiát mutat. Botulinum toxin alkalmazása után izomatrophia eseteit jelentették (lásd 4.8 pont).
A neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia kezelésével összefüggésben autonóm dysreflexia fordulhat elő. Ez esetben azonnali orvosi ellátásra lehet szükség.
A Dysport por oldatos injekcióhoz csak egy betegnél alkalmazható és csak egyszeri kezelésre. Bármilyen fel nem használt, megmaradó készítményt a 6.6 pontnak (a készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások) megfelelően kell megsemmisíteni. Különös figyelemmel kell eljárni a készítmény előkészítésekor és beadásakor; illetve a fel nem használt, de már feloldott por (oldat) inaktiválásakor és megsemmisítésekor (lásd 6.6 pont).
Ez a készítmény kis mennyiségű humán albumint tartalmaz. Az emberi vér, illetve vérkészítmények alkalmazását követően a vírusinfekció átvitelének kockázata nem zárható ki teljes bizonyossággal.
Dysport készítménnyel kezelt betegeknél ritkán Clostridium botulinum A toxin ellenes antitest képződését észlelték. Feltételezhetően ezeknek a neutralizáló antitesteknek a jelenléte klinikailag az elégtelen terápiás válaszban és/vagy a dózis növelésének szükségességében nyilvánul meg.
Gyermekek és serdülők
Gyermekkori cerebralis bénulással járó spaszticitás kezelésére a Dysport csak 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél alkalmazható. A forgalomba hozatal után nagyon ritkán beszámoltak a toxinnak a beadás helyétől való esetleges távolra terjedéséről, más egyidejű betegségekben, főleg cerebralis paresisben szenvedő gyermekek esetén. Ezekben az esetekben az alkalmazott dózis általában meghaladta az ajánlott mennyiséget (lásd 4.8pont).
Ritka esetekben halálozást jelentettek spontán aspirációs pneumoniához kapcsolódóan súlyos cerebralis paresisben szenvedő gyermekeknél botulinum toxin kezelést követően, beleértve a nem a jóváhagyott indikációban történő alkalmazást (pl. a nyak területén). Rendkívüli óvatossággal kell alkalmazni a botulinum toxint olyan gyermekek kezelése során, akik súlyos idegrendszeri gyengeségben vagy dysphagiában szenvednek, illetve kórtörténetükben közelmúltbeli aspirációs pneumonia vagy tüdőbetegség szerepel. Rossz egészségi állapotú betegeknél a kezelést csak akkor szabad elvégezni, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy az adott betegnél a potenciális előny meghaladja a kockázatokat.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
A Clostridium botulinum toxin hatásait felerősíthetik olyan gyógyszerek, amelyek közvetve vagy közvetlenül beavatkoznak a neuromuscularis funkcióba, (pl. aminoglikozidok, kuráreszerű nem depolarizáló izomrelaxánsok), az ilyen gyógyszereket botulinum toxinnal kezelt betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni.
Terhesség
A Clostridium botulinum A toxin – hemagglutinin komplex terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek nem igazoltak semmilyen direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, szülés és a szülés utáni fejlődés tekintetében, kivéve a nagy dózis által kiváltott anyai toxicitást (lásd még 5.3 pont).
A Dysport terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny egyértelműen felülmúlja a lehetséges magzati kockázatot. Óvatossággal kell eljárni terhes nőknek történő felírás esetén.
Szoptatás
Nincsen adat arról, hogy a Clostridium botulinum A toxin – hemagglutinin komplex kiválasztódik-e az anyatejbe. A Clostridium botulinum A toxin – hemagglutinin komplex laktáló állatok tejébe történő kiválasztódását nem tanulmányozták.
A Clostridium botulinum A toxin – hemagglutinin komplex alkalmazása nem ajánlott a szoptatás időszakában.
Termékenység
Nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek a Dysport termékenységre gyakorolt hatását vizsgálnák.
Állatkísérletekben nincs bizonyíték a Dysport termékenységre gyakorolt közvetlen hatására, viszont közvetett hatásként csökkent a patkányok termékenysége, mivel a párosodások száma másodlagosan csökkent, a nagyobb dózisoknál fellépő izombénulás következtében (lásd még 5.3 pont).
A készítmény alkalmazási területeiből adódóan okozhat olyan mellékhatásokat, melyek ronthatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítani, hogy a beteg mennyi idő múlva vehet részt biztonságosan a közlekedésben, illetve kezelhet balesetveszélyes gépeket. Az izomgyengeség kialakulásának kockázata ronthatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A szervrendszeri besorolás során a mellékhatások a következő gyakorisági sorrendben, az alábbi csoportosításban kerülnek felsorolásra:
Nagyon gyakori (≥1/10),
Gyakori (≥1/100 – <1/10),
Nem gyakori (≥1/1000 –<1/100),
Ritka (≥1/10000 –<1/1000),
Nagyon ritka (<1/10000),
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Általánosan előforduló mellékhatások
Beszámoltak olyan mellékhatásokról, melyeket a toxin hatásainak az adagolás helyétől távoli helyekre történő terjedése idéz elő, mint például túlzott izomgyengeség, dysphagia, aspiráció / aspirációs pneumonia, ami nagyon ritkán halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi eseteket szórványosan jelentettek.
A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítménnyel blepharospasmus, hemifacialis spasmus, torticollis, gyermekkori cerebralis bénulással vagy stroke-kal összefüggő spaszticitás, axillaris hyperhidrosis, továbbá neurogén detrusor-túlműködés miatti vizeletinkontinencia indikációban kezelt betegeknél észlelték az alábbi mellékhatásokat:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Ritka: Neuralgiás amyotrophia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem gyakori: Viszketés Ritka: Bőrkiütések |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: Asthenia, fáradtság, influenzaszerű betegség, fájdalom/véraláfutás az injekció beadási helyén. |
Azegyes indikációkbanspecifikusan előforduló mellékhatások az alábbiak:
Fokális spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél
Felső végtag
A következő mellékhatásokat figyelték meg felső végtagi fokális spaszticitás miatt a Dysporttal kezelt felnőtt betegeknél:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori:Dysphagia* |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: Az injekció beadási helyén fellépő reakciókat (pl. fájdalom, erythema, duzzanat stb.) jelentettek az alkalmazást követően. Asthenia, fáradtságérzés, influenzaszerű betegség |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: Izomgyengeség, csont-izom fájdalom, végtagfájdalom |
*A dysphagia gyakoriságát nyílt vizsgálatokból származó adatokból határozták meg.
A felnőtt felső végtagi (AUL) indikációban végzett kettős vak vizsgálatokban nem figyeltek meg dysphagiát.
Alsó végtag
A következő mellékhatásokat figyelték meg alsó végtagi fokális spaszticitás miatt a Dysporttal kezelt felnőtt betegeknél:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: Asthenia, fáradtságérzés, influenzaszerű betegség, az injekció beadási helyén fellépő reakciók (pl. fájdalom, véraláfutás, bőrkiütés, pruritus) |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Gyakori: Elesés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: Izomgyengeség, myalgia |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: Dysphagia |
A felső és az alsó végtagok egyidejű, összesen legfeljebb 1500 E Dysport-adaggal történő kezelésére vonatkozóan nincsenek további biztonságossági adatok, kivéve azokat, amelyek a felső, illetve az alsó végtagi izmok külön-külön történő kezelése kapcsán ismertek.
Fokális spaszticitás tüneti kezelése gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegeknél
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő ambuláns betegek dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése
A következő mellékhatásokat figyelték meg a gyermekkori cerebralis bénulás következtében a lábon kialakuló spaszticitás miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: Myalgia, izomgyengeség |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori: Vizeletinkontinencia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: Influenzaszerű tünetek, reakciók az injekció beadási helyén (pl. fájdalom, erythema, véraláfutás), járás megváltozása, fáradtságérzés Nem gyakori: Asthenia |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Gyakori: Elesés |
Felső végtag kezelése gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő betegeknél
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: Izomgyengeség, myalgia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: Influenzaszerű tünetek, fáradtságérzés, reakciók az injekció beadási helyén (ekcéma, véraláfutás, fájdalom, duzzanat, bőrkiütés) Nem gyakori: Asthenia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori: Bőrkiütés |
Alsó és felső végtagok egyidejű ambulánskezelése gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő betegeknél
Nem állnak rendelkezésre placebokontrollos klinikai vizsgálati adatok; a meglévő adatok szerint a kombinált kezeléssel kapcsolatos mellékhatások száma 30E/ttkg vagy 1000E összdózis esetén (attól függően, hogy melyik érték az alacsonyabb) nem haladja meg az önmagában a felső vagy az alsó végtag kezelésekor tapasztaltakat.
Spasztikus torticollis
A következő mellékhatásokat figyelték meg spasztikus torticollis miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: Fejfájás, szédülés, arcidegbénulás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori: Homályos látás, csökkent látásélesség Nem gyakori: Diplopia, ptosis |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori: Dysphonia, nehézlégzés Ritka: Aspiráció |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori: Dysphagia, szájszárazság Nem gyakori: Hányinger |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori: Izomgyengeség Gyakori: Nyaki fájdalom, mozgásszervi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, váz-és izomrendszeri merevség Nem gyakori: Izomatrophia, állkapocs-rendellenesség |
A dysphagia feltehetően dózisfüggő, és leggyakrabban a m. sternocleidomastoideusba adott injekció után fordult elő. A tünetek megszűnéséig pépes étrend válhat szükségessé.
Az említett mellékhatások várhatóan 2-4 héten belül megszűnnek.
Blepharospasmus és hemifacialis spasmus
A következő mellékhatásokat figyelték meg blepharospasmus és hemifacialis spasmus miatt Dysporttal kezelt betegeknél:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: Facialis paresis (részleges bénulás) Nem gyakori: VII. agyideg paralysis, |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nagyon gyakori: Ptosis Gyakori: Diplopia, száraz szem, fokozott könnyezés Ritka: Szemizombénulás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori: Szemhéjödéma Ritka: Entropium |
A mellékhatások a Dysport oldatos injekció túl mély, illetve nem megfelelő helyre történő adásából következhetnek, és átmenetileg megbéníthatják a közeli izomcsoportokat.
Axillaris hyperhidrosis
A következő mellékhatásokat figyelték meg hyperhidrosis miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia, akaratlan izom-összehúzódások a szemhéjnál |
| Érbetegségek és tünetek | Nem gyakori: Bőrpír |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori: Nehézlégzés Nem gyakori: Orrvérzés |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori: Kompenzatorikus izzadás |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: A váll, a felkar és a nyak fájdalma, a vállizmok és a vádli izmainak a fájdalma |
Neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyakori: Húgyúti fertőzésekbGyakori: Bacteriuriaa |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Hypaesthesia |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: Székrekedés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: Izomgyengeség |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori: HaematuriaaNem gyakori: VizeletretenciócNem gyakori: Húgycsővérzés Nem gyakori: Húgyhólyagvérzés |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gyakori: Erectilis dysfunctio |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: Láz Nem gyakori: Húgyhólyagfájdaloma |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Nem gyakori: Autonom dysreflexiaa |
aaz eljárással kapcsolatos lehet
abA pivotális, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban a kezelést követő első 2 hétben a Dysporttal kezelt betegek 4,0%-ánál és a placebóval kezelt betegek 6,2%-ánál jelentettek húgyúti fertőzést. A húgyúti fertőzések pyelonephritishez vezethetnek.
celőfordulhat, ha a betegek katéterezési ütemezése nem megfelelő.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
A céghez bejelentett, forgalomba hozatalt követő alkalmazás során fellépő mellékhatások profilja megfelel a készítmény farmakológiájának.
| Szervrendszer | Mellékhatás és gyakoriság |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert gyakoriságú: Túlérzékenység |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert gyakoriságú: Hypaesthesia |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Nem ismert gyakoriságú:Izomatrophia |
A forgalomba hozatalt követően a toxin hatásainak az injekció helyétől távoli helyekre történő eloszlásából származó mellékhatásokról is beszámoltak mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túlzott dózisok alkalmazása a beadás helyéhez képest távoli izomterületeken kiterjedt, súlyos neuromuscularis bénulást okozhat. A túladagolás a neurotoxin véráramba kerülésének emelkedett kockázatával járhat, amely az orális botulinum-mérgezéshez hasonló szövődményeket okozhat (pl. dysphagia, dysphonia). A légzőizmok bénulása esetén mesterséges lélegeztetés válhat szükségessé. Szükség esetén általános, tüneti kezelés javasolt.
Túladagolás, továbbá véletlen injekciózás vagy a készítmény lenyelése esetén a beteget néhány hétig szigorúan felügyelet alatt kell tartani a szisztémás gyengeség és/vagy súlyos izomgyengeség, vagy az izombénulás tüneteinek észlelése érdekében. A túladagolás tünetei nem feltétlenül közvetlenül az injekciózás után jelentkeznek.
Farmakológiai tulajdonságok - DYSPORT 300 E
Farmakoterápiás csoport: Izomrelaxánsok, perifériás támadásponttal
ATC-kód: M03AX01
A Clostridium botulinum A toxin preszinaptikus hatásmóddal gátolja a perifériás kolinerg ingerületátvitelt a neuromuscularis komplexen az acetilkolin felszabadulásához viszonyított proximalis támadásponttal. A Clostridium botulinum A toxin az idegvégződésen hat, és antagonizálja a Ca2+ által kiváltott, transzmitterfelszabaduláshoz vezető történéseket. A Clostridium botulinum A toxin nem befolyásolja a kolinerg transzmissziót, illetve a postganglionalis szinaptikus transzmissziót.
A Clostridium botulinum A toxin hatásának fontos lépése a kezdeti gyors és nagy affinitású kötődés a preszinaptikus idegmembránhoz. Ezt követően a Clostridium botulinum A toxin internalizálódik, és paralyticus hatás kiváltása nélkül átlépi a preszinaptikus membránt.
Végső lépésként a Clostridium botulinum A toxin az acetilkolin felszabadulását gátolja a Ca2+-mediált acetilkolin-felszabadulási mechanizmus károsítása révén, ezáltal csökkenti a véglemez-potenciált, és bénulást okoz.
Az ingerületátvitel fokozatosan áll helyre, ahogy új idegvégződések fejlődnek ki és lépnek kapcsolatba a posztszinaptikus motoros véglemezzel. Ez a folyamat kísérleti állatoknál 6-8 hét alatt megy végbe.
A neurogén detrusor-túlműködés kezelésére beadott intradetrusor injekciót követően a toxin az acetilkolin-felszabadulás gátlásán keresztül befolyásolja a detrusor-aktivitás efferens útvonalait. Ezenkívül a toxin gátolhatja az afferens neurotranszmittereket és az érzékszervi utakat is.
Klinikai adatok
Fokális spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél
Felső végtag
A Dysport hatásosságát és biztonságosságát felső végtagi spaszticitás kezelésére egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 238 (159 Dysport és 79placebo) felső végtagi spaszticitásban szenvedő beteget vontak be, akik legalább 6 hónappal korábban stroke-on estek át (90%) vagy poszttraumás agysérülést szenvedtek (10%).Az elsődlegesen célzott izomcsoportok (primary targeted muscle group,PTMG) az ujj külső flexor izmok(56%), valamint a könyök (28%) és a csukló flexor izmai (16%) voltak.
Az elsődleges hatásossági változó a PTMG izomtónusa volt a 4. héten, a módosított Ashworth-skálával (MAS) mérve, és az első másodlagos végpont a kezelésre adott válasz általános, orvos általi értékelése (Physician Global Assessment, röviden PGA) volt. A 4. és a 12. héten elért főbb eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
| 4. hét | 12. hét | |||||
| Placebo (N=79) | Dysport (500 E) (N=80) | Dysport (1000E) (N=79) | Placebo (N=79) | Dysport (500 E) (N=80) | Dysport (1000 E) (N=79) | |
| A PTMG izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján | -0,3 | -1,2** | -1,4** | -0,1 n=75 | -0,7** n=76 p=0,0001 | -0,8** n=76 p <0,0001 |
| A kezelésre adott válasz LS átlagos PGA-értéke | 0,7 | 1,4* | 1,8** | 0,4 n=75 | 0,5 n=76 p=0,537 | 1,0* n=75 p=0,0011 |
| A csukló flexor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján | -0,3 n=54 | -1,4** n=57 | -1,6** n=58 | -0,3 n=52 | -0,7* n=54 p=0,038 | -0,9* n=56 p=0,0043 |
| Az ujj flexor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján | -0,3 n=70 | -0,9* n=66 | -1,2** n=73 | -0,1 n=67 | -0,4* n=62 p=0,035 | -0,6* n=70 p=0,0005 |
| A könyök flexor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján | -0,3 n=56 | -1,0* n=61 | -1,2** n=48 | -0,3 n=53 | -0,7* n=58 p=0,0072 | -0,8* n=46 p=0,0002 |
| A váll extensor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS (1) alapján | -0,4 n=12 | -0,6 n=7 | -0,7 n=6 | 0,0 n=12 | -0,9 n=7 | 0,0 n=6 |
| *p<0,05; ** p<0,0001; LS = Least Square, a legkisebb négyzetek módszere (1) Nem végeztek statisztikai elemzést a kezelt és placebocsoportokban az alacsony gyakoriság miatt. | ||||||
A kezelés fő célját (Principal Target of Treatment, PTT), a funkcionális károsodásra kifejtett hatást (passzív funkció) a fogyatékosság értékelő skála (Disability Assessment Scal, DAS) segítségével vizsgálták. Noha a 4. héten a Dysport-csoportokban a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás kismértékű javulását figyelték meg, ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát a placebóval összehasonlítva; a DAS-pontszám alapján reagálók (a legalább egy fokozat javulást mutató alanyok) aránya a PTT vonatkozásában szignifikánsan magasabb volt az 1000E dózisnál, az alábbi táblázat szerint:
| Kezelési csoport | 4. hét a reagálók %-os aránya | 12. hét a reagálók %-os aránya |
| Dysport 500 E | 50,0 n=80 p = 0,13 | 41,3 n=76 p = 0,11 |
| Dysport 1000 E | 62,0 n=78 p = 0,0018 | 55,7 n=76 p = 0,0004 |
| Placebo | 39,2 n=79 | 32,9 n=75 |
| A DAS-vizsgálat végpontjai: a higiénia, a végtag helyzete, az öltözködés és a fájdalom | ||
Ezen túlmenően statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a spaszticitásban (a spaszticitás fokát és szögét tekintve) a Tardieu-skála alapján, az ujjak, a csukló vagy a könyök aktív mozgási tartományában, és a sín – beteg által történő – könnyebb alkalmazását tekintve, különösen az 1000E dózis esetén. Azonban az aktív funkcióra a kezelésnek nem volt kimutatható hatása a módosított Frenchay-pontszám (MFS), valamint az életminőségre vonatkozó EQ5D vagy az SF-36 kérdőív alapján értékelve.
Alsó végtag, a bokaízület érintettsége mellett
A Dysport hatásosságát és biztonságosságát az alsó végtagi spaszticitás kezelésére egy pivotális randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 385, stroke, illetve agysérülés utáni alsó végtagi spaszticitásban szenvedő beteget (255 Dysporttal és 130placebóval kezelt beteget) vontak be. A hatásosság szempontjából a Dysport két dózisát vizsgálták: Dysport 1000E (N = 125), Dysport 1500E (N = 128), placebóval szemben (N=128). Az elsődlegesen célzott izomcsoport a m. gastrocnemius – m. soleus komplex (GSC) volt. Az elsődleges végpont a bokaízületen (nyújtott térd mellett) a módosított Ashworth-skálával (MAS) mért pontszám volt a 4. héten.
A beadott Dysport-mennyiség a klinikai tüneteknek megfelelően a GSC, valamint legalább egy másik alsó végtagi izom között oszlott meg.
Amennyiben a MAS-nak a bokára vonatkozó értékelését nyújtott térd mellett végezték (beleértve minden plantaris flexor izmot), statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg 1500 E Dysporttal történő kezelésnél. Amennyiben a MAS-nak a bokára vonatkozó értékelését behajlított térd mellett végezték (a m. gastrocnemius kivételével beleértve minden plantaris flexor izmot), statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg mind az 1000, mind az 1500 egységgel kezelt csoportokban.
| 4. hét | 12. hét | |||||
| Placebo (N= 128) | Dysport (1000E) (N=125) | Dysport (1500E) (N=128) | Placebo (N=128) | Dysport (1000E) (N=125) | Dysport (1500E) (N=128) | |
| LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján (nyújtott térd mellett) | -0,5 | -0,6 | -0,8* | -0,4 | -0,4 | -0,6* |
| LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján (behajlított térd mellett) | -0,4 | -0,7* | -0,8** | -0,3 | -0,5* | -0,6* |
| *p<0,05; ** p<0,0001; LS = Least Square, a legkisebb négyzetek módszere | ||||||
A bokaízületben fellépő spaszticitás javulását a Tardieu-skála (TS) segítségével is kimutatták: statisztikailag szignifikáns javulást mutatkozott a spaszticitás súlyossági fokozatában a 4. és 12. hét között a 1000 E, és a 4. és 20. hét között 1500 E dózis alkalmazása mellett. Ezenkívül statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatott a fogási szögben az 1. és a 16. héten, különösen a Dysport nagyobb adagja mellett. A PGA-adatok nem-normalitása miatti post hoc elemzés alapján, a Dysport-kezeléshez mindkét dózisban statisztikailag szignifikáns klinikai javulás is járult, amint azt a kezelésre adott válasz általános, orvos általi értékelésekor (Physician Global Assessment, PGA) adott pontszámok is jelezték.
A boka dorsalflexiójának numerikus javulását a nagyobb Dysport-adag esetén a változás csúcspontján figyelték meg az alkalmazás után 4 héttel. További olyan végpontok, mint a fájdalomcsökkenés, a járássegítő eszközök használata és az életminőség mutatói esetén nem volt statisztikailag szignifikáns javulás.
Egy ezt követő nyílt, kiterjesztett, 345 beteg bevonásával végzett vizsgálatban az 1000 vagy 1500 E Dysporttal történő ismételt kezelést a klinikai igény függvényében határozták meg. Azok a vizsgálati alanyok, akiknél egyidejű felső végtagi spaszticitás is fennállt, az érintett felső végtagba 500 E Dysport injekciót kaptak, az alsó végtagba adott 1000 E adag mellett, így a maximális összdózis 1500E volt. A hatásossági paraméterek (MAS, PGA és TS), amelyek az alsó végtag 4 hetes kettős vak Dysport-kezelése után javulást mutattak, tovább javultak az ismételt kezelések során. A gyaloglás sebességének javulását nem észlelték a kettős vak vizsgálatban egyetlen kezelést követően, az ismételt kezelések után azonban megfigyelhető volt.
Fokális spaszticitás kezelése gyermekeknél
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegek spasztikus tónusfokozódás következtében kialakuló dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése
Kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatot (Study Y-55-52120-141) végeztek spasztikus tónusfokozódás következtében kialakuló dinamikus equinovarus lábdeformitás kezelésére, gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő gyermekeknél. Összesen 235, botulinum toxin-naiv vagy korábban már kezelt, a módosított Ashworth-skála (Modified Ashworth Score, MAS) alapján 2-es vagy ennél nagyobb pontszámot kapott beteget vontak be a vizsgálatba, akik végtagonként 10 E/ttkg vagy 15 E/ttkg Dysport- vagy placebokezelésben részesültek. A betegek 41%-a kétoldali kezelést kapott, így összesen 20 E/ttkg vagy 30 E/ttkg Dysport-dózist. Az elsődleges hatásossági paraméter a 4.héten a boka plantaris flexor izmainak a kiindulási MAS-hoz viszonyított átlagos változása volt. A másodlagos hatásossági paraméterek a 4. héten az általános, orvos általi értékelés (Physicians Global Assessment, PGA) pontszáma és az átlagos, a cél elérését mérő skála (Goal Attainment Scaling, GAS) pontszáma voltak a 4. héten. A betegek állapotát legalább 12 héten át követték a kezelés befejezése után, de legfeljebb 28 hétig. A klinikai vizsgálat befejezése után a betegeknek felajánlották, hogy részt vehetnek egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban (Study Y-55-52120-147).
MAS-változások a kiindulási értékhez képest a 4. héten és a 12. héten, PGA és GAS a 4. héten és a 12. héten (beválasztás szerinti [Intention to Treat, ITT] betegcsoport)
| Paraméter | Placebo (N=77) | DYSPORT | |
| 10 E/ttkg/végtag (N=79) | 15 E/ttkg/végtag (N=79) | ||
| Változás a kiindulási értékhez képest a boka plantaris MAS-pontszámában (LS átlag) | |||
| 4. hét | -0,5 | -0,9 ** | -1,0 *** |
| 12. hét | -0,5 | -0,8 * | -1,0 *** |
| Pontszám a PGA szerinti, kezelésre adott válasz vonatkozásában[b] (LS átlag) | |||
| 4. hét | 0,7 | 1,5 *** | 1,5 *** |
| 12. hét | 0,4 | 0,8 * | 1,0 ** |
| GAS-pontszám [a] (LS átlag) | |||
| 4. hét | 46,2 | 51,5 *** | 50,9 ** |
| 12. hét | 45,9 | 52,5 *** | 50,5 * |
| * p≤0,05; **p≤0,003; *** p≤0,0006 a placebóhoz viszonyítva; LS=Least Square, a legkisebb négyzetek módszere [a] A GAS-pontszám értékek fejődést mutatnak abba az irányba, amelyeket a kiinduláskor kiválasztottak egy 12 kategóriából álló listából; Az öt leggyakrabban kiválasztott cél, amely javulást mutatott: a járás jellege (70,2%), javuló egyensúly (32,3%), az elesések gyakoriságának csökkenése (31,1%), a megbotlások gyakoriságának csökkenése (19,6%) és a jobb állóképesség (17,0%). | |||
A boka plantaris flexor izmok spaszticitiásának javulása volt megfigyelhető, a Tardieu-skála alapján. A spaszticitiás foka (Y) statisztikailag szignifikánsan javult a placebóhoz képest mind a 10EDysport/ttkg/végtag, mind a 15 E Dysport /ttkg/végtag kezelési csoportban a 4. héten és a 12.héten, és a hajlítási szög javulása (Xv3) szignifikáns volt a 10 E Dysport /ttkg/végtag csoportban a 12. héten, és a 15 E Dysport /ttkg/végtag csoportban, mind a 4. héten, mind a 12. héten.
Mind a 10 E Dysport /ttkg/végtag, mind a 15 E Dysport /ttkg/végtag kezelési csoportban szignifikánsjavulást mutatott a megfigyeléses járásmód skála (Observational Gait Scale, OGS) összesített pontszáma a kiindulási értékhez képest a 4. héten, a placebóhoz viszonyítva, és statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a kezelésre reagáló betegek aránya a kezdeti lábkontaktusra vonatkoztatva az OGS-skálán, a 4. és a 12. héten.
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív (Paediatric Quality of Life Inventory) cerebralis bénulás (Cerebral Palsy, CP) állapotspecifikus modult a szülők töltötték ki. Statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a kiindulási állapothoz képest a fáradtság vonatkozásában a 12. héten, mind a 10 E Dysport /ttkg/végtag, mind a 15EDysport/ttkg/végtag kezelési csoportban a placebóhoz képest. A többi alskálán nem figyeltek meg más statisztikailag szignifikáns javulást.
A klinikai vizsgálat befejezése után 216 beteg lépett be egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba (StudyY‑55‑52120-147), amelyben klinikai állapotuknak megfelelően további kezelést kaphattak. Megengedett volt mind a distalis (m. gastrocnemius, m. soleus és m. tibialis posterior), mind a proximalis (combhajlító és combközelítő) izmok injektálása, beleértve a többszintű kezelést is. A hatásosságot legfeljebb 1 évig tartó, ismételt kezeléseket követően a MAS-, PGA- és GAS-skála segítségével határozták meg.
Gyermekkori cerebralis bénulásban szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegek felső végtagi fokális spaszticitásának kezelése
A Dysport hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél a felső végtagok spaszticitásának kezelésére egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a kiválasztott felső végtagokon 8 E/ttkg és 16 E/ttkg dózisokat alkalmaztak, összehasonlítva egy kis dózisú, 2 E/ttkg–os kontrollcsoporttal. A vizsgálatban összesen 212, botulinum toxinnal korábban nem kezelt vagy kezelt, agyi bénulás miatti felső végtagi spaszticitásban szenvedő beteget randomizáltak (módosított Ashworth-skála alkalmazásával, MAS-pontszám ≥2 az elsődlegesen célzott izomcsoportban [PTMG]).
A kezdeti kezelés után akár 3 további Dysport-kezelés is adható volt a 8 E/ttkg vagy 16 E/ttkg tervezett dózisokban, bár a vizsgáló dönthetett az adag növelése vagy csökkentése mellett is (de a dózis nem haladhatta meg a 16 E/ttkg-ot).
A Dysport teljes adagját intramuscularisan injektálták az érintett felső végtagi izmokba, amelybe PTMG-ként beletartoztak mind a könyök-, mind a csukló flexorok, valamint a felső végtag többi izma a betegség megjelenésének megfelelően. Egy injekciós helyre legfeljebb 0,5 ml térfogat volt beadható. Egy izomban azonban egynél több injekciós helyet is engedélyeztek.
Az elsődleges hatásossági paraméter a 6. héten a PTMG-nek a kiindulási MAS-hoz viszonyított átlagos változása volt. A másodlagos hatásossági változók az általános, orvos általi értékelés (Physicians Global Assessment, PGA) pontszám és az átlagos, a cél elérését mérő skála (Goal Attainment Scaling, GAS) pontszáma voltak a 6. héten.
A MAS kiindulási értékhez viszonyított változása a 6.és 16. héten az elsődlegesen célzott izomcsoportok (PTMG) vonatkozásában, valamint PGA és GAS értékek a 6. és 16. héten – 1.kezelési ciklus (randomizált betegcsoport)
| Dysport 2 E/ttkg (N=71) | Dysport 8 E/ttkg (N=70) | Dysport 16 E/ttkg (N=71) | |
| PTMG MAS-pontszám 6. hét | |||
| LS átlagos változás (95%-os CI) | -1,4 (-1,7; -1,2) | -1,9 (-2,1; -1,6) | -2,2 (-2,4; -2,0) |
| Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI) | -0,4 (-0,8; -0,1) | -0,8 (-1,1; -0,5) | |
| p-érték | 0,0093 | <0,0001 | |
| 16. hét | |||
| LS átlagos változás (95%-os CI) | -0,9 (-1,2; -0,7) | -1,3 (-1,5; -1,0) | -1,5 (-1,7; -1,2) |
| Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI) | -0,3 (-0,7; 0,0) | -0,8 (-1,1; -0,5) | |
| p-érték | 0,0573 | 0,0008 | |
| MAS-reagálók; 6. hét | |||
| ≥1 fokozatú javulás | |||
| A betegek száma (%) | 56 (78,9) | 61 (87,1) | 66 (93,0) |
| OR vs. 2 E/ttkg (95%-os CI) | 1,7 (0,7; 4,2) | 4,6 (1,4; 15,4) | |
| p-érték | 0,2801 | 0,0132 | |
| ≥2 fokozatú javulás; n (%) | |||
| A betegek száma (%) | 32 (45,1) | 47 (67,1) | 55 (77,5) |
| OR vs. 2 E/ttkg (95%-os CI) | 2,4 (1,2; 4,8) | 4,3 (2,0; 9,0) | |
| p-érték | 0,0129 | 0,0001 | |
| ≥3 fokozatú javulás; n (%) | |||
| A betegek száma (%) | 14 (19,7) | 25 (35,7) | 35 (49,3) |
| OR vs. 2 E/ttkg (95%-os CI) | 2,3 (1,1; 5,1) | 4,2 (1,9; 9,0) | |
| p-érték | 0,0326 | 0,0003 | |
| PGA-pontszám 6. hét | |||
| LS átlag (95%-os CI) | 1,6 (1,4; 1,9) | 2,0 (1,7; 2,2) | 2,0 (1,7; 2,2) |
| Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI) | 0,3 (0,0; 0,7) | 0,3 (0,0; 0,7) | |
| p-érték | 0,0445 | 0,0447 | |
| 16. hét | |||
| LS átlag (95%-os CI) | 1,6 (1,3; 1,8) | 1,5 (1,3; 1,8) | 1,7 (1,5; 2,0) |
| Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI) | -0,1 (-0,4; 0,3) | 0,2 (-0,2; 0,5) | |
| p-érték | 0,7797 | 0,3880 | |
| GAS-összpontszám [a] 6. hét | |||
| LS átlag (95%-os CI) | 51,2 (48,8; 53,6) | 51,4 (48,9; 53,8) | 52,3 (49,8; 54,7) |
| Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI) | 0,2 (-3,2; 3,5) | 1,1 (-2,2; 4,4) | |
| p-érték | 0,9255 | 0,5150 | |
| 16. hét | |||
| LS átlag (95%-os CI) | 53,3 (50,6; 56,1) | 52,8 (50,1; 55,6) | 54,6 (51,8; 57,4) |
| Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI) | -0,5 (-4,3; 3,3) | 1,3 (-2,5; 5,0) | |
| p-érték | 0,7862 | 0,5039 | |
| LS=least square, azaz a legkisebb négyzetek módszere PGA: Physicians Global Assessment, általános, orvos általi értékelés PTMG: Primary Target Muscle Group, elsődlegesen célzott izomcsoport (könyök flexorok és csukló flexorok) MAS: Modified Ashworth Scale, módosított Ashworth-skála OR: Odds Ratio, esélyhányados [a] A négy leggyakrabban kiválasztott elsődleges cél az alábbi volt: elérés, fogás és elengedés, az érintett végtag mint segítő kéz használata stabilizálásra és az érintett kar bevonása a napi tevékenységekbe. | |||
PTMG-ként a könyök és csukló flexor izmok spaszticitiásának javulása volt megfigyelhető, a Tardieu-skála alapján.
A könyök flexorok esetében a fogási szög (Xv3) szignifikánsan javult a Dysport 8 E/ttkg és a 16 E/ttkg csoportban a 6. és a 16. héten, szemben a Dysport 2 E/ttkg csoporttal. A spaszticitási fok (Y) statisztikailag szignifikáns volt a Dysport 16 E/ttkg esetében a 6. és a 16. héten, a Dysport 8 E/ttkg-ra vonatkozóan azonban nem.
A csukló flexorok esetében a Dysport 16 E/ttkg csoportban a fogási szög (Xv3) és a spaszticitási fok (Y) statisztikailag szignifikánsan javult a 6. héten, de a 16. héten nem. A Dysport 8 E/ttkg csoport nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a Dysport 2 E/ttkg csoporthoz képest.
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív cerebralis bénulás moduljának pozitív eredményei is megerősítették az elsődleges és másodlagos hatásossági paraméterek eredményeit. Az első kezelési ciklusban a Dysport-tal kezelt betegek többségét a 28. héten ismételten kezelték (a Dysport 8 E/ttkg csoportban a betegek 62,3%-át és a Dysport 16 E/ttkg csoportban a 61,4%-át), bár mindkét kezelési csoportban a vizsgálati alanyok több mint 24%-a a 34. hétig még nem igényelte az újrakezelést.
Blepharospasmus kezelése
Egy klinikai vizsgálat során A típusú botulinum toxin blepharospasmus kezelésére szolgáló alternatív dózisait vizsgálták egy kezelési cikluson keresztül. A hatásosságot az egyes kezelési csoportoknál és a placebóval kezelteknél mért PNA-értékek (Percentage of Normal Activity, amely a blepharospasmus képességvesztéses skálából [Blepharospasm Disability Scale] származtatott, a normál aktivitás százalékában kifejezett érték) változásának medián különbségének segítségével határozták meg.
Az A típusú botulinum toxin dózisának emelésével a blepharospasmus dózisfüggő javulása nyilvánvaló volt, a kezelés minden esetben hatásosabbnak bizonyult a placebónál.
| Vizsgálat | A típusú botulinum toxin 40 egység (N=30) | A típusú botulinum toxin 80 egység (N=31) | A típusú botulinum toxin 120 egység (N=31) |
| 4. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportban mért PNA-érték változásának medián különbsége | 31,2% | 41,3% | 48,5% |
| 8. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportban mért PNA-érték változásának medián különbsége | 36,0% | 48,3% | 55,0% |
| 12. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportban mért PNA-érték változásának medián különbsége | 36,0% | 36,3% | 50,0% |
| 16. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportban mért PNA-érték változásának medián különbsége | 10,5% [a] | 24,2% | 31,3% |
[a]p-érték >0,001
A 40, 80, illetve 120 egységnyi A típusú botulinum toxinnal kezelt csoportokban a kiindulási állapothoz képest mért PNA-érték változásának medián különbsége szignifikánsan magasabb volt, mint a placebocsoporté a 4., a 8. és a 12. héten is.
Statisztikailag szignifikáns különbség a 80, illetve a 120 egységnyi A típusú botulinum toxinnal kezelt csoportokban, ami a 16. héten is fennállt a placebocsoporttal szemben, jelezve, hogy a kezelésre adott válasz 80, illetve 120 egységgel történő kezelés során hosszabb ideig áll fenn.
A kezelés során kiemelkedő számban jelentkező nemkívánatos események (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE), különösen a ptosis, előfordulása magasabb volt az A típusú botulinum toxinnal kezelt csoportokban a placebocsoporthoz képest; méghozzá dózisfüggő módon, a nagyobb mennyiségű A típusú botulinum toxin esetén gyakoribb volt az előfordulás, ahogy az alábbi táblázatban is látható:
| Statisztika | Placebo (N=26) | A típusú botulinum toxin 40 egység (N=31) | A típusú botulinum toxin 80 egység (N=31) | A típusú botulinum toxin 120 egység (N=31) | |
| Betegek, akiknél TEAE jelentkezett | n (%) | 3 (12) | 19 (61) | 23 (74) | 26 (84) |
| Betegek, akiknél szemet érintő TEAE jelentkezett | n (%) | 3 (12) | 16 (52) | 23 (74) | 26 (84) |
Neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia kezelése
Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatot végeztek neurogén detrusor-túlműködés miatti vizeletinkontinenciában szenvedő betegeknél. Valamennyi beteg már végzett katéterezést a hólyag rendszeres ürítésére, és orálisan alkalmazott gyógyszerekkel nem sikerült a megfelelő kezelésük; a betegeket korábban kezelték vagy nem kezelték botulinum toxinnal, intradetrusor kezeléssel. Mindkét vizsgálat során összesen 485, gerincvelő-sérüléses beteget (N=341) vagy sclerosis multiplexben szenvedő beteget (N=144) randomizáltak a Dysport 600 E (N=162), a Dysport 800 E (N=161) vagy a placebo (N=162) csoportba. A kezelést cisztoszkóposan, 30, egyenletesen elosztott intradetrusor injekció formájában adták be, a trigont elkerülve. A profilaktikus antibiotikum adását legalább 3 nappal a Dysport beadása előtt kezdték el, és a Dysport beadása után legalább 3 napig folytatták. A kezdeti kezelést követően a betegek további Dysport 600 E vagy Dysport 800 E kezelést kaphattak, ha az újrakezelési kritériumok teljesültek.
Az elsődleges hatásossági végpont a heti vizeletinkontinencia-epizódok alakulása volt a 6. hétre a kiindulási értékhez viszonyítva. A másodlagos végpontok között szerepelt azon betegek aránya a 6.héten, akiknél nem fordult elő vizeletinkontinencia (100%-os csökkenés) a 6. hétre a kiindulási értékhez viszonyítva, az ürítési térfogat változása a 6. hétre a kiindulási értékhez viszonyítva, egy sor urodinamikai (töltődési cisztometria) paraméter, a betegek által jelentett inkontinencia életminőség kérdőív (I-QOL; magában foglalja az elkerülő magatartást, a pszichoszociális hatást és a szociális zavaró tényezőket) és a kezelésre adott válasz összbenyomását.
A pivotális vizsgálatok összesített eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:
Elsődleges és másodlagos végpontok, a pivotális vizsgálatok összesítése (randomizált populáció)
-
Placebo (N=162) Dysport 600 E (N=162) Dysport 800 E (N=161) Heti vizeletinkontinencia-epizódok 2. hét LS átlagos változás (SE) -11,3 (1,4) -19,9 (1,4) -21,9 (1,4) Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) -8,6 (-12,2, -4,9) -10,6 (-14,3, -7,0) p-érték <0,0001 <0,0001 6. hét LS átlagos változás (SE) -12,7 (1,4) -22,7 (1,3) -23,6 (1,3) Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) -10,0 (-13,5, -6,5) -10,9 (-14,4, -7,4) p-érték <0,0001 <0,0001 12. hét LS átlagos változás (SE) -9,2 (1,5) -20,4 (1,5) -22,8 (1,5) Placebóhoz viszonyítva (95% -os CI) -11,3 (-15,2, -7,3) -13,6 (-17,6, -9,7) p-érték <0,0001 <0,0001 Nem voltak vizeletinkontinencia-epizódok, 6. hét [a] Vizsgálati alanyok aránya 2,9% 36,1% 28,8% OR vs. placebo (95%-os CI) 18,9 (6,9, 51,9) 15,5 (5,6, 42,9) p-érték <0,0001 <0,0001 Maximális cisztometriás kapacitás (ml), 6. hét [b] LS átlagos változás (SE) -4,0 (13,9) 164,6 (13,6) 175,8 (13,7) Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) 168,5 (132,4, 204,7) 179,8 (143,5, 216,1) p-érték <0,0001 <0,0001 Nem voltak nem akaratlagos detrusor-kontrakciók, 6. hét [b] Vizsgálati alanyok aránya 6,6% 44,0% 55,0% OR vs. placebo (95%-os CI) 11,9 (5,3, 26,6) 18,6 (8,3, 41,7) p-érték <0,0001 <0,0001 Térfogat az első nem akaratlagos detrusor-kontrakció esetén (ml), 6. hét [b] LS átlagos változás (SE) 12,3 (14,7) 166,4 (14,4) 191,2 (14,6) Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) 154,1 (116,0, 192,1) 178,9 (140,4, 217,5) p-érték <0,0001 <0,0001 Maximális detrusor-nyomás vizelettárolás alatt (cmH2O), 6. hét [b] LS átlagos változás (SE) -4,9 (2,3) -33,1 (2,2) -35,4 (2,2) Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) -28,2 (-34,0, -22,3) -30,4 (-36,3, -24,5) p-érték <0,0001 <0,0001 I-QOL összpontszám [c], 6. hét LS átlagos változás (SE) 7,1 (1,8) 22,1 (1,8) 22,2 (1,7) Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI) 15,0 (10,4, 19,6) 15,1 (10,5, 19,7) p-érték <0,0001 <0,0001 I-QOL = inkontinencia életminőség; LS = Least Square, a legkisebb négyzetek módszere; SE = Standard Error, standard hiba a] Azon betegek aránya, akik legalább 75%-os csökkenést értek el a kiindulási értékhez képest a 6.héten az inkontinencia-epizódokban, 62,5%, illetve 57,6% volt a Dysport 600 E, illetve 800 E csoportokban, szemben a placebocsoport 15,0%-ával. A legalább 50%-os csökkenést elérő megfelelő arányok 73,6%, illetve 67,6% voltak, szemben a 34,3%-kal. [b] Az urodinamikai betegcsoport (N=447) alapján, mivel a vizsgálatspecifikus urodinamikai vizsgálatokat nem minden betegnél végeztek el: N=148 (placebo), N=153 (Dysport 600 E), N=146 (Dysport 800 E) [c] Az I-QOL összpontszám skála 0-tól (maximális probléma) 100-ig (nincs probléma). A jelentett minimálisan lényeges különbség 11pont az I-QOL összpontszám tekintetében a neurogén detrusor-túlaktivitás populációjában. Szignifikáns javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az egyes részterületek pontszámaiban is (elkerülő magatartás, pszichoszociális hatás és szociális zavaró tényezők).
A placebóhoz képest szignifikáns javulást figyeltek meg a kiindulási értékhez képest a két Dysport-csoportban az ürítési térfogat és a detrusor-megfelelőség urodinamikai paraméter tekintetében. Az I‑QOL által mért, inkontinenciaspecifikus, egészséggel összefüggő életminőségen túl a betegeknek a kezelésre adott válaszról alkotott összbenyomása, amelyet 7-es értékelési skálával mértek ("sokkal jobbtól"-tól a "sokkal rosszabb"-ig), szignifikánsan jobb választ mutatott a Dysport-kezelést követően a placebóhoz képest.
Valamennyi hatásossági végpont esetében a betegek következetes választ tapasztaltak a Dysport ismételt kezelésével; 426, 217 és 76 alany legalább 1, 2 és 3 Dysport-kezelést kapott. A heti vizelet-inkontinencia epizódok átlagos csökkenése a 6. héten a Dysport-ciklusok során -21,2 és -22,3 között volt a Dysport 600 E és -21,3 és -23,7 között a Dysport 800 E esetében.
Az újbóli kezelésig eltelt medián idő 39-47 hét volt a kezdeti Dysport-kezelés után, bár az alanyok több mint 40%-a nem részesült ismétlésben 48 hétig.
A Clostridium botulinum A toxinnal állatok esetén végzett farmakokinetikai vizsgálatok problematikusak a nagy hatáserősség, az alkalmazott igen kis dózisok, a vegyület nagy molekulatömege és a kielégítően nagy specifikus aktivitású jelölés nehézsége miatt.
A I125-tel jelölt Clostridium botulinum A toxinnal végzett kísérletek azt mutatták, hogy a Clostridium botulinum A toxin receptorkötődése specifikus és telíthető, a Clostridium botulinum A toxin receptorok nagy sűrűsége hozzájárul a nagy hatáserősséghez.
Majmokkal végzett dózis–hatástartam vizsgálatok azt mutatták, hogy kis adag Clostridium botulinum A toxin esetében a válasz az injekció beadása után 2-3 napig késleltetett, a maximális hatás az 5‑6.napon észlelhető. A hatás tartama, melyet a szemmozgások összehangoltságának és az izomgyengeség mértékének változásával mértek, 2 hét és 8 hónap között változott. Ugyanez emberen is megfigyelhető, s ez a kötődési és internalizációs folyamatokkal és a neuromuscularis átvitelben bekövetkező változásokkal jellemezhető.
Gyógyszerészeti jellemzők - DYSPORT 300 E
2 év.
Elkészítés után az oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C között tárolva 24órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2ºC és 8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát.
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.
A bontatlan injekciós üvegek felhasználhatóak egyetlen, legfeljebb 72órán át tartó, legfeljebb 25°C hőmérsékleten történő tárolás után. Ezt követően a bontatlan injekciós üveget hűtőszekrényben (2°C–8°C) kell tárolni a lejárati idő végéig.
Nem fagyasztható!
A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz
Liofilizátum, brómbutil dugóval, rolnizott alumínium védőkupakkal és zöld színű, lepattintható PP fedővel lezárt I-es típusú injekciós üvegben.
Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz
Liofilizátum, klórbutil dugóval, rolnizott alumínium védőkupakkal és fehér színű, lepattintható PP fedővel lezárt I-es típusú injekciós üvegben.
1 vagy 2 port tartalmazó injekciós üveg, papír mozgáscsillapító betétben és kartondobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Dysport csakis a felhasználást végző kórházban tárolható, tárolás céljából nem szabad a betegeknek átadni.
A Dysport hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban.
A Neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia kezelésérevonatkozó hígítási utasítások:
Az elkészítést követően végül a szükséges 15 ml feloldott Dysportot egyenlő arányban kell elosztani két 10 ml-es fecskendőbe: mindegyik fecskendő 7,5 ml feloldott Dysportot tartalmazzon azonos koncentrációban.
A fecskendőben való feloldás után a gyógyszert azonnal fel kell használni.
Hígítási utasítások 300 E-es injekciós üveg ek használatával
•600 E-es adag esetén:
Oldja fel két 300 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 1,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatos injekcióval. Az első 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a teljes mennyiséget, 1,5ml-t, az első injekciós üvegből; és a második 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a teljes mennyiséget, 1,5ml-t, a második injekciós üvegből. A feloldást úgy fejezze be, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 6,0ml tartósítószer-mentes nátrium-klorid 9 mg/ml oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.
Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 600 E feloldott Dysport beadását biztosítja.
•800 E-es adag esetén:
Oldja fel három 300 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 1,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal (0,9%-os nátrium-klorid injekció). Az első 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a teljes mennyiséget, 1,5ml-t, az első injekciós üvegből és 0,5 ml-t a második injekciós üvegből. A második 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 0,5 ml-t a második injekciós üvegből és a teljes mennyiséget, 1,5 ml-t a harmadik injekciós üvegből. Fejezze be a feloldást úgy, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 5,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml nátrium-klorid oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.
Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 800 E feloldott Dysport beadását biztosítja.
Hígítási utasítások 500 E-s injekciós üvegek használatával
•600 E-es adag esetén:
Oldja fel két 500 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 2,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatos injekcióval. Az első 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 1,5 ml-t az első injekciós üvegből, és a második 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 1,5 ml-t a második injekciós üvegből. A feloldást úgy fejezze be, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 6,0 ml tartósítószer-mentes nátrium-klorid 9 mg/ml oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.
Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 600 E feloldott Dysport beadását biztosítja.
•800 E-es adag esetén:
Oldja fel két 500 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 2,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal (0,9%-os nátrium-klorid injekció). Az első 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 2 ml-t az első injekciós üvegből, és a második 10 ml-es fecskendőbe szívjon 2 ml-t a második injekciós üvegből. Fejezze be a feloldást úgy, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 5,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml nátrium-klorid oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.
Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 800 E feloldott Dysport beadását biztosítja.
Hígítási utasítások 500 E és 300 E injekciós üvegek kombinációjával (csak 800 E adag esetén alkalmazható)
800 E-es adag esetén:
Oldja fel az 500 E-es injekciós üveg tartalmát 2,5 ml tartósítószer-mentes nátrium-klorid 9 mg/ml oldatos injekcióval, a 300 E-es injekciós üveg tartalmát pedig 1,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal. Az első 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 2 ml-t az 500 E-es injekciós üvegből. A második 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a maradék 0,5 ml-t az 500 E-es injekciós üvegből és a teljes mennyiséget, 1,5ml-t a 300 E-es injekciós üvegből. Fejezze be a feloldást úgy, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 5,5ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml nátrium-klorid oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.
Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 800 E feloldott Dysport bedását biztosítja.
Inaktiválás, megsemmisítés
Közvetlenül a beteg kezelése után az injekciós üvegben vagy a fecskendőben visszamaradt Dysport készítményt hígított hipoklorit oldattal (1% szabad klór) inaktiválni kell. Ezt követően minden anyagot a standard kórházi gyakorlatnak megfelelően kell megsemmisíteni. Az esetlegesen kifolyt Dysport készítményt hígított hipoklorit oldattal átitatott ruhával kell felitatni.
A fel nem használt készítmény vagy a hulladék megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II/3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).