EBVALLO 2,8 × 10^7 MCG7,3 × 10^7 SEJT/ML DISZPERZIÓS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EBVALLO 10
Az Ebvallo a relabáló vagy refrakter, Epstein–Barr-vírusra pozitív poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség (EBV+ PTLD) kezelésére javallott monoterápiában, olyan felnőttek, valamint 2 éves és idősebb gyermekek és serdülők számára, akik legalább egy korábbi terápiában részesültek. Szervtranszplantáción átesett betegek esetén a korábbi terápiába beleértendő a kemoterápia, kivéve, ha a kemoterápia nem alkalmazható.
Az Ebvallo-t a daganatos betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett, ellenőrzött környezetben kell alkalmazni, ahol a mellékhatások – többek között a sürgős intézkedéseket igénylő nemkívánatos reakciók – kezelésére megfelelő eszközök állnak rendelkezésre.
Adagolás
A kezelés több, injekcióként beadandó dózisból áll, amely életképes T-sejtek diszperzióját tartalmazza egy vagy több injekciós üvegben.
Az Ebvallo ajánlott dózisa 2 × 106 életképes T-sejt testtömeg-kilogrammonként (ttkg).
A dózis kiszámítása
Beteg testtömege (ttkg) × céldózis (2 × 106 életképes T-sejt/ttkg) = Beadandó életképes T-sejtek száma
Beadandó életképes T-sejtek száma ÷ Tényleges koncentráció (életképes T-sejtek/ml)* = A felolvasztott sejtdiszperzióból szükséges térfogat (ml)**
*Az injekciós üvegenkénti tényleges sejtkoncentrációra vonatkozó információkat lásd a mellékelt tételinformációs lapon (LIS) és a dobozon.
**A felolvasztott sejtdiszperziót hígítani kell, lásd 6.6 pont.
Megjegyzés: Az életképes T-sejtek LIS-en és dobozon szereplő koncentrációja az egyes injekciós üvegekben lévő tényleges koncentrációt jelentik. Ez eltérhet az injekciós üveg címkéjén feltüntetett névleges koncentrációtól, amely érték nem használható a dóziskészítési számításokhoz. Minden egyes injekciós üveg 1 ml kinyerhető térfogatot tartalmaz.
A gyógyszer beadása több 35 napos ciklusban történik, amelynek során a betegek az 1., a 8. és a 15. napon kapnak Ebvallo-t, majd obszerváció következik a 35. napig. A terápiás válasz kiértékelésére körülbelül a 28. napon kerül sor.
A beadandó gyógyszer ciklusainak számát a terápiás válasz határozza meg, az 1. táblázatnak megfelelően. Ha se teljes, se parciális terápiás válasz nem figyelhető meg, a betegek átállíthatók egy, a meglévő termékkészletből kiválasztott, másik HLA-restrikciós (legfeljebb 4 különböző restrikciós változatig) Ebvallo-tételre (Lot).
-
táblázat: Kezelési algoritmus
Megfigyelt terápiás válasza Teendő Teljes terápiás válasz Vigyen végig egy újabb Ebvallo-ciklust ugyanazzal aHLA-restrikciós változattal. Ha a betegnél egymást követően kétszer alakul ki teljes terápiás válasz, további Ebvallo-kezelés nemjavasolt. Részleges terápiás válasz Vigyen végig egy újabb Ebvallo-ciklust ugyanazzal aHLA-restrikciós változattal. Ha a betegnél egymást követően háromszor alakul ki részleges terápiás válasz, további Ebvallo-kezelés nem javasolt. Stabil betegség Vigyen végig egy újabb Ebvallo-ciklust ugyanazzal aHLA-restrikciós változattal. Ha a következő ciklus után szintén stabil betegséget állapít meg, eltérő HLA-restrikciósEbvallo-adagot alkalmazzon. Progresszív betegség Vigyen végig egy újabb Ebvallo-ciklust eltérő HLA-restrikciós változattal. Bizonytalan terápiás válasz Vigyen végig egy újabb Ebvallo-ciklust ugyanazzal aHLA-restrikciós változattal. Ha a következő ciklus után szinténbizonytalan terápiás választ állapít meg, eltérő HLA-restrikciós Ebvallo-t alkalmazzon. a Ha a ciklus végén teljes terápiás választ tapasztal, amelyet bármely következő ciklusban részleges vagy egyéb válasz követ, akkor a betegség progresszív betegségnek minősül.
Monitorozás
Az élettani paramétereket minden Ebvallo-injekció előtt közvetlenül, az injekció befejezését követő 10 percben és az injekció beadásának a kezdete után 1 órával ajánlott ellenőrizni (lásd 4.4 pont).
Kihagyott adag
Ha a beteg kihagy egy adagot, a kihagyott adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 éves vagy idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 pont). Az Ebvallo-t idős betegek esetén körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás és vesekárosodás
A máj- vagy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A 2 éves és idősebb gyermekek és serdülők esetén az adagolás és az alkalmazás ugyanaz, mint a felnőtt betegek esetén.
Az Ebvallo biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Ebvallo csak intravénásan alkalmazható.
Alkalmazás
-
Az Ebvallo-t egyszeri adagként, intravénásan, hígítást követően kell beadni.
-
Csatlakoztassa a készítményt tartalmazó fecskendőt a beteg intravénás katéteréhez, majd 5–10 perc alatt adja be.
-
Miután az Ebvallo teljesen kiürült a fecskendőből, legalább 10 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval öblítse át az intravénás infúziós szereléket.
A gyógyszer elkészítésére, a véletlen expozícióra, valamint az ártalmatlanítására vonatkozó részletes utasításokért lásd a 6.6 pontot.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A sejtalapú fejlett terápiás készítményekre a nyomonkövethetőségi követelmények is alkalmazandók. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a termék nevét, a gyártási tételszámot és a kezelt beteg nevét a termék lejárati idejét követő 30 évig meg kell őrizni.
Tumorfellángolási reakció (TFR)
Az Ebvallo alkalmazásával kapcsolatban TFR-t jelentettek, amely általában a kezelést követő első néhány napon belül jelentkezett. A TFR akut gyulladásos reakcióként jelentkezik a daganatos területek környékén, és a daganat méretének hirtelen és fájdalmas növekedését vagy a betegséggel érintett nyirokcsomók megnagyobbodását okozhatja. A TFR elfedheti betegség progresszióját.
A kezelést megelőzően nagy tumorterhelésű betegeknél fennáll a súlyos TFR kockázata. A tumor vagy a lymphadenopathia lokalizációjától függően a tömeghatás szövődményekkel (például respiratoricus distresszel és kognitív zavarral) is járhat, beleértve a szomszédos anatómiai képletek kompresszióját/obstructióját. Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat elhelyezkedése szövődményeket okozhat, fájdalomcsillapítók, nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) vagy lokalizált sugárkezelés alkalmazását lehet számításba venni az Ebvallo beadása előtt. A betegeket szorosan monitorozni kell a TFR jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, különösen az első ciklus alatt.
Graft versus host betegség (GvHD)
Az Ebvallo-kezelést követően GvHD előfordulását jelentették. Ez inkább a PTLD kezelésére alkalmazott immunszuppresszív terápiák csökkentésével vagy abbahagyásával függhet össze, mint az Ebvallo közvetlen hatásával. Mérlegelje az Ebvallo-kezelés előnyeit az esetleges GvHD kockázatával szemben. A betegeket monitorozni kell a GvHD jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, amilyen például a bőrkiütés, kóros májenzimszintek a vérben, sárgaság, hányinger, hányás, hasmenés és véres széklet.
A transzplantált szerv kilökődése
Az Ebvallo-kezelést követően a transzplantált szerv kilökődését is jelentették. Az Ebvallo-kezelés növelheti a kilökődés kockázatát a szervtranszplantáción átesett betegeknél. Ez inkább a PTLD kezelésére alkalmazott immunszuppresszív terápiák csökkentésével vagy abbahagyásával függhet össze, mint az Ebvallo közvetlen hatásával. A kezelés elindítása előtt mérlegelje az Ebvallo-kezelés előnyeit a transzplantált szerv esetleges kilökődésének a kockázatával szemben. A betegeket monitorozni kell a transzplantált szerv kilökődésére utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.
Csontvelő-transzplantátum kilökődése
Fennáll a csontvelő-transzplantátum humorális vagy sejtmediált immunreakción alapuló kilökődésének kockázata. A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be csontvelő-transzplantátum kilökődéséről. A betegeket monitorozni kell a csontvelő-transzplantátum kilökődésére utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.
Citokinfelszabadulási szindróma (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Az Ebvallo-kezelést követően CRS kialakulását is jelentették. A betegeket monitorozni kell a CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, ideértve például a lázat, a hidegrázást, a hypotensiót és a hypoxiát. A CRS diagnózisához ki kell zárni a szisztémás gyulladásos reakció egyéb okait, beleértve a fertőzést is. CRS esetén a beteget az orvos megítélése szerint, a klinikai kép alapján kell kezelni.
Immuneffektor-sejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
Az Ebvallo-kezelést követően ICANS előfordulását is jelentették. A betegeket monitorozni kell az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, ideértve például a csökkent tudati éberséget, a zavartságot, a görcsrohamokat és a cerebralis ödémát. Az ICANS diagnózisához az alternatív okok kizárása szükséges.
Az infúzióval kapcsolatos reakciók
Az Ebvallo beadását követően infúzióval kapcsolatos reakciókról, például lázról és nem szív eredetű mellkasi fájdalomról számoltak be. A betegeket a kezelés után legalább 1 órán át monitorozni kell az infúzióval kapcsolatos reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
Túlérzékenységi reakciók
Az Ebvallo-ban lévő dimetil-szulfoxid (DMSO) miatt súlyos túlérzékenységi reakciók (az anaphylaxiát is ideértve) fordulhatnak elő.
Fertőző ágensek átvitele
Az Ebvallo humán donorból származó vérsejtekből készül. A donorok szűrésen esnek át, és negatív eredményt adnak a releváns fertőző betegségek kórokozóira és magukra a betegségekre, ideértve például a HBV-t, a HCV-t és a HIV-et. Bár a tabelekleucel minden egyes tételét vizsgálják sterilitás, mikoplazma és egyéb kórokozók szempontjából, a fertőző ágensek átvitelének kockázata nem zárható ki teljesen.
Egyes tabelekleucel-tételeket cytomegalovírus- (CMV) pozitív donorokból állítanak elő. Minden tétel vizsgálaton esik át annak biztosítása érdekében, hogy kizárják a véletlen fertőződést, a CMV-t is beleértve. A klinikai fejlesztés során – amikor nem állt rendelkezésre CMV-szeronegatív donorból származó megfelelő tétel – alkalmaztak CMV-pozitív donorokból származó tabelekleucel-tételeket CMV-negatív betegeknél; ebben az alpopulációban nem figyeltek meg szerokonverziót.
Az Ebvallo-t beadó egészségügyi szakembereknek a kezelést követően monitorozni kell a betegeket a fertőzések jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, szükség esetén pedig megfelelő kezelést kell biztosítaniuk számukra.
Vér, szerv, szövet és sejtek donációja
Az Ebvallo-val kezelt betegek nem adhatnak vért, szervet, szövetet és sejtet transzplantációs céllal. Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Idősek
Az idősekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adattal rendelkezünk. A rendelkezésre álló adatok alapján az idősek (a 65 évesek és idősebbek) kórházi felvételhez/elhúzódó kórházi kezeléshez vezető súlyos nemkívánatos események, pszichiátriai kórképek, érbetegségek és tünetek, valamint fertőző betegségek és parazitafertőzések fokozott kockázatának lehetnek kitéve. Az Ebvallo-t idős betegek esetén körültekintően kell alkalmazni.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Immunszuppresszív és citotoxikus terápiák
Bizonyos egyidejűleg vagy a közelmúltban alkalmazott gyógyszerek, beleértve a (szisztémás vagy intrathecalis) kemoterápiát, az anti-T-sejt-antitest alapú terápiákat, az extracorporalis photopheresist vagy a brentuximab-vedotint, potenciálisan befolyásolhatják az Ebvallo hatásosságát. Az Ebvallo csak az ilyen gyógyszerek megfelelő kimosódási időszaka után alkalmazható.
A hosszú távú kortikoszteroid-terápiában részesülő betegek esetében e gyógyszerek adagját a klinikailag biztonságos és megfelelő mértékben kell csökkenteni; napi 1 mg/ttkg-nál több prednizolon vagy azzal egyenértékű gyógyszer alkalmazása nem ajánlott. Az Ebvallo-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akik napi 1 mg/kg-nál nagyobb dózisban kaptak prednizolont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.
A klinikai vizsgálatokban a betegek ciklosporint, takrolimuszt, szirolimuszt és más immunszuppresszív terápiákat kaptak a klinikailag biztonságosnak és megfelelőnek ítélt legkisebb dózisban.
Anti-CD20 antitestek
Mivel az in vitro karakterisztika adatai a CD20-expresszió hiányát igazolták a tabelekleucel esetén, nem várható, hogy az anti-CD20 antitesttel folytatott kezelések befolyásolnák a tabeleucel aktivitását.
Terhesség
A tabelekleucel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A tabelekleucellel nem végeztek reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat állatokon. Nem ismert, hogy a tabelekleucel potenciálisan átjuthat-e a magzatba, vagy terhes nőnél alkalmazva magzati károsodást okozhat-e. Az Ebvallo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.
Nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy az Ebvallo-kezelést követő fogamzásgátlás időtartamára vonatkozóan ajánlást lehessen tenni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tabelekleucel kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató nőket tájékoztatni kell az anyatejjel táplált gyermeket érintő lehetséges kockázatokról. A tabelekleucel alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a tabelekleucel termékenységre gyakorolt hatásáról.
Az Ebvallo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, például szédülést, kimerültséget okozhat (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb nemkívánatos reakciók a következők voltak: láz (31,1%), hasmenés (26,2%), kimerültség (23,3%), hányinger (18,4%), anaemia (16,5%), csökkent étvágy (15,5%), hyponatraemia
(15,5%), hasi fájdalom (14,6%), csökkent neutrofilszám (14,6%), csökkent fehérvérsejtszám (14,6%), emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz- (GOT) vérszint (13,6%), obstipatio (12,6%), emelkedett glutamát-piruvát transzamináz- (GPT) vérszint (11,7%), emelkedett alkalikus foszfatáz vérszint (11,7%), hypoxia (11,7%), dehydratio (10,7%), hypotensio (10,7%), orrdugulás (10,7%) és kiütés
(10,7%).
A forgalomba hozatalt követően folyamatban lévő klinikai vizsgálatok eredményei és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján azonosított legsúlyosabb nemkívánatos reakció a tumorfellángolási reakció (1%), a graft versus host betegség (4,9%) és a citokinfelszabadulási szindróma (1,3%) volt.
A nemkívánatos reakciók táblázatos felsorolása
A biztonságossági adatbázis 340 beteg adataiból áll (EBV+ PTLD és más EBV-vel összefüggő betegségek), amelyek klinikai vizsgálatokból, egy kiterjesztett hozzáférési protokollból és az engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazásra (compassionate use) vonatkozó kérelmekből származnak. A mellékhatások gyakoriságát az ALLELE vizsgálat és az EBV-CTL-201 vizsgálat 103 betegénél számították ki, akiknél az összes (súlyos és nem súlyos) eseményt összegyűjtötték. A klinikai fejlesztési program többi részében csak a súlyos eseményeket gyűjtötték össze. A klinikai vizsgálatok során jelentett, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó nemkívánatos reakciókat a 2. táblázat tartalmazza. Ezeket a reakciókat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint mutatjuk be. Az alábbi gyakoriságokat különböztetjük meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka
(< 1/10 000).
-
táblázat: Az Ebvallo-val kapcsolatban azonosított nemkívánatos reakciók
Szervrendszeri kategória (SOC) Nemkívánatos reakció Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Bőrfertőzés Gyakori Gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokatis) Daganatos fájdalom Tumorfellángolási reakció Gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek AnaemiaLázas neutropenia Nagyon gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Graft versus host betegségaCitokinfelszabadulási szindróma Gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Hyponatraemia Dehydratio HypomagnesaemiaHypokalaemia Hypocalcaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori GyakoriGyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek Zavart tudatállapot DeliriumDesorientatio Gyakori GyakoriGyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés FejfájásCsökkent tudati éberség SomnolentiaPeripheriás sensoros neuropathia Gyakori Gyakori Gyakori GyakoriGyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Gyakori Érbetegségek és tünetek HypotensioKipirulás Cyanosis Nagyon gyakoriGyakori Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Hypoxia Orrdugulás Zihálás PneumonitisFelső légúti köhögés szindróma Pulmonaris haemorrhagia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori GyakoriGyakori Szervrendszeri kategória (SOC) Nemkívánatos reakció Gyakoriság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés NauseaHasi fájdalomb Obstipatio ColitisHasi puffadásFlatulentia Székelési nehézség Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori GyakoriGyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütésc Viszketés BőrfekélyBőr hypopigmentatio Nagyon gyakori Gyakori GyakoriGyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség Arthralgia Hátfájás Myalgia ArthritisÍzületi merevség Lágyszövet necrosis Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori GyakoriGyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Kimerültség HidegrázásMellkasi fájdalomd Fájdalom Lokalizált oedemaÁltalános fizikális egészségromlás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori GyakoriGyakori Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent neutrofilszám Csökkent fehérvérsejtszám Emelkedett GOT-vérszint Emelkedett GPT-vérszintEmelkedett alkalikus foszfatáz vérszint Csökkent limfocitaszámEmelkedett kreatinin vérszint Emelkedett laktát-dehidrogenáz vérszint Csökkent thrombocytaszámCsökkent fibrinogén vérszint Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori GyakoriGyakori Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatosszövődmények Beavatkozás utáni oedema Gyakori a A graft versus host betegség (GvHD) a gastrointestinalis traktusban fellépő GvHD-t, a májban fellépő GvHD-t, illetve a maculopapularis kiütéseket (bőr GvHD betegsége) foglalja magában.
b A hasi fájdalom az abdominalis fájdalmat, a hasi diszkomfortérzést és az alhasi fájdalmat foglalja magában.
c A kiütés a kiütést, az erythemás kiütést, a maculopapularis kiütést és a pustulosus kiütést foglalja magában.
d A mellkasi fájdalom a musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, illetve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat foglalja magában.
Kiválasztott nemkívánatos reakciók leírása
Tumorfellángolási reakció (TFR)
TFR-ről 1 betegnél (1%) számoltak be. Az esemény 3. fokozatú volt, és a beteg felépült belőle. Az adagolás napján jelentkezett, és 60 napig állt fenn.
Graft versus host betegség (GvHD)
GvHD-ról 5 betegnél (4,9%) számoltak be. Két betegnél (40%) 1. fokozatú, 1 betegnél (20%)
2. fokozatú, 1 betegnél (20%) 3. fokozatú, 1 betegnél (20%) pedig 4. fokozatú volt az esemény. Halálos eseményt nem jelentettek. A GvHD 4 betegnél (80%) elmúlt. A jelentkezésig eltelt medián időtartam 42 nap volt (tartomány: 8–44 nap). A medián időtartam 35 nap volt (tartomány: 7–133 nap).
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
Az ALLELE és az EBV-CTL-201 vizsgálatban 2 betegnél (1,3%) jelentettek CRS-t. Minden betegnél
1. fokozatú CRS alakult ki, amely lázzal, valamint hidegrázással vagy a nélkül jelentkezett (beleértve a későbbi adagolás utáni ismételt előfordulást is). Minden beteg felépült. A tünetek megjelenéséig eltelt idő mediánja 9 nap volt (tartomány: 3–26 nap), beleértve a tabelekleucel két egymást követő adagja utáni ismételt előfordulást is. A tünetek időtartamának mediánja 1 nap volt (tartomány:
1-3 nap). Immunogenitás
Az Ebvallo esetében fennáll az immunogenitás lehetősége. Jelenleg nincs arra utaló információ, hogy az Ebvallo-val szembeni esetleges immunogenitás hatással lenne a biztonságosságra vagy a hatásosságra.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők esetében korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Nyolc beteg
2 éves vagy idősebb és 6 évesnél fiatalabb, 16 beteg 6 éves vagy idősebb és 12 évesnél fiatalabb,
17 beteg pedig 12 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb volt. A gyermekeknél és a serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőttekéhez. A GOT és a GPT emelkedett szintjét, valamint az osteomyelitist mint mellékhatást csak gyermekgyógyászati betegeknél jelentették súlyosként.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - EBVALLO 10
Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XL09. Hatásmechanizmus
Az Ebvallo egy allogén, az Epstein–Barr-vírusra (EBV) specifikus T-sejtes immunterápia, amely az EBV-fertőzött sejteket célozza meg HLA-restrikciós módon. Az Ebvallo hatásmechanizmusa egyenértékű a donorok endogén keringő T-sejtjeinek – amelyek a gyógyszer alapjául szolgálnak – hatásmechanizmusával. Az Ebvallo egyes klonális populációinak T-sejt-receptora a célsejtek felszínén lévő specifikus HLA-molekula segítségével (a restrikciós HLA-alléllal) felismeri az EBV-peptidet a komplexben, és lehetővé teszi, hogy a gyógyszer citotoxikus hatást fejtsen ki az EBV-vel fertőzött sejtekkel szemben.
Farmakodinámiás hatások
Több klinikai vizsgálatnál is az figyelhető meg, hogy az IL-1β, IL-2, IL-6 és a TNFα szisztémás citokinszintje nem változott jelentős mértékben a kiindulási értékhez képest az Ebvallo beadása után.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ALLELE egy folyamatban lévő, multicentrikus, nyílt, egykaros, III. fázisú vizsgálat, amelyet 43, EBV+ PTLD betegségben szenvedő felnőtt és gyermek részvételével végeznek. Ezek a betegek korábban szervtranszplantáción (solid organ transplant, SOT) vagy csontvelő-transzplantáción (haematopoietic cell transplant, HCT) estek át, és a korábbi terápia sikertelennek bizonyult. A betegeket a transzplantáció típusa, valamint az EBV+ PTLD-re adott korábbi kezelés sikertelensége alapján sorolták be előre meghatározott kohorszokba. Az SOT-kohorsz (29 beteg) olyan SOT-s betegekből állt, akiknél rituximab-monoterápia (13 beteg), illetve rituximab és kemoterápia kombinációja (SOT-R+C, 16 beteg) bizonyult sikertelennek. A HCT-kohorsz (14 beteg) olyan HCT-s betegekből állt, akiknél rituximab-kezelés volt sikertelen. A vizsgálatban való részvételre alkalmas betegeknél korábban HCT vagy SOT (vese, máj, szív, tüdő, hasnyálmirigy, vékonybél vagy bármilyen kombináció) történt, biopsziával igazolt EBV+ PTLD diagnózisa áll fenn radiológiailag alátámasztható betegséggel, az EBV+ PTLD kezelésére alkalmazott rituximab-monoterápia vagy rituximab és bármely egyidejűleg vagy szekvenciálisan alkalmazott kemoterápiás kezelés pedig sikertelen volt. A leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás kombináció a ciklofoszfamid, doxorubicin-hidroklorid, vinkrisztin-szulfát és prednizolon volt. A ≥ 2. fokozatú graft versus host betegségben (GvHD), aktív központi idegrendszeri (CNS) PTLD-ben, Burkitt-limfómában, klasszikus Hodgkin-lymphomában vagy bármely T-sejtes lymphomában szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegek az Ebvallo utolsó adagját követő 30 napig kaptak szokásos profilaktikus vírusellenes terápiát. Az
SOT-R+C és a HCT-kohorsz demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit a 3. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Az ALLELE vizsgálat SOT-R+C és HCT-kohorsza demográfiai adatainak és kiindulási jellemzőinek összefoglalása
Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b Ebvallo HCT EBV+ PTLDa Rituximab és kemoterápia után(N = 16) Rituximab után (N = 14) Életkor Medián (év) (min, max) 39,2(16,7; 81,5) 51,9(3,2; 73,2) Férfi, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1) ECOG-pontszám (≥ 16 év)c betegek száma az adott korcsoportban 16 13 ECOG < 2 9 (56,3) 10 (76,9) ECOG ≥ 2 6 (37,5) 3 (23,1) Hiányzik 1 (6,3) 0 Lansky-pontszám (< 16 év)c betegek száma az adott korcsoportban 0 1 Lansky < 60 0 0 Lansky ≥ 60 0 1 (100) Emelkedett LDH (≥ 16 év), n (%) 12 (75,0) 11 (84,6) PTLD-hez igazított prognosztikai indexd (≥ 16 év), n (%) Kis kockázat 1 (6,3) 1 (7,7) Közepes kockázat 6 (37,5) 6 (46,2) Nagy kockázat 8 (50,0) 6 (46,2) Ismeretlen 1 (6,3) 0 Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b Ebvallo HCT EBV+ PTLDa Rituximab és kemoterápia után(N = 16) Rituximab után (N = 14) PTLD-morfológia/-hisztológia, n (%) DLBCL 10 (62,5) 10 (71,4) Egyébe 4 (25,0) 3 (21,4) Plasmablastos lymphoma 2 (12,5) 1 (7,1) Extranodális betegség 13 (81,3) 9 (64,3) Korábbi kezelések A korábbi szisztémás kezelések medián száma (min, max) 2,0 (1; 5) 1,0 (1; 4) Rituximab monoterápia, n (%) 10 (62,2) 14 (100) Első vonalbeli kezelésként alkalmazott rituximab monoterápia, n (%) 9 (56,3) 14 (100) Kemoterápiát magába foglaló kezelésf, n (%) 16 (100) 3 (21,4) DLBCL = diffúz nagy B-sejtes l lymphoma; EBV+ PTLD = Epstein–Barr-vírusra pozitív poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCT = vérképző sejtek transzplantációja; LDH = laktát-dehidrogenáz; max = maximum; min = minimum; SOT = szervtranszplantáció; SOT-R+C = olyan SOT-s betegek, akiknél rituximab és kemoterápia kombinációja bizonyult sikertelennek
a A betegek legalább egy Ebvallo-dózist kaptak.
b Az SOT típusai közé tartozott a vese, a szív, a máj, a tüdő, a hasnyálmirigy, a bél és több zsigeri szerv együttes transzplantációja.
c Az ECOG- és a Lansky-pontszámok százalékos értékei a megfelelő korcsoportba tartozó betegek számán alapulnak.
d A PTLD-betegek betegségkockázatát a kiinduláskor a PTLD-hez igazított prognosztikai index segítségével (életkor, ECOG-pontszám és szérum LDH-szint alapján) értékelték.
e A nem egyértelműen DLBCL vagy plasmablastos lymphoma morfológiáját az Egyéb kategóriába sorolták; ezek konzisztensek voltak a PTLD-vel.
f A kemoterápiás kezeléseket rituximabbal vagy más immunterápiás készítményekkel is lehetett volna kombinálni.
Az elsődleges hatásossági végpont az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt a független onkológiai válaszértékelés (IORA) alapján, a luganói osztályozási kritériumoknak megfelelően, az immunmoduláló terápiára adott lymphomaválasz kritériumaira vonatkozó (LYRIC) módosítás figyelembe vétele mellett. Az objektív terápiás választ legfeljebb 2 különböző HLA-restrikcióval (egy restrikcióváltás) rendelkező Ebvallo beadását követően határozták meg. A meglévő termékkészletből minden egyes beteg számára testreszabottan választottak ki egy Ebvallo-tételt a megfelelő
HLA-restrikciós változat alapján. A kezelési terv a 2 × 106 életképes T-sejtet tartalmazó Ebvallo
1., 8. és 15. napon történő beadását, a 35. napig történő obszervációt és a körülbelül a 28. napon végzett válaszértékelést foglalta magában. A betegeknek beadott Ebvallo-ciklusok számát a kezelésre adott terápiás válasz alapján határozták meg az 1. táblázat szerint (lásd 4.2 pont). Tizenhét (39,5%) betegnél kellett eltérő HLA-restrikcióval rendelkező Ebvallo-tételt alkalmazni (restrikcióváltás). Ebből a 17 betegből 15-nél volt szükség egyszeri restrikcióváltásra, 2 betegnél kettőre, illetve 5 (29,4%) betegnél az első restrikcióváltást követően jelentkezett az első terápiás válasz. A 4. táblázat az
SOT-R+C és a HCT-kohorsz hatásossági eredményeit foglalja össze.
-
táblázat: Az ALLELE vizsgálat SOT-R+C és HCT-kohorsza hatásossági eredményeinek összefoglalása
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Rituximab és kemoterápia után (N = 16) | Rituximab után (N = 14) | |
| Objektív terápiásválaszarányb, c, n (%) 95%-os CI | 9 (56,3)29,9; 80,2 | 7 (50,0)23,0; 77,0 |
| Legjobb teljes terápiás válaszc, n (%) | ||
| Teljes terápiás válasz | 5 (31,3) | 6 (42,9) |
| Részleges terápiás válasz | 4 (25,0) | 1 (7,1) |
| Stabil betegség | 0 | 3 (21,4) |
| Progresszív betegség | 4 (25,0) | 2 (14,3) |
| Nem értékelhető | 3 (18,8) | 2 (14,3) |
| Idő a terápiás válaszigc (első teljes válasz vagy részleges válasz) | ||
| Medián (min, max) idő a válaszig, hónap | 1,1 (0,7; 4,1) | 1,0 (1,0; 4,7) |
| Terápiás válasz időtartamac | ||
| Válasz utánkövetésének medián (min, max) ideje, hónap | 2,3 (0,8; 15,2) | 15,9 (1,3; 23,3) |
| Terápiás válasz mediánidőtartama, hónap (95%-os CI) | 15,2 (0,8; 15,2) | 23,0 (15,9; NE) |
| Tartós terápiás választ adó betegek (DOR > 6 hónap), n | 4 | 6 |
| A teljes terápiás válasz mediánidőtartama, hónap (95%-os CI) | 14,1 (6,8; NE) | 23,0 (15,9; NE) |
CI = konfidenciaintervallum; DOR = terápiás válasz időtartama; EBV+ PTLD = Epstein–Barr-vírusra pozitív poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség; HCT = vérképzősejt-transzplantáció; KM = Kaplan–Meier; max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető; SOT = szervtranszplantáció; SOT-R+C = olyan SOT-s betegek, akiknél rituximab és kemoterápia kombinációja bizonyult sikertelennek
a A betegek legalább egy Ebvallo-dózist kaptak.
b Az objektív terápiás válaszarány azon betegek arányát jelenti, akik valamilyen válaszreakciót adtak a kezelésre (teljes válasz vagy részleges válasz).
c Az onkológiai válasz független megítélése (IORA) alapján értékelt terápiás válasz. Különleges betegcsoportok
Idősek
A korlátozott adatok alapján nem figyeltek meg általános különbségeket a hatásosság tekintetében a
65 éves vagy idősebb, illetve a fiatalabb betegek között. Tizenhét beteg 65 éves vagy idősebb és 75 évesnél fiatalabb, 3 beteg pedig 75 éves vagy idősebb és 85 évesnél fiatalabb volt, 85 éves és idősebb betegek nem voltak.
Gyermekek és serdülők
Kezeltek Ebvallo-val EBV+ PTLD-ben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekeket és serdülőket. Nyolc beteg volt ≥ 2 és < 6 éves kor között, 16 beteg volt ≥ 6 és < 12 éves kor közötti, illetve 17 beteg volt ≥ 12 és < 18 éves kor közötti. A korlátozott mennyiségű adat alapján a gyermekeknél mért hatásossági és biztonságossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél mért eredményekkel.
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Epvallo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Epstein–Barr-vírusra pozitív poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Az Ebvallo beadásakor a keringő EBV-célzó citotoxikus T-limfociták 1,33-szeres növekedést mutatnak a kiindulási érték és a csúcsérték között. A terápiás választ adó beteg 1,74-szeres átlagos növekedést, míg a terápás választ nem mutató betegek 0,67-szeres átlagos csökkenést mutatnak.
Ennek az expanziónak az időbeli alakulása betegenként nagyon eltérő; kimutatták azonban, hogy a csúcsa korrelál az Ebvallo-kezelésre adott terápiás válasszal.
Az Ebvallo egy ex vivo expandált T-sejten alapuló termék, amely nem tartalmaz genetikailag módosított anyagokat. Ebből következően a termék jellege és tervezett felhasználása olyan, hogy a felszívódást, eloszlást, anyagcserét és kiválasztást is magukban foglaló hagyományos vizsgálatok nem alkalmazhatók.
Speciális betegpopulációk
Vesekárosodás és májkárosodás
A tabelekleucel biztonságosságát és hatásosságát súlyos vese- vagy májkárosodást mutató betegeknél nem vizsgálták. Nagyon valószínűtlennek tartják azonban, hogy a vese-, illetve a májkárosodás befolyásolná a tabelekleucel farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - EBVALLO 10
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
7 év folyékony nitrogén gőzfázisában, ≤ –150 °C-on való tárolás esetén. A gyógyszer gyártási dátuma (manufacturing date, MFD) az injekciós üvegen található. A lejárati idő a tételinformációs lapon (LIS) és a dobozon van feltüntetve.
A gyógyszert a felolvasztás kezdetétől számított 1 órán belül fel kell olvasztani és fel kell hígítani. A beadást a felolvasztás kezdetétől számított 3 órán belül be kell fejezni (lásd 6.6 pont).
Az Ebvallo 10% DMSO-t tartalmaz. Az Ebvallo-t a felolvasztás után minél hamarabb be kell adni a betegnek.
A felolvasztást és a hígítást követően 15 °C és 25 °C között tárolja. A termék fénytől védendő. Ne fagyassza vissza. Ne sugározza be.
Az Ebvallo dobozát folyékony nitrogén gőzfázisában, −150 °C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten, közvetlenül a beadásra való előkészítés előtti pillanatig fagyasztva kell tárolni. A mellékelt, folyékony nitrogéngőzt tartalmazó szállítóedény a lezárásától egészen a tervezett beadásig képes fenntartani a megfelelő hőmérsékletet. A hőmérsékletet rendszeresen ellenőrizni kell. Háromszori
hőmérséklet-eltérés megengedett, legfeljebb −80 °C-ig.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Az Ebvallo 1 ml kinyerhető sejtdiszperziót tartalmazó, ciklo-olefin kopolimerből készült, 2 ml-es,
dugóval ellátott injekciós üvegekben kerül kiszerelésre, termoplasztikus elasztomer zárással.
A doboz a beteg számára előírt adagnak megfelelően változó számú (1–6 darab) injekciós üveget
tartalmaz.
A gyógyszer kezelése vagy beadása előtti óvintézkedések
Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. Az Ebvallo-kezelést végző egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű és szemüveg viselése) a fertőző betegségek lehetséges átvitelének az elkerülése érdekében.
A beadás előtti előkészületek
A beteg személyazonosságának meg kell egyeznie az Ebvallo kísérő tételinformációs lapján (LIS) és a dobozon szereplő betegazonosítókkal (PFPIN és intézményi betegazonosító). A termék és a beteg egyeztetését is el kell végezni; ehhez a LIS-lapon szereplő információkat össze kell vetni 1) a dobozon (az PFPIN- és az FDP-szám) és 2) az injekciós üveg címkéjén (tételszám és a donorazonosító) szereplő információkkal. Ne készítse el és ne adja be az Ebvallo-t, ha a beteg személyazonossága vagy a készítmény és a beteg kapcsolata nem igazolható. A felolvasztás előtt gondoskodjon arról, hogy a szükséges dózisszámítások (lásd 4.2 pont), valamint a dózis elkészítéséhez szükséges anyagok rendelkezésre álljanak, a beteg a helyszínen legyen, illetve klinikai kivizsgálása megtörtént.
A dózis elkészítéséhez szükséges anyagok
-
Steril fecskendők:
-
Adagolófecskendő (olyan fecskendőméretet válasszon, amely a szükséges hígítószer [lásd: A hígítószer elkészítése] és a sejtdiszperzió térfogatához elegendő)
-
Termékfelszívó fecskendő [olyan fecskendőméretet válasszon, amellyel pontos mérés végezhető, illetve amelynek térfogata elegendő a sejtdiszperzió számított térfogata számára (lásd 4.2 pont)]
-
-
Hígítószer (steril, nem pirogén, különböző elektrolitokat tartalmazó oldatos injekció, 1-es típus, pH 7,4)
-
A termék átvitelére szolgáló aszeptikus eszközök (18 G-s, szűrő nélküli fecskendőtűk, menetes luercsatlakozó-adapter, menetes luercsatlakozó-kupak)
A hígítószer elkészítése
-
Válassza ki a megfelelő hígítószer-térfogatot (30 ml ≤ 40 kg testsúlyú beteg esetén; 50 ml
> 40 kg testtömegű beteg esetén).
-
Aszeptikus technikát alkalmazva szívja fel a kiválasztott mennyiségű hígítószert az adagolófecskendőbe.
Felolvasztás
-
Az Ebvallo felolvasztási folyamata azt követően kezdődhet meg, hogy a beteg megérkezett a helyszínre, a kivizsgálása pedig megtörtént.
-
Vegye ki a dobozt a folyékony nitrogén gőzfázisából (≤ -150 °C).
-
Az Ebvallo-t tartalmazó fagyasztott injekciós üveg(ek)et a szennyeződéssel szembeni védelem érdekében a felolvasztás idejére steril tasakba kell tenni, és álló helyzetben, 37 °C-os vízfürdőben vagy száraz olvasztókamrában kell felolvasztani.
-
Jegyezze fel a felolvasztás kezdeti idejét. A gyógyszer olvadása közben óvatosan forgassa a termék injekciós üvegét (üvegeit), amíg szemre teljesen fel nem olvad (kb. 2,5–15 perc). A terméket az olvasztás befejezése után azonnal el kell távolítani az olvasztásra használt készülékből.
-
A dózis elkészítését a felolvasztás kezdetétől számított 1 órán belül be kell fejezni.
-
A felolvasztott vagy elkészített terméket nem szabad visszafagyasztani. Ne sugározza be.
Hígítás és a dózis elkészítése
-
Többször óvatosan fordítsa fejre az injekciós üveg(ek)et, amíg a sejtdiszperzió el nem keveredik.
-
Aszeptikusan szívja fel a sejtdiszperzió szükséges térfogatát a terméket tartalmazó injekciós üveg(ek)ből egy termékfelszívó fecskendőbe egy 18G méretű, szűrő nélküli tű használatával (lásd 4.2 pont).
-
Aszeptikus technikát alkalmazva vigye át a termékfelszívó fecskendőben lévő sejtdiszperziót az adagolófecskendőbe (amely előzőleg hígítószerrel lett feltöltve). Biztosítsa, hogy a teljes mennyiség átkerüljön a termékfelszívó fecskendőből.
-
Ellenőrizze a hígított Ebvallo-t az adagolófecskendőben: a sejtdiszperziónak áttetsző, zavaros oldatnak kell lennie. Ha látható csomók jelennek meg, óvatosan forgassa tovább az oldatot. A sejtanyagokból álló kis méretű csomók óvatos kézmozdulatokkal szétoszlathatók.
-
Az elkészítés és a beadás során az Ebvallo-t tartsa 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. A dózis elkészítését a felolvasztás kezdetétől számított 1 órán belül be kell fejezni. A beadást az olvasztás kezdetétől számított 3 órán belül be kell fejezni. Az Ebvallo 10% DMSO-t tartalmaz. Az Ebvallo-t a felolvasztás után minél hamarabb be kell adni a betegnek.
Teendők véletlen expozíció esetén
Véletlen expozíció esetén az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni, amelyek a szennyezett bőr lemosását és a szennyezett ruházat eltávolítását is magukba foglalhatják. Az Ebvallo készítménnyel potenciálisan érintkező munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel kell fertőtleníteni.
A gyógyszer ártalmatlanítására vonatkozó óvintézkedések
A fel nem használt Ebvallo-t, valamint minden olyan anyagot, amely kapcsolatba került a gyógyszerrel (szilárd és folyékony hulladék), potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni, és az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi iránymutatásoknak megfelelően kell ártalmatlanítani.