EFAVIRENZ TEVA 600 MG FILMTABLETTA

Az efavirenz az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és

3 éves vagy annál idősebb gyermekek vírusellenes kombinációs kezelésére javallt.

Az efavirenzt nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm³-es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon, akiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az efavirenz proteázgátlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat arra vonatkozóan, hogy az efavirenzt tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú.

A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az efavirenzt más retrovírus-elleni gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti

bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont).

40 kg-osnál nagyobb testtömegű felnőttek és serdülők

A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efavirenz javasolt adagja 600 mg szájon át, naponta egyszer.

Az efavirenz filmtabletták nem alkalmasak a 40 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek kezelésére. Ezen betegek részére más formulációk állnak rendelkezésre.

Dózismódosítás

Ha az efavirenzt vorikonazollal együtt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként

400 mg-ra kell emelni és az efavirenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell csökkenteni. Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd

4.5 pont).

Ha az efavirenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az efavirenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése mérlegelhető (lásd 4.5 pont).

Különleges populációk

Vesekárosodás

Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatásának minimálisnak kell lennie (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz-dózissal kezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfüggő mellékhatásokat, elsősorban az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Ajánlott az efavirenz üres gyomorra való bevétele. Megfigyelték az efavirenz-koncentráció növekedését az efavirenz étellel való bevételt követően, ami a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (Child Pugh C osztály) (lásd 5.2 pont).

Együttes alkalmazás a terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazás elbasvirral és grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációja

jelentős csökkenésének lehetősége miatt (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása, mivel fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága (lásd 4.5 pont).

Azok a betegek, akiknek:

• családi anamnézisében hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális QTc-intervallum megnyúlás vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum megnyúlást okozó klinikai állapot szerepel.

• anamnézisében tünetekkel járó szívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvednek vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos szívelégtelenségben szenvednek.

• súlyos elektrolit-egyensúly zavara van, pl.: hypokalaemia vagy hypomagnesemia.

  Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten QTc-intervallum megnyúlást okoznak (proaritmiás).

  Ezek közé tartoznak:

• az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek,

• neuroleptikumok, antidepresszáns szerek,

• bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek,

• bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),

• ciszaprid,

• flekainid,

• bizonyos malária elleni szerek,

• metadon.

Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus-elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a vírus- keresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont).

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása az efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például rifampicinnel együtt alkalmazva).

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása szofoszbuvirral/velpataszvirral (lásd 4.5 pont). Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása velpataszvirral/szofoszbuvirral/voxilaprevirrel (lásd 4.5 pont).

Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás elvesztését eredményezheti. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).

A ginkgo biloba kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell

olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.

Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus-elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus-elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus-elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovírus- elleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.

Bőrkiütés

Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe-, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens- Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés

felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus-elleni készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont).

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítmények szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens–Johnson szindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek.

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).

Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1 - 2. napján jelentkeznek és 2 - 4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó görcsgátló gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd

Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4-szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel

(pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (pl.: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek

Ellenjavallt az efavirenz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallum- megnyúlást és torsade de pointest okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont)

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Elbasvir/grazoprevir

Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza (lásd 4.3 pont).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és – amennyiben lehetséges – az efavirenz szinteket. A közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).

Egyéb interakciók

Az efavirenz, illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb

nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést

„↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot

„8 óránként” vagy „12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90- vagy 95%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.

1. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   FERTŐZÉS ELLENI SZEREK
   HIV vírus elleni gyógyszerek
   Proteáz-inhibitorok
   Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg naponta egyszer/ 100 mg naponta egyszer/ 600 mg napontaegyszer, mind étellel együtt bevéve)	Atazanavir (pm):AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10)Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27)Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51)	Az efavirenz és az atazanavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt. Ha az atazanavir és egy NNRTI együttes alkalmazására van szükség, az efavirenzzel kombinációban az atazanavir dózisának 400 mg-ra és a ritonavir dózisának 200 mg- ra történő emelését lehet fontolóra venni szigorú klinikai monitorozás mellett.
   Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg naponta egyszer/ 200 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer, mind étellel együtt bevéve)	Atazanavir (pm):AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49) (CYP3A4-indukció).* Efavirenz nélkül, naponta egyszer, este szedett 300 mgatazanavir/100 mg ritonavirral összehasonlítva. Az atazanavir Cmin– értékének ez a csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.** régebbi összehasonlítás alapján
   Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg naponta kétszer*/100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)*kisebb, mint az ajánlott dózisok, hasonló eredmények várhatóak az ajánlott adagokkal is	Darunavir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukció) Efavirenz:AUC : ↑21%Cmin: ↑17%Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 gátlás)	Efavirenz kombinációban darunavir/ritonavir 800/100 mg napi egyszeri dózisával szuboptimális darunavirCmin-értéket eredményezhet. Amennyiben az efavirenzt darunavirrel/ritonavirrel kombinációban kell alkalmazni, a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje követendő.Ezt a kombinációt csak óvatossággal szabad alkalmazni. Lásd még a lenti, ritonavirrevonatkozó sort is.
   Foszamprenavir/ritonavir/ Efavirenz(700 mg naponta kétszer/ 100 mgnaponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
   Foszamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Foszamprenavir/Szakvinavir/ Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták	Nem javasolt, mivel ezáltal várhatóan mindkét proteázgátlóexpozíciója jelentősen csökken.
   Indinavir/Efavirenz(800 mg 8 óránként/200 mg naponta egyszer)	Indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Az indinavir expozíciók hasonló csökkenéseit figyelték meg, amikor 1000 mg 8 óránként adott indinavirt	Noha a csökkent indinavir- koncentráció klinikai jelentőségét nem állapították meg, efavirenzt és indinavirt is tartalmazóadagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	napi 600 mg efavirenzzel adtak együtt (CYP3A4-indukció)Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.Indinavirrel vagy indinavir/ritonavirrel történő együttadáskor az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
   Indinavir/ritonavir/Efavirenz (800 mg naponta kétszer/ 100 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)	Indinavir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32) bCmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) bCmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59) bEfavirenz:Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció. Amikor az indinavirt ritonavirral és efavirenzzel együttesen alkalmazták, az indinavir Cmin-értékének mértani középértéke (0,33 mg/l) magasabb volt, mint az indinavir önmagában történő, 8 óránkénti 800 mg-os dózisban való adagolásakor a Cmin mértani középértékre (0,15 mg/l) vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1 vírussal fertőzött betegeknél (n = 6) az indinavir és az efavirenz farmakokinetikája általában hasonló volt ezen nem fertőzött önkéntesekesetében kapott adatokhoz.
   Lopinavir/ritonavir lágy kapszulavagy belsőleges oldat/EfavirenzLopinavir/ritonavir tabletta/Efavirenz	A lopinavir-expozíció jelentőscsökkenése.	Efavirenzzel együtt adva meg kell fontolni a lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat adagjainak 33%-os emelését (napi kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a napi kétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes betegek számára elégtelen lehet. Naponta egyszer 600 mg efavirenzzel együtt szedett lopinavir/ritonavir tabletták dózisát naponta kétszer500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még a lenti, ritonavirrevonatkozó sort.
   (400/100 mg napontakétszer/600 mg naponta egyszer)	Lopinavir koncentrációk: ↓ 30-40%
   (500/125 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Lopinavir koncentrációk: hasonlóak az efavirenz nélkül naponta kétszer szedett 400/100 mg lopinavir/ritonavirhoz
   Nelfinavir/Efavirenz(750 mg 8 óránként/600 mg naponta egyszer)	Nelfinavir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 – ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 33)A kombinációt általában jól tolerálták.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Ritonavir/Efavirenz(500 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)	Ritonavir:AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ 33)AUC este: ↔Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38)Cmax este: ↔Cmin este: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86)bCmin este: ↑ 24% (↑ – ↑ 50)b	Az efavirenzt alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazva, gondolni kell arra a lehetőségre, hogy a lehetséges farmakodinámiás interakció miatt az efavirenzzel kapcsolatos

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Efavirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)b(a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása)Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz alacsony dózisú ritonavirral (100 mg, naponta egyszer vagy kétszer) történőalkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan.	mellékhatások incidenciája növekedhet.
   Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták	Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat. Lásd még a fenti, ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombinált alkalmazásanem javasolt.
   CCR5 antagonista
   Maravirok/Efavirenz(100 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)	Maravirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)Az efavirenz koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.	Lásd a maravirok tartalmú gyógyszerek alkalmazási előírásait.
   Integráz szál transzfer inhibitor
   Raltegravir/Efavirenz(400 mg egyszeri dózis/ - )	Raltegravir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(UGT1A1 indukció)	Dózismódosításra a raltegravir esetében nincs szükség.
   NRTI-k és NNRTI-k
   NRTI-k/Efavirenz	Nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat az efavirenz és NRTI-k között (kivéve: lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil). Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációsreakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   NNRTI-k/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták	Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   		NNRTI használata nem bizonyultelőnyösnek, az efavirenz és egyébNNRTI együttadása nem javasolt.
   Hepatitis C-vírus elleni szerek
   Boceprevir/Efavirenz (800 mg napontaháromszor/600 mg naponta egyszer)	Boceprevir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efavirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(CYP3A indukció - a boceprevirre gyakorolt hatás)*0-8 óraA „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20%becsült átlagarány csökkenés vagy≤25% becsült átlagarány növekedés	Efavirenzzel történő együttadáskor a boceprevir minimális plazmakoncentrációja lecsökkent. A boceprevir minimális koncentrációk megfigyelt csökkenésének klinikai kimenetelét közvetlenül nem értékelték.
   Telaprevir/Efavirenz(1125 mg 8 óránként/600 mg naponta egyszer)	Telaprevir (8 óránként adott 750 mg- ra vonatkoztatva):AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)% Efavirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)%(efavirenz általi CYP3A indukció)	Efavirenz és telaprevir együttes adásakor 8 óránként 1125 mg telaprevirt kell alkalmazni.
   Szimeprevir/Efavirenz(150 mg naponta egyszer /600 mg naponta egyszer)	Szimeprevir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 - ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 - ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 - ↓ 92)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20%becsült átlagarány csökkenés vagy≤25% becsült átlagarány növekedés (CYP3A4 enzimindukció)	Szimeprevir és efavirenz együttes alkalmazása a CYP3A4 efavirenz általi indukciója miatt a szimeprevir plazmakoncentrációinak jelentős csökkenéséhez vezetett, mely a szimeprevir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. A szimeprevir és efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt.
   Szofoszbuvir/velpataszvir	↔szofoszbuvir↓velpataszvir↔efavirenz	A szofoszbuvir/velpataszvir és az efavirenz együttes alkalmazása a velpataszvir szisztémás expozíciójának (körülbelül 50%- os) csökkenését ereményezte. A velpataszvirra kifejtett hatás mechanizmusa CYP3A és CYP2B6 evafirenz általi indukciója. A szofoszbuvir/velpataszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a szofoszbuvir/velpataszvirAlkalmazási előírását.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Velpataszvir/Szofoszbuvir/voxila previr	↓velpataszvir↓voxilaprevir	Avelpataszvir/szofoszbuvir/voxilap revir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkentheti a velpataszvir és voxilaprevir koncentrációkat.További információkért olvassa el a velpataszvir/szofoszbuvir/voxilaprevir Alkalmazási előírását.
   Proteáz-inhibitor: Elbasvir/grazoprevir	↓elbasvir↓grazoprevir↔efavirenz	Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza.További információkért olvassa el az elbasvir/grazoprevirAlkalmazási előírását.
   Glecaprevir/pibrentaszvir	↓glecaprevir↓pibrentaszvir	Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás elvesztését eredményezheti. A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a glecaprevir/pibrentaszvirAlkalmazási előírását.
   Antibiotikumok
   Azitromicin/Efavirenz(600 mg egyszeri adag/ 400 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Klaritromicin/Efavirenz (500 mg 12 óránként/400 mg naponta egyszer)	Klaritromicin:AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35)Klaritromicin 14-hidroximetabolit:AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)(CYP3A4-indukció)Efavirenzzel és klaritromicinnel kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés.	A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség
   Egyéb makrolid antibiotikumok (pl.: eritromicin)/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták	Adagolási javaslat megállapításához nem állrendelkezésre adat.
   Mycobaktérium-elleni készítmények
   Rifabutin/Efavirenz(300 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)(CYP3A4-indukció)	Efavirenzzel történő együttes adás esetén a rifabutin napi adagját 50%-kal emelni kell. Fontolóra kell venni a rifabutin adagjának megkétszerezését olyan adagolási sémák esetén, ahol a rifabutint heti 2-3 alkalommal adják efavirenzzel kombinációban. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kellőképpen.Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd5.2 pont).
   Rifampicin/Efavirenz(600 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)(CYP3A4- és CYP2B6-indukció)	Az 50 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegeknél a rifampicinnel együtt adott efavirenz napi adagjának 800 mg- ra történő emelése a rifampicin nélkül alkalmazott 600 mg-os napi efavirenz adaggal elérhetőhöz hasonló expozíciót eredményezhet. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). A rifampicin –beleértve a 600 mg-os adagot is – dózismódosítására nincs szükség.
   Gomba elleni készítmények
   Itrakonazol/Efavirenz(200 mg 12 óránként/600 mg naponta egyszer)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)	Mivel itrakonazol esetében nem adható adagolási javaslat,megfontolandó az egyéb

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58)(az itrakonazol koncentrációinak csökkenése: CYP3A4-indukció)Hidroxi-itrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai változás.	gombaellenes kezelés alkalmazása.
   Pozakonazol/Efavirenz--/400 mg naponta egyszer	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(UDP-G indukció)	A pozakonazol és az efavirenz egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a beteg számára az előnynem nagyobb, mint a kockázat.
   Vorikonazol/Efavirenz(200 mg naponta kétszer/ 400 mg naponta egyszer)	Vorikonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efavirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%	Az efavirenz vorikonazollal történő együttes alkalmazásakor a vorikonazol fenntartó dózisát napi kétszer 400 mg-ra kell emelni, míg az efavirenz dózisát 50%-kal csökkenteni kell (azaz napi300 mg-ra). Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, vissza kell állítani az efavirenz kezdeti dózisát.
   Vorikonazol/Efavirenz(400 mg naponta kétszer/ 300 mg naponta egyszer)	Vorikonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) *
   	Efavirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) **Cmax: ↔***önmagában adott, naponta kétszer 200 mg-mal összehasonlítva** önmagában adott, naponta egyszer 600 mg-mal összehasonlítva(az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása)
   Flukonazol/Efavirenz(200 mg naponta egyszer/ 400 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Ketokonazol és más imidazol gomba elleni készítmények	Az interakciót nem vizsgálták.	Adagolási javaslat megállapításához nem állrendelkezésre adat.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Malária-elleni készítmények
   Arteméter/lumefantrin/ Efavirenz	Arteméter:	Mivel az arteméter, dihidro-
   (20/120 mg tabletta, egyenként	AUC: ↓ 51%	artemizinin vagy lumefantrin
   4 tablettát tartalmazó 6 adag,	Cmax: ↓ 21%	csökkent koncentrációi a malária
   mindegyik 3 napon	Dihidro-artemizinin:	elleni hatásosság csökkenését
   keresztül/600 mg naponta	AUC: ↓ 46%	eredményezhetik, óvatosság
   egyszer)	Cmax: ↓ 38%	javasolt efavirenz és
   	Lumefantrin:	arteméter/lumefantrin tabletták
   	AUC: ↓ 21%	együttes alkalmazásakor.
   	Cmax: ↔
   	Efavirenz:
   	AUC: ↓ 17%
   	Cmax: ↔
   	(CYP3A4 indukció)
   Atovakvon és proguanil	Atovakvon:	Az atovakvon/proguanil
   hidroklorid/Efavirenz (250/100 mg egyszeri adag/600 mg naponta egyszer)	AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)	efavirenzzel történő együttesalkalmazását kerülni kell.
   	Proguanil:
   	AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)
   	Cmax: ↔
   Parazitaellenes készítmények
   Prazikvantel	A prazikvantel plazma- koncentrációjának jelentős csökkenése, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés sikertelenségének kockázatát jelenti.	A prazikvantellel történő egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisánakadása.
   SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
   Alumínium-hidroxid– magnézium-hidroxid–szimetikon antacid/Efavirenz(30 ml egyszeri adag/400 mg egyszeri adag)	Sem az alumínium-/magnézium- hidroxid, sem a famotidin nem módosította az efavirenz felszívódását.	Az efavirenz és a gyomor pH-ját megváltoztató gyógyszerek együttes alkalmazása várhatóan nem befolyásolja az efavirenz felszívódását.
   Famotidin/Efavirenz(40 mg egyszeri adag/400 mg egyszeri adag)
   SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
   Lorazepam/Efavirenz	Lorazepam:	Dózismódosításra egyik
   (2 mg egyszeri adag/600 mg	AUC: ↑ 7% (↑ 1 – ↑ 14)	gyógyszer esetében sincs szükség.
   naponta egyszer)	Cmax: ↑ 16% (↑ 2 – ↑ 32)
   	Ezek a változások nem tekinthetők
   	klinikailag jelentősnek.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Warfarin/Efavirenz Acenokumarol/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz potenciálisan növelheti vagy csökkentheti a warfarin vagy az	A warfarin vagy az acenokumarol dózisának módosítására lehet szükség.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	acenokumarol plazmakoncentrációját és hatását.
   ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
   Karbamazepin/Efavirenz(400 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Karbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44)Efavirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53)(a karbamazepin koncentrációinak csökkenése: CYP3A4-indukció; az efavirenz koncentrációinak csökkenése: CYP3A4- és CYP2B6- indukció)Az aktív karbamazepin-epoxid metabolit egyensúlyi állapotban mért AUC-, Cmax- és Cmin-értéke nem változott. Az efavirenz vagy akarbamazepin nagyobb dózisainak együttes alkalmazását nem vizsgálták.	Adagolási ajánlást nem lehet megállapítani. Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív kezelés alkalmazását. A karbamazepin plazmaszintet időszakosan monitorozni kell.
   Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb olyan antikonvulzív készítmények, melyek a CYP450 izoenzimek szubsztrátjai	Az interakciót nem vizsgálták. Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, fenobarbitál és más olyan antikonvulzív készítmények esetében, melyek a CYP450 izoenzimek szubsztrátjai, fennáll a plazmakoncentráció csökkenésénekvagy növekedésének lehetősége.	Az efavirenz olyan antikonvulzív készítménnyel történő együttadásakor, mely a CYP450 izoenzim szubsztrátja, az antikonvulzív készítmény szintjeinek rendszeres monitorozása szükséges.
   Valproinsav/Efavirenz(250 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentős hatással az efavirenz farmakokinetikájára. A korlátozott mennyiségű adatból arra következtethetünk, hogy nincs klinikailag jelentős hatással avalproinsav farmakokinetikájára.	Dózismódosításra az efavirenz esetében nincs szükség. A betegeket görcsrohamokra monitorozni kell.
   Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, változatlan formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért éseliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   ANTIDEPRESSZÁNSOK
   Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k)
   Szertralin/Efavirenz(50 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Szertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)Efavirenz:	A szertralin dózisát a klinikai hatás függvényében kell emelni. Az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)Cmin: ↔(CYP3A4-indukció)
   Paroxetin/Efavirenz(20 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Fluoxetin/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló metabolikus profillal – vagyis erős CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, a fluoxetin esetében semvárható interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor
   Bupropion/Efavirenz[150 mg egyszeri adag (elhúzódó hatóanyagleadás)/600 mg naponta egyszer]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) Hidroxibupropion:AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) (CYP2B6 indukció)	Bupropion adag növelését a klinikai válasz alapján kell végezni, a bupropion ajánlott maximális adagját azonban nem szabad túllépni. Az efavirenz adagját nem szükségesmódosítani.
   ANTIHISZTAMINOK
   Cetirizin/Efavirenz(10 mg egyszeri adag/ 600 mg naponta egyszer)	Cetirizin:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30)Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Kalciumcsatorna-blokkolók
   Diltiazem/Efavirenz(240 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75)Dezacetil-diltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)N-monodezmetil-diltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26)(CYP3A4-indukció)	A diltiazem dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazem alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Az efavirenz farmakokinetikaijellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
   Verapamil, felodipin, nifedipin és nikardipin	Az interakciót nem vizsgálták. Amikor az efavirenzt olyan kalciumcsatorna-blokkolóval alkalmazzák együtt, mely a CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll annak a lehetősége, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló plazmakoncentrációja lecsökken.	A kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a kalciumcsatorna-blokkoló alkalmazási előírását).
   LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
   HMG Co-A reduktáz inhibitorok
   Atorvasztatin/Efavirenz(10 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Atorvasztatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)2-hidroxi-atorvasztatin:AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)4-hidroxi-atorvasztatin:AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)	A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. Az atorvasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd az atorvasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
   Pravasztatin/Efavirenz(40 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Pravasztatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. A pravasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását). Azefavirenz dózismódosítására nincs szükség.
   Szimvasztatin/Efavirenz(40 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)	Szimvasztatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79)Szimvasztatinsav:AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58)Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78)(CYP3A4-indukció)Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásoltaaz efavirenz AUC- vagy Cmax- értékeit.	A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. A szimvasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd a szimvasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Rozuvasztatin/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. A rozuvasztatin nagy mennyiségbenváltozatlanul ürül a széklettel, így az efavirenzzel interakció nem várható.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Oralis: Etinilösztradiol+Norgesztimát/Ef avirenz(0,035 mg+0,25 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Etinilösztradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 - ↓ 25)Norelgesztromin (aktív metabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 - ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 - ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 - ↓ 85)Levonorgesztrel (aktív metabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 - ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 - ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 - ↓ 90) (metabolizmus-indukció) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős reakció. Ezen hatások klinikaijelentősége nem ismert.	A hormonális fogamzásgátlók mellett a mechanikus fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Injekció:Depo-medroxiprogeszteron acetát (DMPA)/Efavirenz (150 mg im. egyszeri adag DMPA)	Egy három hónapos gyógyszer- interakciós vizsgálat során az efavirenzt antiretrovirális terápia részeként kapó egyének, és az antiretrovirális terápiában nem részesülők között az MPA farmakokinetikai paramétereiben nem találtak lényeges eltérést. Ugyanerre az eredményre jutottak más kutatók is, habár a második vizsgálatban az MPA plazma szintek változékonyabbak voltak. A progeszteron plazma szintjei az efavirenzt és DMPA-t kapó egyéneknél mindkét vizsgálatban alacsonyak maradtak, ami megegyezik az ovulációelnyomásának következményeivel.	Mivel kevés adat áll rendelkezésre, ezért a hormonális fogamzásgátlás mellett valamilyen megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Implantátum: Etonogesztrel/Efavirenz	Az etonogesztrel expozíció csökkenésére (a CYP3A4 indukció következtében) számítani lehet. A forgalomba hozatalt követően az efavirenzt kapó egyéneknél néhány esetben beszámoltak az etonogesztrel fogamzásgátló hatásánaksikertelenségéről.	A hormonális fogamzásgátlás mellett valamilyen megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   A CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok (pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Az immunszuppresszáns csökkent expozíciója várható (CYP3A4-indukció). Ezek az immunszuppresszánsok	Szükségessé válhat az immunszuppresszáns dózismódosítása. Az efavirenzkezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor az

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre álla (mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	előreláthatólag nem befolyásolják azefavirenz expozícióját.	immunszuppresszáns koncentrációinak szigorú monitorozása javasolt legalább 2 hétig (az állandó koncentrációeléréséig).
   NEM OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   Metamizol/Efavirenz	Az efavirenz és metamizol (amely a metabolizáló enzimek, többek között a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora) együttes alkalmazása az efavirenz plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja, ami a klinikaihatékonyság potenciális csökkenéséhez vezethet.	Ezért a metamizol és az efavirenz egyidejű alkalmazása során óvatosság javasolt; a klinikai választ és/vagy a gyógyszer szintjét szükség szerint ellenőrizni kell.
   ÓPIÁTOK
   Metadon/Efavirenz(stabil fenntartó dózis, 35-100 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59)(CYP3A4-indukció)Egy HIV-fertőzött, intravénás drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és ópiát-elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében ametadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték.	Az efavirenzzel történő együttes alkalmazás a QTc-intervallum megnyúlásának kockázata miatt kerülendő (lásd 4.3 pont).
   Buprenorfin/naloxon/ Efavirenz	Buprenorfin:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfin:AUC: ↓ 71%Efavirenz:Nincs klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakció.	A buprenorfin expozíció csökkenésének ellenére a betegeknek nem voltak elvonási tüneteik. Nem biztos, hogy dózismódosításra van szükség a buprenorfin, vagy az efavirenz esetében a gyógyszerek együttadásakor.

   a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum.

   b 95%-os konfidencia-intervallum.

   Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid teszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel, pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.

Fogamzóképes nők

Lásd lent és 5.3 pont. Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés megkezdése előtt.

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Minden esetben mechanikus (barrier-elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.

Terhesség

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve.

Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az efavirenz alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál vizsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szintek megegyeztek vagy alatta maradtak az efavirenz javasolt adagját szedő embereknél elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/kg adagig) nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a kezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg adagig). Az efavirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak.

Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

A biztonságossági profil összegzése

Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt, a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek. Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek, és általában 2-4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek. Az efavirenz étellel történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 pont).

Az efavirenzt tartalmazó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollált vizsgálatban (006) értékelték, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medián időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n = 415, medián időtartam: 102 hét), vagy indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, átlagos időtartam: 76 hét). A vizsgálat során az efavirenz hosszú távú alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával.

A mellékhatások táblázatba foglalása

A kombinációs kezelésben (n = 1008) ajánlott dózisban alkalmazott efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett közepesen súlyos vagy még súlyosabb mellékhatások, amelyeket a résztvevő vizsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen összefüggőnek ítéltek, az alábbiakban kerülnek felsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt tartalmazó, retrovírus elleni kezelési sémák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriságot az alábbi megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000,

< 1/100); ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000); vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

*,^†,^‡ Részletesebben lásd. A kiemelt mellékhatások leírása című részt. A kiemelt mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk

† Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg.

‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a 16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az Alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató alapján (2. változat, 2009. szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os konfidencia-intervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontrollcsoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%- ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os volt.

A kiütés rendszerint enyhe-, közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés megkezdését követő első két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia folytatása esetén egy hónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a betegeknél, akik a terápiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítmények szedését. A nevirapinről efavirenz terápiára történő átállást követően a kiújuló bőrkiütések jelentett aránya – melyet főként a szakirodalomban publikált retrospektív kohorsz adatok támasztanak alá – 13-18% volt, mely hasonlít a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz. (Lásd 4.4 pont).

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. A kontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai események előfordulási gyakoriságai a következők voltak:

Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság 0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek.

Idegrendszeri tünetek

Kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációs zavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt mérsékelt-súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll készítményeket kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban az efavirenzzel kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt.

Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1-2 napjában kezdődnek, és az első 2-4 hét után általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél, akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel.

A hosszútávú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24-hetes kezelést követően az újonnan fellépő idegrendszeri tünetek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll karon megfigyelthez.

Májelégtelenség

A forgalomba hozatalt követően kapott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen fellépő, fulmináns lefolyású megbetegedésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz vagy halálhoz vezetett, és olyan esetek is idetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség, sem egyéb azonosítható kockázati tényező nem állt fenn.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek

Májenzimek: A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT) és az glutamát-piruvát transzamináz (GPT vagy ALT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő (5-8% a 006 jelzésű vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt megfigyelhető a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően). A gamma- glutamiltranszferáznak (GGT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal kezelt betegek 1,5-2%-ánál volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt betegek 7%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt betegeknél észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú vizsgálat (006) során mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kilépett a vizsgálatból máj- vagy epebetegség miatt.

Amiláz: a klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak. Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (efavirenzzel kezelt 182 gyermekből 59-nél (32%)), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (a 182 gyermek közül 6-nál súlyos kiütéseket figyeltek meg (3,3%)). Gyermekekben az efavirenz-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést.

Egyéb különleges betegcsoportok

Májenzimek a hepatitis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél

A 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatok alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési sémákkal (a kezelés medián időtartama 68 hét) kezelt betegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84-en mutattak szeropozitivitást a hepatitis B- (felületi antigén pozitív) és/vagy C- (hepatitis C-ellenanyag-pozitív) szűrés során. A 006 jelzésű vizsgálatban az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenz-csoportba tartozó betegek 13%-ánál, illetve a kontroll-csoportba tartozók 7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső

határának ötszörösét meghaladó GOT-emelkedést, valamint külön-külön, a betegek 20%-ánál, illetve 7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT-emelkedést. Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál és a kontroll csoportba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izom- összehúzódásokat tapasztalt.

Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.