EFMODY 5 MG MÓDOSÍTOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EFMODY 5 MG
Az Efmody 12 éves és idősebb serdülők és felnőttek kezelésére javallott az alábbiak esetén:
-
Mellékvese-elégtelenség (adrenal insufficiency, AI)
-
Congenitalis adrenalis hyperplasia (congenital adrenal hyperplasia, CAH, veleszületett mellékvese-megnagyobbodás)
Adagolás
A kezelést kizárólag az AI és/vagy CAH kezelésében járatos szakorvos kezdheti meg.
Fenntartó kezelés esetén az adagolást a beteg terápiás válasza alapján, egyénileg kell meghatározni. A lehető
legalacsonyabb dózist kell alkalmazni.
A klinikai választ monitorozni kell, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az olyan jelek vonatkozásában, amelyek a dózis módosítását tehetik szükségessé. Ilyenek például a klinikai állapot változása a betegség remissziói vagy az exacerbáció miatti elektrolitszintek változása, különösen a
hypokalaemia (lásd 4.4 pont) vagy a hyponatraemia, a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenység, valamint a stressz hatása (például műtét, fertőzés, trauma). Mivel a kezelést módosított hatóanyag-leadású készítménnyel végzik, amikor a CAH klinikai válaszának monitorozására vérvizsgálatokat alkalmaznak, az esti dózist reggeli vérvizsgálattal, a reggeli dózist pedig kora délutáni vérvizsgálattal kell értékelni.
Túlzott fizikai és/vagy mentális stressz esetén szükség lehet az Efmody adagjának növelésére és/vagy a kezelés azonnali hatóanyag-leadású hidrokortizonnal történő kiegészítésére, különösen délután vagy este.
Erős CYP3A4-induktorok vagy -gátlók egyidejű alkalmazása esetén mérlegelni kell az adag módosítását
(lásd 4.5 pont).
AI és CAH kezelése
A hidrokortizonpótlás javasolt dózisa még növésben lévő, 12 éves és idősebb serdülőknél 10–15 mg/m2/nap (CAH) és 8–10 mg/m2/nap (az AI egyéb formái), illetve 15–25 mg/nap CAH-ban vagy AI‑ban szenvedő felnőtteknél és azoknál a serdülőknél, akiknél a növekedés már lezárult. Azon betegek esetében, akiknél még termelődik némi endogén kortizol, alacsonyabb dózis is elegendő lehet.
A kezelés megkezdésekor a teljes napi dózist két adagra kell osztani. A napi dózis kétharmadát–háromnegyedét este lefekvéskor, fennmaradó részét pedig reggel kell bevenni. Az adagot ezt követően a beteg egyéni válasza alapján kell titrálni.
Az Efmody étkezéskor és étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
Átállítás hagyományos orális glükokortikoid-kezelésről hidrokortizon módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulára
Amikor a betegeket egyéb orális hidrokortizon-pótló terápiáról Efmody-ra állítják át, akkor azonos napi dózist kell alkalmazni, de azt két adagban kell bevenni: lefekvéskor az adag kétharmadát-háromnegyedét, reggel pedig a napi dózis fennmaradó részét.
Amikor a betegeket más glükokortikoidról állítják át hidrokortizon módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulára, a megfelelő átváltási faktort kell alkalmazni, és a beteg terápiás válaszát gondosan monitorozni kell.
A hidrokortizon módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulára történő átállítás következtében a dózis optimalizálása során mellékvesekéreg-elégtelenség vagy hormontúladagolás tünetei léphetnek fel.
A hidrokortizon napi 40 mg-ot meghaladó kezdő dózisa nem javasolt.
Súlyos trauma, társbetegség vagy stresszes időszak
Súlyos helyzetekben a dózis azonnali növelésére van szükség, és a hidrokortizon orális alkalmazásáról
parenterális adagolásra kell áttérni (lásd 4.4 pont).
Kevésbé súlyos helyzetekben, amikor nem szükséges a hidrokortizon parenterális alkalmazása, például fizikailag és/vagy mentálisan stresszes időszakokban, az Efmody-val megegyező napi dózisban további azonnali hatóanyag-leadású hidrokortizont (immediate release hydrocortisone, IRHC) kell alkalmazni három adagra osztva ((azaz a hidrokortizon teljes napi dózisának dupláját kell alkalmazni). Az Efmody-t ekkor a szokásos adagolási rend szerint kell folytatni. Ezáltal, ha már a további hidrokortizonra nincs szükség, akkor könnyebb visszatérni a hidrokortizon szokásos hormonpótló dózisára.
Amennyiben hosszú ideig tartó stressz vagy betegség következtében a hidrokortizon napi dózisát hosszú
távon megemelik, a kiegészítő hidrokortizont óvatosan kell leépíteni.
Kihagyott adag
Ha kimaradt az Efmody egy adagja, akkor azt a lehető leghamarabb ajánlott bevenni. Különleges betegcsoportok
Idősek
Korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok az Efmody biztonságosságáról és hatásosságáról AI-ben vagy CAH-ban szenvedő idős betegek esetében (65 éves kor felett). Nincsenek rendelkezésre álló adatok 75 éves kor feletti betegektől.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos fokú vesekárosodás esetén javasolt a klinikai válasz monitorozása, és szükség lehet az adag módosítására (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Súlyos májkárosodás esetén javasolt a klinikai válasz monitorozása, és szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
12 év alatti gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre az Efmody biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó klinikai adatok. 12 év alatti gyermekek számára kaphatók egyéb hidrokortizon-tartalmú gyógyszerek.
12 és 18 év közötti serdülők esetében korlátozottan állnak rendelkezésre az Efmody biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó klinikai adatok.
A klinikai fejlesztési programban két CAH-ban szenvedő ≤ 18 éves beteget kezeltek Efmody-val. A kezelésre adott válaszok összemérhetőek voltak a > 18 éves betegeknél tapasztalt válasszokkal.
Az alkalmazás módja
Szájos át történő alkalmazásra.
A betegeknek tanácsolni kell, hogy a módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát vízzel nyelje le.
A kapszulát nem szabad szétrágni, mivel az befolyásolhatja a hatóanyag leadását.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Adrenalis krízis
Ismert mellékvesekéreg-elégtelenségben vagy CAH‑ban szenvedő betegeknél nem megfelelő napi dózis mellett vagy fokozott kortizolmennyiséget igénylő helyzetekben akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakulhat ki. Ezért a betegeket tájékoztatni kell az akut mellékvesekéreg-elégtelenség és az adrenalis krízis jeleiről és tüneteiről, illetve arról, hogy amennyiben azokat tapasztalja, azonnal orvoshoz kell fordulni. Az hidrokortizon-kezelés hirtelen megszakítása adrenalis krízist és halált okozhat.
Adrenalis krízis esetén nagy dózisú hidrokortizont kell alkalmazni parenteralisan, lehetőleg intravénásan, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval együtt, az érvényben lévő terápiás irányelvek szerint.
Műtét előtt, súlyos trauma vagy társbetegség alatt
Műtét előtt tájékoztatni kell az aneszteziológust, ha a beteg kortikoszteroidokat szed vagy szedett korábban.
Átmeneti betegségepizódok, például súlyos fertőzések, különösen hányással és/vagy hasmenéssel társuló gastroenteritis, bármilyen eredetű magas láz, extrém mértékű fizikai stressz, például súlyos balesetek vagy altatással járó műtétek esetén a hidrokortizon parenteralis alkalmazása indokolt. Amennyiben parenteralis hidrokortizon adása szükséges, a beteget olyan intézményben kell kezelni, ahol adrenalis krízis esetére rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges felszerelések.
Kevésbé súlyos helyzetekben, amikor nem szükséges a hidrokortizon parenteralis alkalmazása, például nem súlyos fertőzés, bármilyen okból fellépő közepesen magas láz, stresszhelyzetek, például kisebb műtétek esetén, az akut mellékvesekéreg-elégtelenség kockázatára fokozott figyelemmel kell lenni.
Fertőzések
A hidrokortizon hormonpótló adagjánál a fertőzések elméletileg nem valószínűbbek, azonban minden fertőzést komolyan kell venni és korán meg kell kezdeni a szteroid dózisának növelését (lásd 4.2 pont). Az AI‑ben vagy CAH-ban szenvedő betegeknél fertőzés esetén fennáll az életveszélyes adrenalis krízis kockázata, ezért az orvosnak fokozottan oda kell figyelnie a fertőzés jeleire, és idejében szakorvosi tanácsot kell kérnie.
Immunizálás
Az AI‑ben vagy CAH-ban szenvedő betegeknél végzett kortikoszteroidkezelés nem okoz
immunszuppressziót, ezért nem képezi az élő kórokozót tartalmazó vakcinák beadásának ellenjavallatát. A kortikoszteroidpótló kezelés mellékhatásai
A kortikoszteroidok legtöbb mellékhatása a dózissal és az expozíció időtartamával függ össze. A mellékhatások ezért kevésbé valószínűek, amikor a kortikoszteroidokat hormonpótló kezelésként alkalmazzák. A hidrokortizon nagy (a fiziológiásnál nagyobb) dózisai vérnyomás-emelkedést, só- és vízretenciót, valamint fokozott káliumkiválasztást okozhatnak.
A fiziológiásnál nagyobb hidrokortizon-dózisokkal végzett hosszú távú kezelés elhízással, hasi elhízással, hipertensioval és diabetes-szel járó, Cushing-szindrómára emlékeztető tünetekhez vezethet, ezáltal pedig a cardiovascularis morbiditást és mortalitás fokozott kockázatát eredményezheti.
A betegeket tájékoztatni kell a cukorbetegség jeleiről és fel kell hívni a figyelmüket, hogy ezek megjelenése
esetén orvoshoz kell fordulniuk.
A glükokortikoidok fokozzák a kalciumkiválasztást és csökkentik a csontok újjáépülésének sebességét. A hosszú távú glükokortikoidpótló-kezelés csökkentheti a csont ásványianyag-sűrűségét (lásd 4.8 pont).
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy potenciálisan súlyos pszichiátriai mellékhatásokat, eufóriát, mániát, hallucinációkkal és delíriummal társuló pszichózist figyeltek meg a hidrokortizont hormonpótló adagokban kapó, felnőtt betegeknél (lásd 4.8 pont). A tünetek általában a kezelés megkezdését követő néhány napon vagy héten belül alakulnak ki. A kockázatok nagyobbak lehetnek nagy dózisok/szisztémás expozíció esetében (lásd még a 4.5 pontot), habár a dózisszintek alapján nem jósolható meg a reakciók kezdete, típusa, súlyossága vagy időtartama. A legtöbb reakció a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése után megszűnik, bár szükség lehet specifikus kezelésre. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy aggodalmat keltő pszichológiai tünetek, különösen depressziós hangulat vagy öngyilkossági gondolatok kialakulása esetén orvoshoz kell fordulni. A betegeket figyelmeztetni kell azokra a lehetséges pszichiátriai zavarokra is,
amelyek a szisztémás szteroidok dózisának leépítése/felfüggesztése során vagy közvetlenül utána
jelentkezhetnek, habár ilyen reakciókról csak ritkán számoltak be.
A kortikoszteroidokat szedő betegeknél ritkán anaphylactoid reakciókat figyeltek meg, anaphylactoid tünetek esetén haladéktalanul orvoshoz kell fordulni (lásd 4.8 pont).
Gyomorürülési és motilitási zavarok
A hidrokortizon módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulák nem javasoltak fokozott gastrointeszinális motilitás, azaz krónikus hasmenés esetén a kortizolexpozíció csökkentésének kockázata miatt. Igazoltan lassú gyomorürülés vagy csökkent motilitással járó betegség/zavar fennállására vonatkozóan nincsenek adatok. Az említett betegségekben szenvedő betegeknél monitorozni kell a klinikai választ.
Növekedési visszamaradás
A kortikoszteroidok csecsemő-, gyermek- és serdülőkorban akár irreverzibilis növekedési visszamaradást is okozhatnak. A kezelést a kívánt klinikai válasz eléréséhez szükséges minimális dózisra kell korlátozni, és amikor lehetséges a dózis csökkentése, azt fokozatosan kell végrehajtani. A csökkent növekedési sebességgel társuló túlzott testtömeg-növekedés, illetve a Cushing-szindróma egyéb tünetei vagy jelei túlzott glükokortikoidpótlásra utalnak. A gyermekeknél gyakori értékelés szükséges a növekedés, a vérnyomás és az általános közérzet felméréséhez.
Felgyorsult szexuális érés
A CAH-ban szenvedő serdülőkorúaknál felgyorsult nemi érés alakulhat ki. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és ha a korai pubertás vagy a felgyorsult nemi érés jelei alakulnak ki, mérlegelni kell a dózis emelését. A serdülők gondos és rendszeres monitorozása javasolt, az adag egyéni módosításával az arra adott válaszreakciótól függően.
Látászavar
A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával összefüggésben látászavarok fordulhatnak elő. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a chorioretinopathia centralis serosa, amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.
Hypokalaemia
Az AI vagy CAH kezelése gyakran a kezelés mineralokortikoidokkal való kiegészítését teszi szükségessé. A
káliumszintet monitorozni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Óvintézkedés a termékenységre vonatkozóan
Mind férfiaknál, mind nőknél, akiknek a CAH miatt csökkent a termékenysége, a termékenység röviddel az Efmody-kezelés kezdete után helyreállhat, ami váratlan terhességekhez vezethet. A betegeket tájékoztatni kell a termékenységük Efmody-kezelés megkezdése utáni lehetséges helyreállásáról, hogy megfontolhassák az esetleges fogamzásgátlás szükségességét (lásd 4.6 pont).
A hidrokortizon a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) révén metabolizálódik. Ezért a CYP3A4-gátló
vagy -induktor gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás a hidrokortizon szérumkoncentrációjának – a
mellékhatások, különösen az adrenalis krízis kockázatával járó – nem kívánt változását eredményezheti.
Amikor ilyen gyógyszereket alkalmaznak, várhatóan szükség lesz a dózis módosítására, és a betegeket
szorosan monitorozni kell.
Az Efmody dózisának potenciális növelését igénylő, CYP3A4-induktor gyógyszerek közé tartoznak a teljesség igénye nélkül az alábbiak:
-
Antikonvulzív szerek: fenotoin, karbamazepin és oxkarbazepin;
-
Antibiotikumok: rifampicin és rifabutin;
-
Barbiturátok, például fenobarbitál és primidon;
-
Antiretrovirális szerek: efavirenz és nevirapin.
-
Növényi gyógyszerek, például a közönséges orbáncfű
A hidrokortizon dózisának potenciális csökkentését igénylő, CYP3A4-gátló szerek közé tartoznak a teljesség igénye nélkül az alábbiak:
-
Antifungális szerek: itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol;
-
Antibiotikumok: eritromicin és klaritromicin;
-
Antiretrovirális szerek: ritonavir;
-
Grapefruitlé;
-
Édesgyökér.
A kortikoszteroidok gátolják a vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, köztük az inzulin kívánt hatásait.
Efmody-t szedő betegeknél az elektrolitegyensúlyt befolyásoló gyógyszerek/anyagok fokozhatják a hypokalaemia kockázatát. Ezen szerek közé tartoznak a hypokalaemizáló diuretikumok, a stimuláns hashajtók, a mineralokortikoidok (fludrokortizon), a tetrakozaktid, az intravénásan adagolt amfotericin B és az édesgyökér.
Terhesség
A hidrokortizon átjut a placentán. A hidrokortizont a placentáris 11βHSD2 preferenciálisan inaktív kortizonná metabolizálja, csökkentve a magzati expozíciót. Nincsenek arra utaló adatok, hogy a hidrokortizonpótló kezelés terhes nőknél a magzatra káros hatással lenne. A hidrokortizon hormonpótló kezelésként a terhesség alatt is alkalmazható.
Állatkísérletek során a kortikoszteroidok esetében reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás
A hidrokortizon kiválasztódik a humán anyatejbe. A hidrokortizonpótló kezeléshez alkalmazott adagok azonban valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szoptatott újszülöttet/csecsemőt. A hidrokortizon hormonpótló kezelésként a szoptatás alatt is alkalmazható.
Termékenység
Mind férfiaknál, mind nőknél, akiknek a CAH miatt csökkent a termékenysége, a termékenység röviddel az Efmody-kezelés megkezdése után helyreállhat. Nőknél a 17-OH progeszteron és androszténdion csökkenése a progeszteron- és tesztoszteronszint csökkenéséhez vezet, aminek hatására helyreállhat a menstruáció/termékenység (lásd 4.4 pont).
Az Efmody kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kimerültségről és szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezeletlen és a nem megfelelő pótlással kezelt mellékvese-elégtelenség befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Ebben a pontban az Efmody-val kapcsolatban az AI és CAH klinikai vizsgálati programjaiban, illetve a forgalomba hozatalt követő felügyelete során CAH esetében jelentett gyógyszermellékhatások szerepelnek.
Az AI és CAH klinikai programjaiban 284 mellékhatást jelentettek 203, Efmody-val kezelt betegnél. A leggyakrabban kimerültséget jelentettek, ez a betegek 11,3%-át érintette. Gyakran jelentettek fejfájást (5,4%) és szédülést (4,9%). A kizárólag CAH-t vizsgáló klinikai vizsgálati programban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a testtömeg-növekedés (6,9%), fokozott étvágy (4,8%), csökkent étvágy (4,1%) , asthenia (4,1%), insomnia (4,1%) és carpal tunnel szindróma (2,8%) voltak. A mellékhatások egyeseknél reagálhatnak a dózismódosításra/dózisoptimalizálásra (lásd 4.2 pont). Mineralokortikoidot kapó betegeknél a hosszú távú kiterjesztett DIUR-006 vizsgálatban két esetben jelentették a hypokalaemia súlyos mellékhatásait (2,2%).
Mellékvesekéreg-elégtelenséget, beleértve akut eseményeket a klinikai vizsgálat résztvevőinek 7,9%-ánál jelentettek, az ok-okozati összefüggés meghatározása nélkül. Akut mellékvesekéreg-elégtelenséget az Efmody forgalomba hozatalt követő mellékhatás-bejelentése részeként jelentettek a CAH-betegeknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A CAH és AI klinikai vizsgálati program összevont betegpopulációjában (n=203) és a forgalomba hozatalt követő felügyelete során az Efmody-val kapcsolatban jelentett mellékhatások táblázatos felsorolása alább látható. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.
1. táblázat: Mellékhatások
| MedDRA szerinti szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek | véraláfutások kialakulásának nagyobb hajlama | Nem gyakori |
| Endokrin betegségek és tünetek | mellékvesekéreg-elégtelenség, beleértve az akut eseményeket1 | Nem ismert |
| Cushingoid | Nem gyakori | |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | gyomortáji fájdalom hasmenéshányinger | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fáradékonyság | Nagyon gyakori |
| astheniazsírszövet felszaporodása | Gyakori | |
| perifériás oedema duzzanat szomjúság | Nem gyakori | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | paronychia | Nem gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | csökkent káliumszint a vérben csökkent tesztoszteronszint a vérben emelkedett tesztoszteronszint a vérbenemelkedett alacsony denzitású lipoproteinszintemelkedett reninszint testtömeg-növekedés | Gyakori |
| csökkent csontsűrűség csökkent oszteokalcinszint csökkent reninszintcsökkent vizelettermelődés | Nem gyakori | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | kóros testtömeg-növekedés csökkent étvágyfokozott étvágykóros éhomi vércukorszint | Gyakori |
| emelkedett vércukorszint folyadék-visszatartás hyperinsulinaemiahyperlipidaemia | Nem gyakori | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgia izomfáradékonyság izomgyengeség myalgiavégtagfájdalom | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | carpal tunnel szindróma szédülésfejfájás hypoaesthesiaparaesthesia | Gyakori |
| somnolentia | Nem gyakori | |
| Pszichiátriai kórképek | kóros álmok depressziós hangulat insomniairritabilitásalvászavar stressz | Gyakori |
| A nemi szervekkel és az emlőkkelkapcsolatos betegségek és tünetek | erős menstruációs vérzésszabálytalan menstruáció | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei | acne hirsutismus | Gyakori |
| hyperhidrosis striák | Nem gyakori | |
| Érbetegségek és tünetek | hypertonia | Nem gyakori |
1 A gyakoriságot forgalomba hozatalt követő jelentések alapján állapították meg.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél az akut mellékvesekéreg-elégtelenség kialakulását folyamatosan monitorozni kell, és amennyiben előfordul, haladéktalanul kezelni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kortikoszteroidokkal kezelt betegeknél ritkán anaphylactoid reakciók fordultak elő, különösen, ha a beteg anamnézisében gyógyszerallergia szerepelt.
A gyermekkortól kezdve AI és CAH miatt kezelt felnőttek historikus kohorsz vizsgálatai során azt találták, hogy a csont ásványianyag-denzitása csökkent, a törések gyakorisága és a növekedési visszamaradás aránya növekedett (lásd 4.4 pont) – nem világos, hogy ez összefügg-e a jelenlegi hormonpótló adagolással alkalmazott hidrokortizon-kezeléssel.
A gyermekkortól AI és CAH miatt kezelt felnőttek historikus kohorsz vizsgálatai során azt találták, hogy az általános népességhez képest fokozott volt a kardiovaszkuláris kockázati tényezők száma, valamint emelkedett a cerebrovascularis betegségek kockázata is – nem világos, hogy ez összefügg-e a jelenlegi hormonpótló adagolással alkalmazott hidrokortizon-kezeléssel.
Gyermekek és serdülők
Az Efmody klinikai fejlesztési programjába korlátozottan vontak be gyermekeket és serdülőket. A hidrokortizont több mint 60 éve alkalmazzák gyermekeknél és serdülőknél, és a biztonságossági profil hasonló a felnőtteknél megfigyelthez. A CAH miatt hidrokortizonnal kezelt gyermekeknél növekedési visszamaradást tapasztaltak, amelyet akár a betegség, akár a hidrokortizon is okozhat. CAH-ban szenvedő, hidrokortizonnal kezelt gyermekeknél és serdülőknél fokozott adrenalis androgéntermeléssel járó felgyorsult nemi érést figyeltek meg (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A hidrokortizon-túladagolást követő akut toxicitásra és/vagy halálesetekre vonatkozó beszámolók ritkák. Antidótuma nincs. Krónikus mérgezés okozta reakciók esetében kezelés általában nem indokolt kivéve, ha a beteg olyan állapotban van, amely szokatlanul fogékonnyá tenné a hidrokortizon mellékhatásaira. Ebben az esetben szükség szerint tüneti kezelést kell megkezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - EFMODY 5 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás kortikoszteroidok; glükokortikoidok. ATC kód: H02AB09 Hatásmechanizmus
A hidrokortizon egy glükokortikoid. A glükokortikoidok az intracelluláris szteroidreceptorokon keresztül többféle hatást fejtenek ki több szövetben.
Farmakodinámiás hatások
A hidrokortizon egy glükokortikoid, az endogén eredetű kortizol szintetikus formája. A glükokortikoidok a gastrointestinalis rendszerből könnyen felszívódó – természetesen előforduló és szintetikus – adrenocorticalis szteroidok. A kortizol a mellékvesekéreg által termelt elsődleges kortikoszteroid. A sóvisszatartó tulajdonsággal is rendelkező természetesen előforduló glükokortikoidokat (hidrokortizon és kortizon) a mellékvesekéreg-elégtelenség hormonpótló terápiájában alkalmazzák. Emellett potens gyulladáscsökkentő hatásuk miatt sok szervrendszer betegsége esetén is alkalmazzák őket. A glükokortikoidoknak sokféle, összetett metabolikus hatásuk van. Emellett módosítják a szervezet különböző ingerekre adott immunválaszát is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
CAH
Egy 53, CAH-ban (21-hidroxiláz-hiány) szenvedő résztvevővel végzett kettős vak, kettős placebós (double dummy study) vizsgálatban (DIUR-014) a résztvevőket napi kétszeri Efmody-ra vagy napi kétszeri azonnali hatóanyag-leadású hidrokortizonra (IRHC) randomizálták egy 4 hetes bevezető időszak után, amelyben naponta 30 mg IRHC-t kaptak. A kiinduláskor (randomizálás) az IRHC-csoportba beosztott résztvevők 28,6%-a volt biokémiailag kontrollált állapotban, míg a Chronocort-csoport résztvevőinek 52,0%-a. A randomizálást követően a résztvevőknél vakosított módon 3 viziten dózistitrálást végeztek dóziscsökkentéssel (minden egyes viziten 5 mg-os lépésben), ha a résztvevőnél fennálltak a következők: 17-OHP < 300 ng/dl és férfiaknál A4 < 150 ng/dl, nőknél pedig < 200 ng/dl. A Chronocort- és IRHC-kezelés közötti különbség a biokémiai választ adó résztvevők arányában a 10. héten 84,0% vs 14,3%, a 16. héten pedig 72,0% vs 17,9% volt. 28 hét után a vizsgálat igazolta, hogy több résztvevő adott biokémiai választ az Efmody-kezelésre (40,0%), mint az IRHC-kezelésre (14,3%) (p=0,015). A biokémiai válasz definíciója az volt, hogy 8:00 órakor a 17-OHP koncentrációja ≤ 1200 ng/dl (36,4 nmol/l), valamint 8:00 órakor az A4 koncentrációja férfiaknál ≤ 150 ng/dl (5,2 nmol/l), nőknél pedig ≤ 200 ng/dl (7,0 nmol/l) volt, továbbá a hidrokortizon napi összdózisa 28 heti randomizált kezelés után legfeljebb 25 mg volt (ha a beteg biokémiai kontrollt mutatott a kiinduláskor) vagy legfeljebb 30 mg volt (ha a beteg nem mutatott biokémiai kontrollt a kiinduláskor). Összességében a résztvevők az Efmody-kezelést követően alacsonyabb átlagos napi dózist kaptak (20,2 mg) az IRHC-kezeléshez képest (26,0 mg) (p<0,001).
Egy 122, géntechnológiával diagnosztizált 21-hidroxiláz-hiányban szenvedő beteg részvételével végzett nyílt vizsgálatban (DIUR-005) a résztvevőket Efmody- vagy a standard kezelést folytató csoportokba randomizálták. A dózistitrálást vakosított jelleggel végezték, és a rendszeresen vizsgált éjszakai profilok nem érték el az elsődleges végpontot, ami a 17 hidroxi-progeszteronra vonatkozó átlagos 24 órás standard deviációs pontszám (17-OHP SDS) átlagának a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig bekövetkező nagyobb mértékű változása volt. A kontrollált 09:00 órás 17-OHP- (<36 nmol/l) szinttel rendelkező betegek aránya a vizsgálat megkezdésekor 50%, a 24. héten pedig 91% volt az Efmody-csoportban, illetve 71% a standard terápiás csoportban. Az Efmody-csoport betegei nem tapasztaltak adrenalis krízist (összehasonlítva a kontrollcsoporttal, ahol 3-an igen) és kevesebb olyan betegség miatti nap volt, ahol a stressz miatt emelni kellett az adagot (26 vs 36 a kontrollcsoportban) annak ellenére, hogy az Efmody-csoportban több alkalommal számoltak be interkurrens fertőző vagy gasztrointesztinális betegségről.
17-OHP nmol/l
-
ábra: A 17-OHP 24 órás profiljának vizsgálatvégi mértani átlaga a 24 hetes Efmody-val (teli körök) vagy standard terápiával (üres körök) végzett intenzív kezelést követően.
24 hetes standardglükokortikoidkezelés 24 hetes Efmody-kezelés A 91 beteg bevonásával végzett biztonságossági kiterjesztett vizsgálat (DIUR-006) során, ahol a vizsgálóorvosok titrálták a dózist, a 18. hónapban (n=50) az Efmody medián napi adagjának (a 30 mg-os medián kiindulási napi adagról) 20 mg-ra történő csökkenését írták le, és emellett a 17-OHP szintje a klinikailag meghatározott optimális tartományban maradt, az androsztendionszint pedig a normál személyekre vonatkozó referenciatartományban vagy az alatt volt.
AI
Egy kettős vak, kettős placebós átkeresztezéses (double- dummy crossover study) vizsgálatban 58, primer mellékvese-elégtelenségben szenvedő résztvevőnél hasonlították össze a naponta kétszer alkalmazott Efmody és a naponta egyszer alkalmazott Plenadren hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát egy legfeljebb két hónapos időszakban, amelyben két 4 hetes kezelési időszak volt. A kezelési sorrendet randomizálták. A 4 hetes kezelés végén (1. és 2. időszak), a 7:00 órai időpontban mért medián szérum kortizolszint magasabb volt az Efmody-kezelés során (417,0 nmol/l), mint a Plenadren-kezelésnél
(6,04 nmol/l).
A nyál nappali kortiszonszintjének grafikus megjelenítését 7 és 22 óra között, a különböző kezelési
csoportokban a 2. ábra mutatja be.
Napi időpont (óra)
Kiindulás Chronocort Plenadren
Normatív adatok
Nyál kortizonszintje (nmol/l [medián interkvartilis
tartomány])
-
ábra. A nyál nappali kortiszonszintprofilja IRHC, Plenadren és Efmody (Chronocort)
alkalmazása után – a DIUR-016-AI vizsgálat kezelt betegei, a normatív adatokkal együtt
A színezett terület 14 egészséges felnőttől származó normatív adatokat jelenti. IRHC: azonnali hatóanyag-leadású hidrokortizon (kiindulás)
Felszívódás
Dexametazonnal szupprimált, egészséges felnőttek számára Efmody 20 mg egyszeri, éhgyomri szájon át történő alkalmazását követően a hidrokortizon felszívódása később és kisebb sebességgel következett be az azonnali hatóanyag-leadású 20 mg hidrokortizon tablettához képest, az Efmody alacsonyabb Cmax- és jelentősen hosszabb tmax-értéke alapján (a szérumkortizolszint medián tmax-értéke 4,5 óra volt az Efmody mellett, illetve 0,88 óra a hidrokortizon tabletta mellett). Az Efmody biohasznosulása nagyobb mértékűnek tűnt az azonnali hatóanyag-leadású hidrokortizon tablettához képest. A szérumkortizol és a belőle származó szabad kortizolszint miatti expozíció körülbelül 19%-kal, illetve 13%-kal nagyobb volt az Efmody mellett.
Ugyanabban a populációban úgy találták, hogy az étkezés (az adagolás előtt 30 perccel megkezdett magas zsírtartalmú étkezés) késlelteti az Efmody 20 mg kapszulából a hidrokortizon felszívódását és csökkenti annak sebességét a hosszabb tmax- (a szérumkortizol medián tmax-értéke 6,75 óra evés után és 4,5 óra éhgyomorra bevett gyógyszer esetén) és az alacsonyabb (étkezés után kb. 20%-kal kisebb) Cmax-érték alapján. A teljes expozíció hasonlónak tűnt étkezés után és éhgyomorra alkalmazott gyógyszer esetén (a 90%-os konfidenciaintervallum az AUC0-t és az AUC0-inf legkisebb négyzetek mértani középértékének étkezés utáni/éhgyomri arányát tekintve 80–125% volt). Ezért ez a hatás nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak.
Eloszlás
A keringő hidrokortizon legalább 90%-ban reverzibilis módon fehérjékhez kötődik.
A kötődésért két fehérjefrakció felelős. Egyikük egy glikoprotein, a kortikoszeroidkötő globulin, a másik
pedig az albumin.
Biotranszformáció
A hidrokortizon a májban és a legtöbb szövetben hidrogénezett és degradált formákká, például tetrahidrokortizonná és tetrahidrokortizollá metabolizálódik, amelyek a vizelettel ürülnek ki, főként konjugált formában, glükuronidokként, a nagyon kis mennyiségű változatlan hidrokortizonnal együtt. A hidrokortizont a CYP3A4 metabolizálja és egyben szabályozza is.
Elimináció
A fent leírt, éhgyomri, dexametazonnal szupprimált egészséges felnőtt populációban a terminális eliminációs felezési idő hasonló volt az Efmody és a hidrokortizon tabletta mellett (a szérumkortizol t1/2 mértani átlaga 1,38 óra, illetve 1,40 óra). A hidrokortizon tabletta esetében a clearance nagyobbnak bizonyult az Efmody-hoz képest (a szérumkortizol CL/F mértani közepe 22,24 l/óra, illetve 18,48 l/óra).
Vesekárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők
Az Efmody farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - EFMODY 5 MG
Granulátum
mikrokristályos cellulóz (E 461) povidon (E 1201)
metakrilsav-metil-metakrilát kopolimer (1:2) (E 1205)
metakrilsav-metil-metakrilát kopolimer (1:1) (E 1205) talkum (E 553b)
dibutil-szebacát
Kapszula
zselatin
Efmody 5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula (kék/fehér)
titán-dioxid (E 171)
indigókármin (E 132)
Efmody 10 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula (fehér/zöld)
titán-dioxid (E 171)
indigókármin (E 132)
sárga vas-oxid (E 172)
Nyomdafesték
sellak
fekete vas-oxid (E 172) propilénglikol
kálium-hidroxid
Az eredeti csomagolásban tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A kapszula polipropilénből készült, gyermekbiztos és garanciazáras csavaros kupakkal ellátott és integrált nedvességmegkötő anyagot tartalmazó nagy sűrűségű polietilén tartályban kerül forgalomba.
Minden tartály 50 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmaz.
Kiszerelés:
A doboz tartalma: 1 db, 50 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmazó tartály. A doboz tartalma: 2 db, 50 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmazó tartály (100 kapszula).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.