ELEBER 60 MG KONCENTRÁTUM ÉS OLDÓSZER OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- Cabazitaxel
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ELEBER 60 MG
Az Eleber prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1pont).
Az Eleber alkalmazása kizárólag a cytotoxicus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio és bronchospasmus kezeléséhez szükséges felszereléseknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4pont).
Premedikáció
A javasolt premedikáció az Eleber minden egyes alkalmazása előtt legalább 30perccel végzendő az alábbi intravénás készítményekkel a túlérzékenységi reakciók súlyosságának és kockázatának csökkentésére:
-
antihisztamin (5mg dexklorfeniramin vagy 25mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer),
-
kortikoszteroid (dexametazon 8mg vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer),
-
H2-antagonista (lásd 4.4 pont).
Antiemetikus profilaxis javasolt, amely szükség szerint peros vagy intravénás formában adható.
A kezelés során bizonyos szövődmények, pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.
Adagolás
Az Eleber ajánlott adagja 25mg/testfelületm2 1óra alatt beadott intravénás infúzió formájában háromhetente, kiegészítve napi 10 mg peros prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt.
Az adag módosítása
Az adagot módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (a súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for adverse Events, CTCAE 4.0] szerint került meghatározásra):
1. táblázat – A mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások kabazitaxellel kezelt betegnél
| Mellékhatások | Dózismódosítás |
| A megfelelő kezelés ellenére hosszan (több mint egy hétig) fennálló ≥3. súlyossági fokozatú neutropenia, beleértve a granulocyta-kolónia-stimuláló faktor-kezelést (G-CSF) is. | A kezelés késleltetése addig, amíg a neutrophilszám >1500 sejt/mm3, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25mg/m2-ről 20mg/m2- re. |
| Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés | A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy megszűnéséig, és amíg a neutrophilszám>1500sejt/mm3, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25mg/m2-ről 20 mg/m2-re. |
| A megfelelő kezelés – beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is – ellenére ≥3. súlyossági fokozatú vagy hosszan fennálló diarrhoea. | A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy megszűnéséig, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25mg/m2-ről 20mg/m2-re. |
| ≥2. súlyossági fokozatú perifériás neuropathia | A kezelés késleltetése az állapot javulásáig, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25mg/m2-ről 20mg/m2-re. |
Amennyiben a betegeknél 20mg/m2 adag mellett ezen reakciók bármelyike továbbra is fennáll, akkor megfontolható az adag további, 15mg/m2-re történő csökkentése vagy az Eleber-kezelés leállítása. A 20mg/m2-nél kisebb adaggal kezelt betegek esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint >1 – ≤1,5-szerese, vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT, ASAT] ≥1,5-szerese a normálérték felső határának [ULN]) a kabazitaxel adagját 20 mg/m2-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel körültekintően, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint >1,5 – ≤3-szorosa a normálérték felső határának [ULN]) a még tolerálható maximális dózis (MTD) 15mg/m2 volt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek tervezett kezelése esetén a kabazitaxel adagja nem lépheti át a 15mg/m2-t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.
A kabazitaxel nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (az összbilirubinszint >3‑szorosa az ULN-nek) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance [CLCR] <15ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket a betegségük és a korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat miatt körültekintően kell kezelni, és a kezelés során gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Idősek
A kabazitaxel időseknél történő alkalmazásakor nincs szükség specifikus dózismódosításra (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása
A CYP3A-t erősen serkentő vagy erősen gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknél egy erős CYP3A-inhibitor együttadására van szükség, megfontolandó a kabazitaxel adagjának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
A kabazitaxelnek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.
A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
Az Eleber intravénásan alkalmazandó.
A gyógyszer elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.
Az Eleber kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
-
Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
1500sejt/mm3 alatti neutrophilszám.
-
Súlyos fokú májkárosodás (összbilirubinszint >3× ULN).
-
Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A kabazitaxel infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).
A túlérzékenységi reakciók fellépése miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel infúzió elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált bőrkiütések/erythema, hypotensio és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali leállítása és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. Az Eleber-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).
Csontvelő-szuppresszió
Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).
A neutropenia kockázata
A kabazitaxellel kezelt betegek a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF profilaxisban részesülhetnek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelveinek és/vagy az érvényben lévő intézményi irányelveknek megfelelően.
Elsődleges G-CSF profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik nagy kockázatú klinikai jellemzőkkel rendelkeznek (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia incidenciáját és súlyosságát.
A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így az adag módosítható, amennyiben szükséges.
Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont).
A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophilszám ismét eléri a ≥1500sejt/mm3 szintet (lásd 4.3 pont).
Emésztőrendszeri zavarok
Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációi lehetnek, amelyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy leállítása válhat szükségessé.
Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata
Amennyiben a betegek a kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan alkalmazott hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik előzőleg hasi-kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérumelektrolit-szintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy az adag csökkentése válhat szükségessé ≥3. súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan alkalmazott antiemetikumokkal kezelhetők.
Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata
Gastrointestinalis (GI) vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknél a legnagyobb az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának a kockázata: a neutropeniás beteges, idősek, egyidejűleg NSAID-, thrombocytaaggregáció-gátló vagy véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gastrointestinalis megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.
Perifériás neuropathia
A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel adagját 25mg/m2-ről 20mg/m2-re kell csökkenteni, ≥2. súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).
Anaemia
Anaemiát figyeltek meg kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek a vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a hemoglobinszintet és a hematokritértéket. A 10 g/dl-nél alacsonyabb hemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.
Veseelégtelenség kockázata
Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről számoltak be; a veseelégtelenség egyes esetekben halálos kimenetelű volt. Amennyiben veseelégtelenség fordul elő, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.
A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérumkreatinin-szintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 (nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) szerinti 3. súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén, a kabazitaxel-kezelést le kell állítani.
Légzőrendszeri rendellenességek
Interstitialis pneumoniáról/pneumonitisről és interstitialis tüdőbetegségről számoltak be, melyek halálos kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).
Amennyiben új vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.
A szívritmuszavarok kockázata
Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont).
Idősek
Az időseknél (≥65 év) nagyobb valószínűséggel észlelhetők bizonyos mellékhatások, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az Eleber-kezelés ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubinszint>3× ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint >1 – ≤1,5× ULN vagy GOT [ASAT] >1,5× ULN) az adagot módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2pont).
Interakciók
Az erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a gondos monitorozást a toxicitás jeleinek észlelése érdekében, valamint a kabazitaxel adagjának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Az erős CYP3A-induktorokkal történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Fogamzásgátlás
A férfiaknak fogamzásgátló módszer(eke)t kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4hónapig (lásd 4.6pont).
Segédanyagok:
Etanol
Az oldószer 96%-os etanolt tartalmaz 13V/V%-ban – ami adagonként legfeljebb 542,4mg 100%‑os etanollal egyenértékű (10ml sörnek vagy 4ml bornak felel meg).
A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
Poliszorbát 80 (E 433)
A koncentrátum 1560mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz, ami megfelel 1040mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A poliszorbátoknak cardiovascularis hatásai lehetnek (hypotensio / csökkent szívműködés). A kockázat minimalizálása érdekében megfontolandó az infúzió beadási sebességének csökkentése.
A poliszorbát-tartalom miatt a QT-intervallum megnyúlásának és a torsades de pointes kialakulásának lehetőségét figyelembe kell venni a QT-/QTc-intervallumot meghosszabbító gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén vagy veleszületett hosszú QT szindrómában szenvedő betegeknél.
In vitro vizsgálatok szerint a kabazitaxel főként (80-90%-ban) a CYP3A-rendszer által metabolizálódik (lásd 5.2pont).
CYP3A-inhibitorok
Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma koncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4pont).
Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a kabazitaxel clearance-ét.
CYP3A-induktorok
Egy erős CYP3A-induktor, a rifampin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC 17%-os csökkenésének felel meg.
Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek szintén kerülniük kell a közönséges orbáncfű alkalmazását.
Szervesanion-transzporter peptid 1B1 (OATP1B1)
In vitro a kabazitaxel a szervesanion-transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Az OATP1B1-szubsztrátokkal (például: sztatinok, valzartán, repaglinid) való kölcsönhatás lehetséges, nevezetesen az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt az OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.
Védőoltások
Kemoterápiás szerek alkalmazása miatt immunkompromittált betegeknél az élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzésekhez vezethet. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban az ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.
Fogamzásgátlás
A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3pont) a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4hónapig.
Terhesség
A kabazitaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben maternotoxikus dózisoknál reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más cytotoxicus szerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.
A kabazitaxel nőknél nem alkalmazható.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Termékenység
Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embernél nem zárható ki.
A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.
A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.
A biztonságossági profil összefoglalása
Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6-7 ciklus (mediánérték) kabazitaxel-kezelést kaptak.
A 3 vizsgálat összevont elemzéséből származó incidenciák az alábbiakban, illetve a táblázatos listában találhatóak.
Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%) és a hasmenés (42,1%) a fáradtság (25,0%), és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥3. súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett, a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.
A kabazitaxelt kapó betegeknél mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal állították le a kezelést mellékhatások miatt (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,8%; CARD: 19,8%). A leggyakoribb (>1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia volt.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥3). A gyakoriságok minden súlyossági fokozatra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: Az összevont elemzésből (n=1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során
| MedDRA szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Minden (bármely) súlyossági fokozatn (%) | ≥3.súlyos-sági fokozatn (%) | ||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | |||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Neutropeniás fertőzés/szepszis* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| Szeptikus sokk | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| Szepszis | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| Cellulitis | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| Húgyúti fertőzések | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| Influenza | 22 (2,0) | 0 | |||
| Cystitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| Felső légúti fertőzések | 23 (2,1) | 0 | |||
| Herpes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| Candidiasis | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropeniaa* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| Anaemiaa | 1073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
| Leukopeniaa | 1008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| Thrombocytopeniaa | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| Lázas neutropenia | 87 (8,0) | 87(8,0) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | 7 (0,6) | 0 | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| Dehidráció | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| Hyperglykaemia | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| Hypokalaemia | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | 45 (4,1) | 0 | ||
| Szorongás | 13 (1,2) | 0 | |||
| Zavart állapot | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Dysgeusia | 64 (5,9) | 0 | ||
| Ízérzés zavara | 56 (5,1) | 0 | |||
| Perifériás neuropathia | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| Perifériás szenzoros neuropathia | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| Polyneuropathia | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| Paraesthesia | 46 (4,2) | 0 | |||
| Hypaesthesia | 18 (1,6) | 1 (<0,1) | |||
| Szédülés | 63 (5,8) | 0 | |||
| Fejfájás | 56 (5,1) | 1 (<0,1) | |||
| Letargia | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Ischias | 9 (0,8) | 1 (<0,1) | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Conjunctivitis | 11 (1,0) | 0 | ||
| Fokozott könnyelválasztás | 22 (2,0) | 0 | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Fülzúgás | 7 (0,6) | 0 | ||
| Vertigo | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek* | Pitvarfibrilláció | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
| Tachycardia | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotensio | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| Mélyvénás thrombosis | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| Hypertensio | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| Orthostaticus hypotensio | 6 (0,5) | 1 (<0,1) | |||
| Hőhullámok | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| Kipirulás | 9 (0,8) | 0 | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| Köhögés | 79 (7,2) | 0 | |||
| Oropharyngealis fájdalom | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
| Pneumonia | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| Tüdőembólia | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| Hányinger | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| Hányás | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
| Székrekedés | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| Hasi fájdalom | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| Emésztési zavarok | 53 (4,9) | 0 | |||
| Gyomortáji fájdalom | 46 (4,2) | 1 (< 0,1) | |||
| Aranyeres csomók | 22 (2,0) | 0 | |||
| Gastroesophagealis refluxbetegség | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
| Rectalis vérzés | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
| Szájszárazság | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| Haspuffadás | 14 (1,3) | 1 (< 0,1) | |||
| Stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| Ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) | |||
| Gastritis | 10 (0,9) | 0 | |||
| Colitis* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| Gastrointestinalis perforatio | 3 (0,3) | 1 (<0,1) | |||
| Gastrointestinalis vérzés | 2 (0,2) | 1 (<0,1) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia | 80 (7,3) | 0 | ||
| Száraz bőr | 23 (2,1) | 0 | |||
| Erythema | 8 (0,7) | 0 | |||
| Köröm-rendellenesség | 18 (1,6) | ||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Hátfájás | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| Ízületi fájdalom | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| Végtagfájdalom | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| Izomgörcsök | 51 (4,7) | 0 | |||
| Izomfájdalom | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| Váz-izom eredetű mellkasi fájdalom | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| Izomgyengeség | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| Deréktáji fájdalom | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Akut veseelégtelenség | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| Veseelégtelenség | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Dysuria | 52 (4,8) | 0 | |||
| Vesekólika | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| Haematuria | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| Pollakisuria | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| Hydronephrosis | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| Vizeletretenció | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| Vizelettartási zavarok | 22 (2,0) | 0 | |||
| Húgyvezeték-elzáródás | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Kismedencei fájdalom | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradtság | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| Gyengeség | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| Láz | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| Perifériás oedema | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| Nyálkahártya-gyulladás | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| Fájdalom | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| Mellkasi fájdalom | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| Oedema | 8 (0,7) | 1 (<0,1) | |||
| Hidegrázás | 12 (1,1) | 0 | |||
| Rossz közérzet | 21 (1,9) | 0 | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömegcsökkenés | 81 (7,4) | 0 | ||
| Emelkedett GOT- (ASAT) szint | 13 (1,2) | 1 (<0,1) | |||
| Transzaminázok szintjének emelkedése | 7 (0,6) | 1 (<0,1) | |||
a laboratóriumi értékek alapján
* lásd az alábbiakban részletezve
Kiválasztott mellékhatások leírása
Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események
A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4pont). A laboratóriumi adatok alapján a ≥3. súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7% és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥3. súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2% és 8.6% között változott.
A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg az egyéb betegek 12,8%-ánál jelentették.
Szívbetegségek és arrhythmiák
Az összevont elemzés alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%-nál lépett fel ≥3. súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥3. súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció incidenciája 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgáló szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.
Haematuria
Az összevont elemzés alapján a haematuria – minden (bármely) súlyossági fokozat - gyakorisága 25mg/m2 adag mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), például a betegség progressziója, műszer okozta sérülés, fertőzés vagy antikoaguláns- / NSAID- / acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak.
Egyéb laboratóriumi eltérések
Az összevont elemzésben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥3. súlyossági fokozatú anaemia incidenciája 12%, az emelkedett GOT (ASAT) incidenciája 1,3%, az emelkedett GPT (ALAT) incidenciája 1,0%, az emelkedett és bilirubinérték incidenciája 0,5% volt.
Emésztőrendszeri zavarok
Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gastrointestinalis vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4pont).
Légzőrendszeri rendellenességek
Interstitialis pneumonia/pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség, olykor halálos kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4pont).
Vese- és húgyúti betegségek
Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagiás cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).
Gyermekek és serdülők
Lásd 4.2 pont.
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
A prosztatarák-vizsgálatokban a 25mg/m2-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették ≥5%-kal nagyobb gyakorisággal a fiatalabb betegekhez képest: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%), és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%) A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása 5%-kal magasabb volt a 65éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥3. súlyossági fokozatú neutropenia és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A kabazitaxelnek nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások – mint a csontvelő-szuppresszió és a gyomor-bél rendszeri rendellenességek – felerősödéséből származnak.
Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.
Farmakológiai tulajdonságok - ELEBER 60 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC-kód: L01CD04
Hatásmechanizmus:
A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik, és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxelre érzékeny daganatokkal szemben. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság:
A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III.fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban docetaxel-tartalmú terápiában részesült betegeknél.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt.
A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS, amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén [PSA] progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a tumorválasz aránya (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy >50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA-válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill–Melzack féle kérdőív fájdalomskálája [Present Pain Intesity, PPI] és egy fájdalomcsillapítási pontrendszer [Analgesic Score, AS] segítségével értékelték) és a fájdalomválasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítók adagjának [AS] emelése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).
Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).
Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új laesiók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0–2 teljesítménystátusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophilszám >1500sejt/mm3, thrombocytaszám >100000/mm3, hemoglobinszint >10g/dl, kreatininszint <1,5× ULN, összbilirubinszint <1× ULN, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) <1,5× ULN.
Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmia, angina pectoris és/vagy magasvérnyomás-betegség állt fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.
A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszt és az ECOG-teljesítménystátuszt (0–2), kiegyensúlyozottak volt a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év volt (tartomány: 46–92) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér bőrű, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% fekete bőrű és 4% egyéb.
A kezelési ciklusok száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban (mediánértékek). Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátor csoportban.
A teljes túlélési idő lényegesen hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).
Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen <225 mg/m2 kumulatív docetaxel-dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49–1,86]).
3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelése esetén
| Kabazitaxel + prednizonn = 378 | Mitoxantron + prednizonn = 377 | |
| Teljes túlélés | ||
| Elhalálozott betegek száma (%) | 234 (61,9%) | 279 (74%) |
| Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) | 15,1 (14,1 ‒ 16,3) | 12,7 (11,6 ‒ 13,7) |
| Relatív hazárd (HR)1 (95% CI) | 0,70 (0,59 ‒ 0,83) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
1A Cox-modell segítségével becsült HR; a kevesebb mint 1 értékű relatív hazárd a kabazitaxel előnyét mutatja.
-
ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)
A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4–3,0) hónap vs. 1,4 (1,4–1,7), HR (95%-os CI) 0,74 (0,64–0,86), p <0,0001.
A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6–19,3) tumorválasz aránya lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6–7,2),
p = 0,0005.
A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1–7,3) (mediánérték) figyeltek meg PSA-progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2–4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA-válasz (95%-os CI: 33,9–44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7–22,0), p=0,0002.
A fájdalom progressziója és a fájdalomválasz tekintetében nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között.
Egy noninferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200, kasztrációrezisztens, metasztatizáló, prostatacarcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesült beteget randomizáltak vagy 25mg/m2 (n = 602), vagy 20 mg/m2 kabazitaxel-adagra (n = 598). A teljes túlélés (OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.
A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2es kabazitaxellel végzett kezelés noninferior a 25 mg/ m2 kabazitaxellel végzett kezeléshez képest (lásd 4. táblázat).
A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p <0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m2 kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m2 kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA progresszió statisztikailag szignifikánsan nagyobb kockázatát figyelték meg a 20mg/m2-es adaggal kezelteknél, mint a 25mg/m2-es adaggal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25–1,393).
Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés [PFS], tumor- és fájdalomválasz, a tumor és a fájdalom progressziója, és a FACT-P (Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate) 4 alkategóriája tekintetében.
-
táblázat - Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2kabazitaxelt alkalmazó karon (beválasztás szerinti analízis) – Hatásossági elsődleges végpont
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED | |
| n=598 | n=602 | |
| Teljes túlélés | ||
| Halálesetek száma, n (%) | 497 (83,1%) | 501 (83,2%) |
| Medián túlélés (95%-os CI) | 13,4 (12,19 – 14,88) | 14,5 (13,47 – 15,28) |
| (hónap) Relatív hazárda | ||
| CBZ25+PRED képest | 1,024 | - |
| 1-oldalú 98,89%-os UCI | 1,184 | - |
| 1-oldalú 95%-os LCI | 0,922 | - |
CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Kabazitaxel 25mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon CI=konfidenciaintervallum, LCI=konfidenciaintervallum alsó hatérértéke, UCI=konfidenciaintervallum felső hatérértéke
aRelatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modell alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20mg/m2 kabazitaxel alkalmazásának – a 25mg/m2 kabazitaxelhez viszonyítva – kisebb a kockázata.
A 25mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2-es adagjának kedvezőbb biztonságossági profilját mutatta.
-
táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25mg/m2kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2kabazitaxelt alkalmazó karon
| CBZ20+PREDn=580 | CBZ25+PREDn=595 | |
| Kezelési ciklusok száma (mediánérték) / a kezelések időtartama (mediánérték) | 6/18hét | 7/21hét |
| Csökkentett adagot kapó betegek száma n (%) | 20 – 15mg/m2: 58(10,0%) 15 – 12mg/m2: 9(1,6%) | 25 – 20mg/m2: 128(21,5%) 20 – 15mg/m2: 19(3,2%) 15 – 12mg/m2: 1(0,2%) |
| Minden (bármely) súlyossági fokú mellékhatásoka(%) | ||
| Hasmenés | 30,7 | 39,8 |
| Hányinger | 24,5 | 32,1 |
| Fáradtság | 24,7 | 27,1 |
| Haematuria | 14,1 | 20,8 |
| Asthenia | 15,3 | 19,7 |
| Étvágycsökkenés | 13,1 | 18,5 |
| Hányás | 14,5 | 18,2 |
| Székrekedés | 17,6 | 18,0 |
| Hátfájás | 11,0 | 13,9 |
| Klinikai neutropenia | 3,1 | 10,9 |
| Húgyúti fertőzés | 6,9 | 10,8 |
| Perifériás szenzoros neuropathia | 6,6 | 10,6 |
| Dysgeusia | 7,1 | 10,6 |
| ≥3.súlyossági fokú mellékhatásokb(%) | ||
| Klinikai neutropenia | 2,4 | 9,6 |
| Lázas neutropenia | 2,1 | 9,2 |
| Hematológiai eltérésekc(%) | ||
| ≥3. súlyossági fokú neutropenia | 41,8 | 73,3 |
| ≥3.súlyossági fokú anaemia | 9,9 | 13,7 |
| ≥3.súlyossági fokú thrombocytopenia | 2,6 | 4,2 |
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednizon/prednizolon
a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden (bármely) súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások
b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥3. súlyossági fokú mellékhatások
c Laboratóriumi értékek alapján
Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgénreceptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25mg/m2 kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 mg prednizont/prednizolont (n=129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160mg enzalutamid naponta egyszer) (n=126). Az elsődleges végpont a 2.prosztatarák munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt.
A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA-válasz és a tumorválasz.
A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%-ának ECOG teljesítménystátusza 0–1, a medián Gleason-pontszáma pedig 8 volt. A betegek 61%-a kapott korábban androgénreceptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.
A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgénreceptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgénreceptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).
6. táblázat - A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) – radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)
| Kabazitaxel+ prednizon/prednizolon+ G-CSFn=129 | Androgénreceptort célzó kezelés:abirateron +prednizon/prednizolonvagyenzalutamidn=126 | |
| Az események száma az adatzárás (cut-off) időpontjában (%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) | 95 (73,6%) 8,0 (5,7-9,2) | 101 (80,2%) 3,7 (2,8-5,1) |
Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,54 (0,40–0,73)
p-érték1 <0,0001
1stratifikált log-rank próba, szignifikanciaküszöb = 0,05
2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbével
ábrázolva (ITT populáció)
A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik
A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoportelemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39-0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél, és 0,48 (95%-os CI: 0,32-0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél.
A kabazitaxel statisztikailag szuperiornak bizonyult az androgénreceptort célzó komparátoroknál mindegyik alfa-védett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel-karon vs. 11,0 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, HR: 0,64, 95%-os CI: 0,46–0,89; p=0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel-karon vs. 2,7 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, HR: 0,52; 95%-os CI: 0,40–0,68), a megerősített PSA-választ (36,3% a kabazitaxel karon vs. 14,3% az androgénreceptort célzó kezelési karon, p=0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel-karon vs. 11,5% az androgénreceptort célzó kezelési karon, p=0,004).
A 25mg/m2 adagban alkalmazott kabazitaxel CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥3. súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel-karon és 46,0% volt androgénreceptort célzó kezelési karon. A ≥3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitxel-karon és 37,1% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegek nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a kabazitaxel-karon és 8,1% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegeknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a kabazitaxel-karon és 10,5% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostatacarcinoma indikációban
(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A kabazitaxel-kezelést egy nyílt elrendezésű, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39gyermeknél és serdülőnél értékeltékl (4–18 évesek a vizsgálat I. fázisában, és 3–16 évesek a vizsgálat II. fázisában). A II. fázis nem bizonyította a monoterápiában, 30mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (DIPG) és highgrade gliomában (HGG) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlőcarcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostatacarcinomás (n=67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy háromhetente 10–30 mg/m2 adagban részesültek kabazitaxel-kezelésben.
Felszívódás
25 mg/m2 kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostatacarcinomás betegeknél (n = 67) a Cmax 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1órás infúzió végére érték el (tmax). Az átlagos AUC 991 ng×óra/ml volt (CV 34%).
Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózisarányosságban a 10–30 mg/m2 adagokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).
Eloszlás
Az eloszlási térfogat (Vss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m2egy 1,84m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén).
In vitro, a kabazitaxel humán szérumfehérjékhez való kötődése 89-92% volt, és 50000ng/ml-ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérumalbuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8%LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90 és 0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott el a vér és a plazma között.
Biotranszformáció
A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (>95%), főként a CYP3A izoenzim által (80‑90%-ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O‑demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.
In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m2 egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolám, egy kontroll CYP3A-szubsztrát, plazmaszintjét. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.
Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9 és CYP3A szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi-warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.
A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy a szerveskation-transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) (metotrexát) és a szervesanion-transzporter polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1 (ösztradiol-17-béta-glükuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25mg/m2 adagnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázata invivo nem valószínű. Az OATP1B1-transzporterekkel való kölcsönhatás kockázata fennállhat, nevezetesen az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig (lásd 4.5pont).
Elimináció
A 14C-izotóppal jelölt kabazitaxel 25 mg/m2 adagjának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott adag mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott adag 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott adagnak kevesebb mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).
A kabazitaxel magas (48,5l/óra) plazma-clearance-t (26,4 l/óra/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és hosszú terminális felezési időt (95óra) mutatott.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis során 65 éves és annál idősebb 70 betegnél (57 beteg 65–75éves és 13 beteg 75 év feletti) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Májkárosodás:
A kabazitaxel elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik.
Egy 43, kizárólag májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubinszint >1 – ≤1,5× ULN vagy GOT [ASAT] >1,5 × ULN) vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás (összbilirubinszint >1,5 – ≤3,0× ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel még tolerálható maximális dózisa enyhe májkárosodás esetén 20mg/m2, közepesen súlyos fokú májkárosodás estén 15mg/m2 volt.
Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubinszint >3× ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel még tolerálható maximális dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel adagját csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A kabazitaxel ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (az adag 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30–50ml/perc) és 59 enyhe vesekárosodásban (50‑80ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, az enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normális veseműködésű betegekkel (8 beteg), valamint közepesen súlyos (8 beteg) és súlyos fokú (9 beteg) vesekárosodásban szenvedő, szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m2 kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.
Gyógyszerészeti jellemzők - ELEBER 60 MG
Koncentrátum
poliszorbát 80 (E433)
citromsav
Oldószer
etanol 96%
injekcióhoz való víz
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához PVC infúziós zsákok vagy tartályok, vagy poliuretán infúziós szerelékek nem használhatók.
Bontatlan injekciós üvegek:
3 év
Felbontást követően:
A koncentrátumot és az oldószert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.
A koncentrátum – az oldószerrel történő – első hígítását követően:
A kémiai és fizikai stabilitás környezeti hőmérsékleten (15°C – 30°C) tárolva 30percen át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a koncentrátum-oldószer keveréket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.
Az utolsó hígítást követően, infúziós zsákban vagy üvegben:
Az oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása környezeti hőmérsékleten tárolva 8 órán át (beleértve az 1órás infúziós időt), hűtve (beleértve az 1órás infúziós időt) 24órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal fel kell használni.
Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2ºC és 8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A kiszerelés egy injekciós üveg koncentrátumot és egy injekciós üveg oldószert tartalmaz:
-
Koncentrátum: 1,5ml koncentrátum 20mm-es szürke, klórbutil fluorotek bevonatú gumidugóval, és lepattintható védőlappal ellátott 20mm-es alumínium kupakkal lezárt, 15ml‑es, I.típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegben.
Az injekciós üvegek névleges térfogata 1,5ml, amely 60 mg kabazitaxelt tartalmaz (töltettérfogat: 73,2mg kabazitaxel/1,83ml). Ezt a töltettérfogatot az Eleber 60 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz fejlesztése során állapították meg az előkeverék készítése során fellépő folyadékveszteség elkerülése érdekében. Ez a rámérés biztosítja, hogy az Eleber 60 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz oldószerének teljes tartalmával való hígítás után kivehető legyen legalább 6ml térfogatú előkeverék, ami 10mg/ml Eleber 60mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz-nak, vagyis injekciós üvegenként a deklarált 60mg-os mennyiségnek felel meg.
-
Oldószer: 4,5 ml oldószer 20mm-es szürke, klórbutil fluorotek bevonatú gumidugóval, és lepattintható védőlappal ellátott 20mm-es alumínium kupakkal lezárt, 15ml-es, I-es típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegben. Az injekciós üvegek névleges térfogata 4,5ml, a töltettérfogat 5,67 ml. Ezt a töltettérfogatot a fejlesztés során állapították meg: a túltöltés biztosítja, hogy az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát hozzáadva a 60mg koncentrátum injekciós üveg tartalmához, az előkeverék oldat koncentrációja 10mg/ml legyen.
Az Eleber elkészítése és alkalmazása – kizárólag – cytotoxicus szerek kezeléséhez képzett személyzet által végezhető. A személyzet terhes tagja nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan az Eleber oldat kezelése és előkészítése során óvatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben az Eleber az előkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyával kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.
Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot mindig az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmával kell hígítani az infúziós oldathoz történő hozzáadás előtt.
A keverés és hígítás előtt figyelmesen olvassa el ezt az EGÉSZ erre vonatkozó részt. Az Eleber-t beadás előtt KÉTSZER kell hígítani. Kövesse az elkészítésre vonatkozó alábbi utasításokat.
Megjegyzés: Az Eleber 60 mg/1,5ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (töltettérfogat: 73,2mg kabazitaxel/1,83ml) rámérést, az oldószert tartalmazó injekciós üveg (töltettérfogat: 5,67 ml) túltöltést tartalmaz a készítés során bekövetkező folyadékveszteség elkerülése érdekében. A túltöltés biztosítja, hogy a mellékelt oldószer TELJES tartalmával történő hígítást követően az oldat koncentrációja 10mg/ml legyen.
A következő kétlépéses hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.
1. lépés: Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum első hígítása a mellékelt oldószerrel.
1.1 lépés
Ellenőrizze a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és a mellékelt oldószert. A koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben lévő oldatnak és az oldószernek tisztának kell lennie.
1.2 lépés
Tűvel ellátott fecskendőt használva, aszeptikus módon szívja fel a mellékelt oldószer teljes tartalmát, az injekciós üveget részben lefelé fordítva.
1.3 lépés
A fecskendő teljes tartalmát fecskendezze a koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegbe.
A habképződés minimalizálása érdekében az oldószer befecskendezésekor irányítsa a tűt a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg belső falára, és lassan fecskendezze be.
Feloldás után a kapott oldat 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz.
1.4 lépés
T ávolítsa el a fecskendőt és a tűt, és manuálisan, az injekciós üveget többször átfordítva óvatosan végezze el a keverést, amíg egy tiszta homogén oldatot nem kap. Ez körülbelül 45másodpercig tarthat.
1.5 lépés
Hagyja ezt az oldatot körülbelül 5 percig állni, majd ellenőrizze, hogy az oldat homogén és tiszta-e.
Az normális jelenség, ha ekkor még látható hab az oldat tetején.
Az így kapott koncentrátum-oldószer keverék 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz (legalább 6ml beadható térfogatú oldat). A második hígítást azonnal (1 órán belül) el kell végezni, a 2. lépésben részletezettek szerint.
Az előírt adag beadásához egynél több koncentrátum-oldószer keverékre is szükség lehet.
2. lépés: Második (utolsó) hígítás az oldatos infúzió elkészítéséhez
2.1 lépés
Aszeptikus módon szívja fel a koncentrátum-oldószer keverékből (10mg/ml kabazitaxel) a szükséges mennyiséget egy, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendővel. Példaként, egy 45 mg-os Eleber-adaghoz például az 1. lépés során elkészített koncentrátum-oldószer keverékből 4,5ml-re lenne szükség.
Mivel az oldatot tartalmazó üveg falán hab lehet, az 1.lépésben leírt elkészítést követően, az oldat felszíváskor célszerű a tűt a középre irányítani.
2.2 lépés
F ecskendezze az oldatot egy 5%-os glükóz oldatos infúziót vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó PVC-mentes infúziós tartályba. Az elkészített infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26mg/ml között kell lennie.
2.3 lépés
Távolítsa el a fecskendőt, és manuálisan, ringató mozdulatokkal keverje össze az infúziós zsák vagy tartály tartalmát.
2.4 lépés
Mint minden parenteralis készítményt, az elkészített infúziós oldatot az alkalmazás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Mivel az infúziós oldat túltelített, idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az infúziós oldat nem használható fel, és meg kell semmisíteni.
Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. A felhasználhatósági idő azonban hosszabb lehet a 6.3 pontban leírt különleges tárolási körülmények között.
Az infúzió alkalmazásakor egy 0,22mikrométer névleges pórusméretű (0,2mikrométeresként is ismert), az infúziós szerelékbe épített szűrő alkalmazása ajánlott.
Ne használjon PVC infúziós tartályt vagy poliuretán infúziós szereléket az Eleber elkészítésekor és alkalmazásakor.
Ez a gyógyszer kizárólag az itt felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).