ELIQUIS 2 MG BEVONT GRANULÁTUM TASAKBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ELIQUIS 2 MG
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig.
Adagolás
A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése 5 kg – < 35 kg-os gyermekeknél és serdülőknél
Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont).
Az apixabán javasolt adagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni, amint azt az 1. táblázat mutatja. A dózist a testtömeg alapján módosítani kell a kezelés során. A ≥ 35 kg testtömegű betegeknek a 2,5 mg-os és 5 mg-os Eliquis filmtabletta adható naponta kétszer, nem túllépve a
maximális napi adagot. Az adagolásra vonatkozó utasításokat lásd az Eliquis 2,5 mg és 5 mg filmtabletta alkalmazási előírásában.
Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömegeknél nem adható adagolási javaslat.
-
táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére gyermekeknél és serdülőknél, a kg-ban megadott testtömeg alapján (a kezdeti parenterális
véralvadásgátló-kezelés után)
1–7. nap 8. napon és azután Gyógyszerforma Testtömeg(kg) Adagolásirend Maximálisnapi adag Adagolásirend Maximálisnapi adag Granulátum felnyitásra szánt kapszulában,0,15 mg 4 – < 5 naponta 2 × 0,6 mg 1,2 mg naponta 2 × 0,3 mg 0,6 mg Bevont granulátum tasakban,0,5 mg, 1,5 mg2,0 mg 5 – < 6 naponta2 × 1 mg 2 mg naponta2 × 0,5 mg 1 mg 6 – < 9 naponta2 × 2 mg 4 mg naponta2 × 1 mg 2 mg 9 – < 12 naponta2 × 3 mg 6 mg naponta2 × 1,5 mg 3 mg 12 – < 18 naponta2 × 4 mg 8 mg naponta2 × 2 mg 4 mg 18 – < 25 naponta2 × 6 mg 12 mg naponta2 × 3 mg 6 mg 25 – < 35 naponta2 × 8 mg 16 mg naponta2 × 4 mg 8 mg Filmtabletta, 2,5 mg és5,0 mg ≥ 35 naponta 2 × 10 mg 20 mg naponta 2 × 5 mg 10 mg A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
Kihagyott adag
A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.
Átállítás
A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Eliquis-re (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.
Átállítás K-vitamin-antagonista kezelésről Eliquis-re
Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista kezelésről Eliquis-re állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Eliquis-t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.
Átállítás Eliquis-ről K-vitamin-antagonista kezelésre
Nincsenek rendelkezésre álló adatok gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.
Amikor a betegeket Eliquis-ről K-vitamin-antagonista kezelésre állítják át, akkor a K-vitamin-antagonista-kezelés elkezdése után legalább 2 napig folytatni kell az Eliquis adását. Az Eliquis és a K-vitamin-antagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Eliquis következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Eliquis és K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥ 2.
Vesekárosodás
Felnőttek
Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:
-
vénás thromboembolia megelőzéséhez elektív csípő- vagy térdprotézis esetén (VTEp), valamint az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
-
a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvednek, és a szérum-kreatininszintjük ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), mely
≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, az adag csökkentésére van szükség (részletekért lásd az Eliquis 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírását). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
A súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):
-
vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni;
-
a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán dózist kell kapniuk.
Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Az Eliquis ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, a glutamát-piruvát-transzamináz-(GPT)/glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szintje 2-szer magasabb, mint a normálérték felső
határa, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a Eliquis-t ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Eliquis-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.
Testtömeg
Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2 pont).
Nemek
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Eliquis alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.
Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tasakok kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgálnak.
Az Eliquis bevont granulátumot vízzel, bébitápszerrel, almalével vagy almapürével kell összekeverni, a használati útmutatóban leírtak szerint. A folyékony keveréket az elkészítés után 2 órán belül be kell adni. Az almapürében elkészített keveréket azonnal be kell adni. Másik lehetőségként, a nyelési nehézségben szenvedő betegeknél a folyékony keverék gastrostomiás tubuson vagy nasogastricus szondán keresztül is beadható.
A gyógyszer alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat a használati útmutató tartalmazza.
-
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
-
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).
-
Léziók vagy állapotok, melyek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
-
Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatran-etexilát stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik
antikoaguláns-kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Vérzésveszély
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).
Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont).
Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.
Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel
A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.
A műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két szerből kombinált thrombocytaaggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.
A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.
Billentyű-protézises betegek
Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.
Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.
Műtét és invazív beavatkozások
Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.
Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható.
Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.
Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).
Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
A kezelés átmeneti felfüggesztése
Az antikoagulánsok, köztük az apixabán adásának felfüggesztése aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázat esetén. A terápiás tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.
Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.
Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább
5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis
céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.
Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.
Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek
A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.
Aktív tumoros betegek
Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixabán alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket és a kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
Gyermekek és serdülők
Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Felnőttek
A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance
15-29 ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum-kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) és az ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán dózist kell kapniuk (lásd 4.2 pont).
Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Testtömeg
Felnőtteknél a kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont). Májkárosodás
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixabán-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.
Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal
Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).
Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra.
Kölcsönhatás a CYP3A4-re és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal
Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az
apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.
Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):
- a VTE kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).
Csípőtáji törés műtéti kezelése
Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.
Laboratóriumi paraméterek
A véralvadási vizsgálatokat – pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).
Segédanyagokra vonatkozó információ
Az Eliquis laktózt tartalmaz. Nem szedhetik ezt a gyógyszert azok a betegek, akiknek a következő ritka örökletes betegségük van: galaktózintolerancia, teljes laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz bevont granulátumonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél. Az alább említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.
CYP3A4 és P-gp inhibitorok
Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a
P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.
Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.
CYP3A4 és P-gp induktorok
Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.
Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).
Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők
A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns-kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).
Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.
Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes alkalmazás során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.
Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a
thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.
A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC- és Cmax-értékének sorrendben 1,5-szeres, illetve 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.
A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).
Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligramm apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a
Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.
Az apixabán hatása más gyógyszerekre
In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy
az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.
Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.
Digoxin
Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.
Naproxén
Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisai együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.
Atenolol
Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.
Orvosi szén
Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél. A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.
Terhesség
Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). A csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Apixabánnal kezelt állatokkal végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az Eliquis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Felnőttek
Az apixabán biztonságosságát 7, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 napos, 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont).
Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).
A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.
Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.
A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig).
A 2. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Szervrendszeri kategóriák VTE prevenciója elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél (VTEp) A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővelrendelkező felnőtt betegeknél(NVPF) Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól, betöltött18 éves életkorig) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység, allergiás oedema ésanaphylaxia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori‡ Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori* Gyakori Angiooedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Agyvérzés† Nem ismert Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértvea conjunctivális vérzést is) Ritka Gyakori Nem gyakori Nem ismert Érbetegségek és tünetek Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Hypotonia (beleértve abeavatkozás okozta hypotensiót is) Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori Intraabdominalis vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis Nem gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Nem ismert Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Aranyeres vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Szájüregi vérzés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Ritka Gyakori Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Nem ismert Ritka Nem ismert Nem ismert Szervrendszeri kategóriák VTE prevenciója elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél (VTEp) A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővelrendelkező felnőtt betegeknél(NVPF) Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól, betöltött18 éves életkorig) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatázszint, emelkedett szérum-bilirubinszint Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Gyakori Alopecia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Erythema multiforme Nem ismert Nagyon ritka Nem ismert Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomvérzés Ritka Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Nem gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Antikoagulánssal kapcsolatos nephropathia Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori§ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén jelentkező vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Occult vér pozitivitás Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Szervrendszeri kategóriák VTE prevenciója elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél (VTEp) A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővelrendelkező felnőtt betegeknél(NVPF) Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól, betöltött18 éves életkorig) Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatívvérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Traumás vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert * A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.
† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).
‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.
§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.
Az apixabán alkalmazása összefüggésben állhat bármely szövetből vagy szervből származó occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemia kialakulását eredményezheti. A panaszok és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétől függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Az apixabán biztonságosságát 1, I. fázisú és 3, II/III fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeg alapján korrigált dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.
Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.
Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2. táblázatban).
Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).
Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.
Egészséges felnőtt alanyoknál 2 és 6 órával egy 20 mg-os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról sorrendben 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.
Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő felnőtteknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.
Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet-alfa) a Xa faktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére (lásd 4.4 pont). Prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak megszűnése, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, az infúzió beadásának végén nyilvánvaló volt és a 30 perces 4 faktoros PCC-infúzió kezdetétől számított 4 órán belül állt vissza a kiindulási értékekre egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazására vonatkozóan.
Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.
Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus szert (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.
Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.
Farmakológiai tulajdonságok - ELIQUIS 2 MG
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC-kód: B01AF02 Hatásmechanizmus
Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.
Farmakodinámiás hatások
Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor-gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.
Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát. Az alább bemutatott Xa faktor-ellenes aktivitási eredményeket az STA® Liquid Anti-Xa Apixaban teszttel kapták.
A CV185155 vizsgálatban a 9 – ≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 30,3 (22) ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5 mg dózisú apixabánnal értek el.
A CV185362 vizsgálatban a 6 – ≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 71,3 (61,3) ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5) ng/ml mértani átlagértékének (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.
A CV185325 vizsgálatban a 6 – ≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 50 (54,5) ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.
A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixabán koncentrációjának és az
AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.
Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig)
A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteg az 1. korcsoportba (12 – < 18 év), 44 beteg a 2. korcsoportba (2 – < 12 év), 32 beteg a 3. korcsoportba (28 nap – < 2 év) és 4 beteg a
4. korcsoportba (születés – < 28 nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14 napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, a szokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5) nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤ 7 napon belül). A betegeket 2:1 arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeg alapján meghatározott dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10 mg feltöltő dózisnak 7 napig, amit napi kétszer 5 mg követett) vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést. A 2 – < 18 éves betegeknél a szokásos ellátás szerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy
K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28 napos – < 2 éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42-84 napig tartott a < 2 éves betegeknél, és 84 napig a > 2 éves betegeknél. A 28 napos – < 18 éves, apixabán-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12 hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.
Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulás és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás egy betegnél sem. Összesen 4 (2,8%) beteg az apixabán-csoportban és 2 (2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1 elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulás eseményt.
Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 (46,9%) betegnél haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a nagyfokú és a CRNM vérzést 2 (1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1 (1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Kisfokú vérzést 51 (35,7%) betegnél jelentettek az apixabán-csoportban és 21 (29,6%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).
Major vérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szint legalább 20 g/l-es (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.
A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.
Minor vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minor vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem major vérzésnek.
Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tüneteket okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulás esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy
CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.
Az apixabán-csoportban 3 halálozás és a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban
1 halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.
Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabánt.
Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.
A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥ 1 és < 18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 3. táblázat). A vizsgálatban
2,5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25 nap volt.
-
táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban
Testtömegtartomány Adagolási rend 6 – < 10,5 kg 0,5 mg naponta kétszer 10,5 – < 18 kg 1 mg naponta kétszer 18 – < 25 kg 1,5 mg naponta kétszer 25 – < 35 kg 2 mg naponta kétszer Testtömegtartomány Adagolási rend ≥ 35 kg 2,5 mg naponta kétszer Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.
A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.
A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél
A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap – betöltött 18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5 mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 4. táblázat). A vizsgálatban 5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331 nap volt.
-
táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban
Testtömegtartomány Adagolási rend 6 – < 9 kg 1 mg naponta kétszer 9 – < 12 kg 1,5 mg naponta kétszer 12 – < 18 kg 2 mg naponta kétszer 18 – < 25 kg 3 mg naponta kétszer 25 – < 35 kg 4 mg naponta kétszer ≥ 35 kg 5 mg naponta kétszer Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126 beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62 beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1 alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.
Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Eliquis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Az apixabán felszívódása gyermekeknél és serdülőknél gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).
Az apixabán abszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10 mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étkezés közben történő bevétel 10 mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC- vagy
Cmax-értékeket. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Az apixabán naponta 10 mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg-os vagy annál nagyobb adagokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás
kb. 20%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%-os variációs együtthatója jelez.
10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2 db 5 mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.
Egy porrá tört, 60 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5 mg-os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg-os apixabán tablettát kaptak szájon át.
Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter.
Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.
Biotranszformáció és elimináció
Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át tette ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.
Felnőtteknél az apixabán teljes clearance-e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra. Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0 l/óra.
A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).
Vesekárosodás
A ≥ 2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m2 testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább az 5. táblázatban található; mind egyenértékű a ≥ 2 éves korúak eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 BSA értékével.
-
táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei
| Születés utáni életkor (nem) | GFRreferenciatartomány (ml/perc/1,73 m2) | eGFR alkalmassági küszöbértéke* |
| 1 hét (fiúk és lányok) | 41 ± 15 | ≥ 8 |
| 2–8 hét (fiúk és lányok) | 66 ± 25 | ≥ 12 |
| > 8 hét – < 2 év (fiúk és lányok) | 96 ± 22 | ≥ 22 |
| 2–12 év (fiúk és lányok) | 133 ± 27 | ≥ 30 |
| 13–17 év (fiúk) | 140 ± 30 | ≥ 30 |
| 13–17 év (lányok) | 126 ± 22 | ≥ 30 |
| *A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR < 30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1 szórással (SD) lévő értékből számolva. A < 2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 értékkel, ami a súlyos vesekárosodás szokásos meghatározása> 2 éves kor felett. | ||
≤ 55 ml/perc/1,73 m2 glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥ 30 –
< 60 ml/perc/1,73 m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén.
Az apixabán nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára felnőtteknél. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51–80 ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazma-koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5 mg apixabán adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét ezeknél a
végstádiumú vesebeteg alanyoknál, ami az apixabán esetében 18 ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.
Májkárosodás
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh A stádium,
5-ös pontszám [n = 6] és 6-os pontszám [n = 2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium, 7-es pontszám [n = 6] és 8-as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.
Nemek közötti különbségek
A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél. Felnőtteknél a nőknél az apixabán expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.
Etnikai hovatartozás és rassz
A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.
Testtömeg
Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul.
A 65-85 kg testtömegű felnőtt betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50 kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5–50 mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.
Gyógyszerészeti jellemzők - ELIQUIS 2 MG
Granulátummag
laktóz
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) nátrium-lauril-szulfát (E487) magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518) vörös vas-oxid (E172)
3 év
A vízzel, bébitápszerrel vagy almalével való összekeverés után elkészült folyékony keveréket 2 órán belül fel kell használni.
Az almapürével elkészített keveréket azonnal be kell adni.
Gyermekbiztos alumíniumfólia tasak 1 db × 0,5 mg-os hatóanyagtartalmú bevont granulátummal. Gyermekbiztos alumíniumfólia tasak 3 db × 0,5 mg-os hatóanyagtartalmú bevont granulátummal. Gyermekbiztos alumíniumfólia tasak 4 db × 0,5 mg-os hatóanyagtartalmú bevont granulátummal.
28 db tasakot tartalmaz dobozonként.