ELREVOLAN 75 MG FILMTABLETTA

Az Elrevolan primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre (például kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1pont).

Az Elrevolan a diagnózis óta 6hónapja vagy annál hosszabb ideje fennálló primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan 1éves és annál idősebb gyermekgyógyászati betegeknél, akik más kezelésekre (például kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1pont).

Az Elrevolan thrombocytopenia kezelésére javallott olyan krónikus hepatitis C-vírus (HCV) fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a thrombocytopenia mértéke a legfontosabb gátló faktora az optimális interferon alapú terápia megkezdésének vagy fenntartásának (lásd 4.4 és 5.1pont).

Az eltrombopag-kezelést a haematológiai betegségek vagy a krónikus hepatitis C és szövődményeinek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni és végezni.

Adagolás

Az eltrombopag adagolását egyedileg kell meghatározni a beteg vérlemezkeszáma alapján. Az eltrombopag-kezelés célja nem a vérlemezkeszám normalizálása kell, hogy legyen.

A por belsőleges szuszpenzióhoz magasabb eltrombopag-expozíciót okozhat, mint a tabletta gyógyszerforma (lásd 5.2pont). A tabletta és a por belsőleges szuszpenzióhoz formulák közötti váltáskor a thrombocytaszámot 2hétig hetente monitorozni kell.

Immun (primer) thrombocytopenia

A ≥50000/mikroliteres vérlemezkeszám eléréséhez és fenntartásához szükséges legalacsonyabb eltrombopag adagot kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon. Az eltrombopag nem alkalmazható a vérlemezkeszám normalizálására. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1-2héten belül emelkedett, és a kezelés befejezése után 1-2héten belül csökkent.

Felnőttek, valamint 6–18éves gyermekek és serdülők

Az eltrombopag javasolt kezdő adagja naponta egyszer 50mg. Kelet-/délkelet-ázsiai származású betegeknél a kezelést csökkentett dózissal, napi egyszeri 25mg‑mal kell kezdeni (lásd 5.2pont).

1–5éves gyermekek

Az eltrombopag javasolt kezdő adagja naponta egyszer 25mg.

Ebben a gyermekgyógyászati populációban más gyógyszerformájú eltrombopag-készítmények is alkalmazhatók.

Monitorozás és adagbeállítás

Az eltrombopag-kezelés megkezdése után az adagot úgy kell beállítani, hogy a vérlemezkeszám ≥50000/mikroliter legyen, ami a vérzési kockázat csökkentéséhez szükséges érték. A napi adag a 75mg‑ot nem haladhatja meg.

Az eltrombopag-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a haematológiai és májfunkciós értékeket, és az eltrombopag adagolását a vérlemezkeszámnak megfelelően kell módosítani, az 1.táblázatban leírtak szerint. Az eltrombopag-kezelés során hetente értékelni kell a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet, a stabil vérlemezkeszám elérésig (≥50000/mikroliter legalább 4hétig). Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet.

1.táblázat Az eltrombopag adagjának módosítása ITP-s betegeknél

* A minden másnap 25mg eltrombopagot szedő betegeknél a dózist naponta egyszer 25mg‑ra kell emelni.

• A naponta egyszer 25mg eltrombopagot szedő betegeknél mérlegelni kell a napi egyszeri 12,5mg‑os dózis, vagy alternatív megoldásként a másnaponkénti 25mg‑os dózis adását.

Az eltrombopag az ITP kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is adható. Az ITP‑re egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagját úgy kell módosítani, ahogy az klinikailag indokolt, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám túlzott emelkedése az eltrombopag-kezelés alatt.

Legalább 2hetet szükséges várni, hogy megítélhető legyen az adagmódosítás hatása a beteg vérlemezke-válaszára, mielőtt újabb adagmódosítás jöhet szóba.

Az eltrombopag szokásos dózismódosítása, akár csökkentése, akár emelése, napi egyszeri 25mg.

A kezelés leállítása

Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám napi egyszeri 75mg eltrombopag 4hétig történő alkalmazása után sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez elegendő szintet.

A betegek állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie. Nem splenectomizált betegeknél ennek ki kell terjednie a lépeltávolítással szembeni értékelésre is. A kezelés felfüggesztése után a thrombocytopenia kiújulhat (lásd 4.4pont).

Krónikus hepatitis C-hez (HCV) társuló thrombocytopenia

Amikor az eltrombopagot antivirális szerekkel kombinálva alkalmazzák, a szóban forgó együtt adott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását hivatkozásként figyelembe kell venni, a vonatkozó biztonságossági információk vagy ellenjavallatok minden részletét is beleértve.

Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1héten belül emelkedett. Az eltrombopag-kezelés célja az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges minimális vérlemezkeszám elérése kell legyen, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ajánlásokkal összhangban. Az antivirális terápia során a kezelés célja, hogy fenntartható legyen a vérzéses szövődmények kockázatának megelőzéséhez szükséges vérlemezkeszám, amely általában 50000-75000/mikroliter. A 75000/mikroliternél magasabb vérlemezkeszám kerülendő. A terápiás célok eléréséhez szükséges legalacsonyabb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon.

Bevezető adagolási rend

Az eltrombopag kezdő dózisa napi egyszer 25mg kell legyen. Nincs szükség dózismódosításra kelet-/délkelet-ázsiai származású HCV-betegeknél, illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).

Monitorozás és adagbeállítás

Az eltrombopag napi adagját szükség szerint kéthetente, 25mg‑mal kell emelni, az antivirális terápia megkezdéséhez kellő vérlemezkeszám elérése érdekében. Az antivirális terápia megkezdése előtt hetente vizsgálni kell a vérlemezkeszámot. Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám csökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dózismódosítását el kell kerülni (lásd 2.táblázat).

Az antivirális kezelés során az eltrombopag dózisát szükség szerint úgy kell módosítani, hogy a vérlemezkeszám csökkenése miatt, amely növelheti a vérzés kockázatát a betegeknél, a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen (lásd 2.táblázat). Az antivirális terápia alatt a vérlemezkeszámot az általában 50000-70000/mikroliter körüli stabil vérlemezkeszám eléréséig hetente ellenőrizni kell. Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet. A napi adag dóziscsökkentése 25mg‑mal megfontolandó, ha a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket. Javasolt 2hétig várni, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen.

A naponta egyszeri 100mg‑os adagot nem szabad túllépni.

2.táblázat Az eltrombopag adagjának módosítása HCV-s betegeknél antivirális terápia mellett

* A naponta egyszer 25mg‑ot szedő betegeknél megfontolandó a minden második nap szedett 25mg adaggal történő újrakezdés.

• Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám lecsökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dóziscsökkentését el kell kerülni.

A kezelés leállítása

Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám 100mg eltrombopag 2hétig történő alkalmazása után sem éri el az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges szintet.

Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amikor az antivirális terápia leállításra kerül, indokolt eseteket kivéve. Túlzott vérlemezkeszám-válasz vagy a májfunkciókban észlelt jelentős rendellenességek szintén szükségessé teszik a kezelés leállítását.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg gondos megfigyelése mellett, például a szérum kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 5.2pont).

Májkárosodás

Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél (Child–Pughpontszám ≥5), kivéve ha a várható előny nagyobb mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.4pont).

Amennyiben májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknél az eltrombopag alkalmazását szükségesnek ítélik, a kezdő adag naponta egyszer 25mg kell, hogy legyen. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adagolásának megkezdését követően 3hétig kell megfigyelés alatt tartani a dózis emelése előtt.

Nem szükséges dózismódosítás a krónikus HCV‑ben és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh pontszám ≤6) szenvedő betegeknél. A krónikus HCV‑s betegeknél, akiknek májkárosodása is van, az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25mg dózissal kell kezdeni (lásd 5.2pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag-kezelés megkezdése után 2hétig kell megfigyelés alatt tartani a dózis emelése előtt.

Az eltrombopaggal kezelt, előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegek esetében fokozott a nemkívánt események kockázata, beleértve a hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket (TEE‑k), úgy az invazív beavatkozások előkészítése során, mint antivirális terápiában részesülő, HCV‑s betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont).

Idősek

65éves és idősebb ITP‑s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban, illetve 85évesnél idősebbek esetén nincs klinikai tapasztalat. Az eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget az eltrombopag biztonságosságát illetően a legalább 65éves betegek és a fiatalabb betegek között. Más klinikai beszámolók szerint nem volt különbség a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek fokozott érzékenysége (lásd 5.2pont).

HCV-s, 75évesnél idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4pont).

Kelet-/délkelet-ázsiai betegek

Kelet-/délkelet-ázsiai származású felnőtt, valamint gyermek és serdülő korú betegeknél - a májkárosodásban szenvedőket is beleértve - az eltrombopagot naponta egyszer 25mg‑os dózissal kell elkezdeni (lásd 5.2pont).

A betegek vérlemezkeszámát folyamatosan ellenőrizni kell, és a további dózismódosítások esetén a vonatkozó standard előírásokat kell követni.

Gyermekek és serdülők

Az Elrevolan nem javasolt egy éves kor alatti, ITP‑s gyermekek számára, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan. Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és (18év alatti) serdülők esetében, krónikus HCV‑vel összefüggő thrombocytopeniában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát egyéb készítmények, például antacidok, tejtermékek (vagy egyéb, kalciumot tartalmazó élelmiszerek) vagy polivalens kationokat tartalmazó ásványianyag-pótló készítmények (például vas, kalcium, magnézium, alumínium, szelén és cink) előtt legalább két órával vagy ezek után legalább négy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2pont).

Az eltrombopaggal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Azoknál az előrehaladott krónikus májbetegségben és thrombocytopeniás HCV-s betegeknél (definíciója: ≤35 g/l albuminszint vagy ≥10 MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám), akik eltrombopag-kezelésben részesülnek interferon alapú terápiával kombinációban, fokozott a mellékhatások kockázata, beleértve a potenciálisan halálos hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket is. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányának tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤35g/l), a teljes vizsgálati csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag-kezelést csak az előrehaladott HCV kezelésében tapasztalt orvosnak szabad elkezdenie, és csak abban az esetben, ha a thrombocytopenia kockázatai vagy az antivirális terápia felfüggesztése elkerülhetetlenné teszi a beavatkozást. Ha a kezelést klinikailag indokoltnak tartják, akkor ezeknek a betegeknek a szoros monitorozása szükséges.

Kombináció direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel

A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.

A hepatoxicitás kockázata

Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8pont).

Ellenőrizni kell a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) és bilirubinszintjét az eltrombopag-kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában 2hetente, majd a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1 és OATP1B1-et, amely indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós teszteket 3-5 naponta megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha az GPT-szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3‑szorosára vagy annál magasabbra normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3‑szorosára, vagy a normálérték felső határának 5‑szörösére, a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve, olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzamináz szintek állnak fenn), és ha az emelkedés:

• progresszív, vagy

• 4 hétig vagy tovább fennáll, vagy

• a direkt bilirubin emelkedésével jár együtt, vagy

• a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepaticus dekompenzáció nyilvánvaló jelei kísérik.

Óvatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. ITP-s betegeknél eltrombopag alkalmazásakor alacsonyabb kezdő adag szükséges. Májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szoros monitorozás szükséges (lásd 4.2pont).

Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

Hepaticus dekompenzáció krónikus hepatitisC‑ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (≤35g/l) vagy ≥10 kiindulási MELD-pontszám áll fenn.

A májcirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepaticus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35g/l) vagy ≥10 kiindulási MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3‑szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányát tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤35g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható.

Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan vizsgálni kell a hepaticus dekompenzációra utaló panaszokat és tüneteket. Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amennyiben hepaticus dekompenzáció miatt az antivirális terápia leállításra kerül.

Thromboticus/thromboemboliás szövődmények

Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV‑betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n=1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38‑nál (4%), illetve 484, placebóval kezelt beteg közül 6‑nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, és a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (≤35g/l) vagy ≥10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2‑szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE‑k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. A betegeknél gondosan vizsgálni kell a TEE‑re utaló panaszokat és tüneteket.

A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2hétig napi egyszeri 75mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egy a portalis vénás rendszerben és egy myocardialis infarctus). A 6eltrombopaggal kezelt beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény >200000/mikroliter vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó adagjától számított 30napon belül. Az eltrombopag nem javallott krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során.

ITP‑s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten előfordulnak thromboembolára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan, az öröklött (például V.vagy Leiden faktor) vagy szerzett (például ATIII-hiány, antifoszfolipid szindróma), előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag-kezelés leállítását (lásd 4.2pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen eredetű TEE kockázata fennáll.

Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh pontszám ≥5) ITP‑s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis ismert kockázatát. Ha a kezelést előnyösnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8pont).

Vérzés az eltrombopag leállítása után

Az eltrombopag‑kezelés befejezése után valószínű a thrombocytopenia kiújulása ITP‑s betegeknél. Az eltrombopag leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag‑kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocytaaggregációt-gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag‑kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytagátló szerek leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag leállítása után a vérlemezkeszámot 4hétig hetente monitorozni kell.

HCV klinikai vizsgálatokban peginterferon, ribavirin és eltrombopag leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeknél gondosan vizsgálni kell a gastrointestinalis vérzésre utaló panaszokat és tüneteket.

Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata

Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin‑receptor- (TPO‑R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg.

Az eltrombopag‑kezelés elkezdése előtt a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag-dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (például könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák szempontjából. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag‑kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.

Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója

Elméleti megfontolások alapján a TPO-R-agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, például az MDS progresszióját. A TPO-R-agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezke termelődéshez vezetnek. A TPO‑R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik.

TPO-R-agonistákkal MDS‑ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt-sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek.

Az ITP diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával meg kell erősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, például a perifériás blasztok számának emelkedése.

Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. Az eltrombopag a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában.

Szemészeti elváltozások

Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálókon szürkehályogot okozott (lásd 5.3pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n=1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%‑ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%‑ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Retina bevérzéseket, többségében 1‑es vagy 2‑es fokozatúakat, jelentettek interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV-betegek esetén (2% az eltrombopag‑csoportban és 2% a placebocsoportban). Előfordultak vérzések a retina felületén (preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti szűrése.

QT/QTc-megnyúlás

Egy egészséges önkénteseket bevonó QTc-vizsgálat, amelyben napi 150mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. A QTc-menyúlásáról számoltak be ITP‑s és thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc‑megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert.

Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése

Ha megszűnik a terápiás válasz, vagy nem sikerül a vérlemezkeszámot az eltrombopag‑kezeléssel az ajánlott dózistartományban tartani, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben.

Gyermekek és serdülők

Az ITP‑vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek gyermekek esetében is.

Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás

Az eltrombopag erőteljesen színezett, így várható, hogy bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Eltrombopagot szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubin-, illetve a szérum kreatinin vizsgálatokat. Amennyiben a labaratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az eltrombopag hatása más gyógyszerekre

HMG CoA-reduktázgátlók

Napi egyszeri 75mg eltrombopag az OATP1B1 és BCRP-szubsztrát rozuvasztatin egyszeri 10mg adagjával együtt adva 5napon át 39egészséges felnőttnek, 103%‑kal növelte a plazma rozuvasztatin Cmax‑értékét (90%‑os CI:82%, 126%) és 55%‑kal az AUC0‑∞‑értékét (90%‑os konfidencia intervallum [CI]: 42%, 69%). Kölcsönhatásokra számítani lehet más HMG‑CoA-reduktázgátlókkal is, beleértve az atorvasztatint, fluvasztatint, lovasztatint, pravasztatint és a szimvasztatint. Eltrombopaggal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell a sztatinok dózisának csökkentését, és gondosan monotorozni kell azok mellékhatásait (lásd 5.2pont).

OATP1B-1 és BCRP-szubsztrátok

Eltrombopag és OATP1B1- (például metotrexát), valamint BCRP- (például topotekán és metotrexát) szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 5.2pont).

Citokróm P450-szubsztrátok

Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatokban az eltrombopag (100µM‑ig) invitro nem gátolta az 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, és 4A9/11 CYP450 enzimeket, továbbá paklitaxel és diklofenák teszt szubsztrátumok használata esetén a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitora volt. 7napon át, naponta egyszeri 75mg eltrombopag, 24egészséges férfi önkéntesnek adva, nem gátolta és nem is indukálta az 1A2 (koffein), a 2C19 (omeprazol), a 2C9 (flurbiprofén) vagy a 3A4 (midazolám) próbaszubtrátjainak metabolizmusát emberben. Az eltrombopag és a CYP450-szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.2pont).

HCV‑proteázgátlók

Nincs szükség dózismódosításra, ha az eltrombopagot telaprevirrel vagy boceprevirrel adják együtt. Egyszeri 200mg eltrombopag 8óránként ismételt 750mg telaprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a telaprevir plazma expozícióját.

Egyszeri 200mg eltrombopag 8óránként ismételt 800mg boceprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a boceprevir AUC(0‑τ)‑értékét, azonban a Cmax‑ot 20%‑kal növelte, míg a Cmin‑t 32%‑kal csökkentette. A Cmin csökkenésének klinikai jelentőségét nem igazolták. A HCV‑szuppresszió fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzése javasolt.

Egyéb gyógyszerek hatása az eltrombopagra

Ciklosporin

200mg és 600mg ciklosporin (BCRP inhibitor), illetve eltrombopag együttes adása során az eltrombopag expozíciójának csökkenését észlelték. A 200mg ciklosporin együttes alkalmazása 25%‑kal csökkentette az eltrombopag Cmax‑ és 18%‑kal az AUC0‑∞‑értékét. A 600mg ciklosporin együttes alkalmazása 39%-kal csökkentette az eltrombopag Cmax- és 24%-kal az AUC0-∞-értékét.. A kezelés során az eltrombopag-dózismódosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján engedélyezett (lásd 4.2pont). Ha az eltrombopagot ciklsoporinnal együttesen alkalmazzák, a vérlemezkeszámot 2‑3héten keresztül legalább hetente kell ellenőrizni. A vérlemezkeszám alapján szükségessé válhat az eltrombopag dózisának növelése.

Polivalens kationok (kelátképzés)

Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel. Egyetlen 75mg‑os eltrombopag adag és egy polivalens kationt tartalmazó antacid (1524mg alumínium‑hidroxid és 1425mg magnézium‑karbonát) együttes adásakor 70%‑kal csökkent a plazma-eltrombopag-AUC0‑∞‑értéke (90%‑os CI: 64%, 76%), és 70%‑kal a Cmax‑értéke (90%‑os CI: 62%, 76%). Az eltrombopagot legalább két órával előbb vagy négy órával később kell bevenni, mint bármilyen más készítményt, mint például az antacidákat, a tejtermékeket vagy polivalens kationokat tartalmazó sópótlókat, hogy az eltrombopag felszívódása ne csökkenjen jelentős mértékben a kelátképzés miatt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Lopinavir/ritonavir

Eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén csökkenhet az eltrombopag koncentrációja. Egy vizsgálat, melybe 40egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy egyszeri 100mg‑os eltrombopag-dózis együttadása ismételten adott lopinavirral/ritonavirral (naponta kétszer 400/100mg) az eltrombopag plazma AUC0‑∞‑értékének 17%‑os csökkenését eredményezte (90%‑os CI: 6,6%, 26,6%). Ezért eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén elővigyázatosság szükséges. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell a lopinavir/ritonavir‑kezelés megkezdése, vagy abbahagyása esetén, hogy az orvos az eltrombopag adagját helyesen tudja meghatározni.

CYP1A2- és CYP2C8-gátlók és -induktorok

Az eltrombopag többféle úton metabolizálódik, beleértve a CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket (lásd 5.2pont). Azok a gyógyszerek, amelyek egyetlen enzimet gátolnak vagy indukálnak, nem valószínű, hogy jelentős mértékben befolyásolják az eltrombopag plazmakocentrációját; míg azok a gyógyszerek, amelyek több enzimet is gátolnak vagy indukálnak, képesek az eltrombopag koncentrációját növelni (például fluvoxamin) vagy csökkenteni (például rifampicin).

HCV‑proteázgátlók

Egy gyógyszer–gyógyszer farmakokinetikai interakció vizsgálat eredményei alapján a 8óránként ismételten adagolt 800mg boceprevir vagy 8óránként ismételten adagolt 750mg telaprevir 200mg egyszeri dózisú eltrombopaggal történő együttadása nem befolyásolta jelentős mértékben az eltrombopag plazma expozícióját.

ITP kezelésére használt gyógyszerek

Klinikai vizsgálatokban az eltrombopagot az ITP kezelésére alkalmazott következő gyógyszerekkel adták együtt: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG), és anti‑D immunglobulin. Az eltrombopag és az ITP‑re adott más gyógyszerek kombinációban történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám monitorozása szükséges, a javasolt vérlemezkeszám határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2pont).

Kölcsönhatás élelmiszerekkel

Az eltrombopag tabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz magas kalciumtartalmú étellel (például tejtermékeket tartalmazó étkezés) történő adása jelentősen csökkentette az eltrombopag AUC0‑∞‑t és Cmax‑ot. Ezzel szemben az eltrombopagnak 2órával a magas kalciumtartalmú étel előtt vagy 4órával azután történő, vagy alacsony kalciumtartalmú étellel [<50mg kalcium] történő együtt adása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a plazma eltrombopag‑expozíciót (lásd 4.2pont).

^{Standard, magas kalóriájú, magas zsírtartalmú, tejtermékeket is tartalmazó reggeli mellett tabletta formájában adott egyetlen 50mg}‑os eltrombopag-dózis az átlagos plazma-eltrombopag-AUC0‑∞‑t 59%‑kal, és az átlagos Cmax‑ot 65%‑kal csökkentette.

^{Egyszeri 25mg}‑os adag eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magas kalciumtartalmú, mérsékelt zsír‑ és mérsékelt kalóriatartalmú étel fogyasztása mellett az átlagos AUC0‑∞ 75%‑kal, és az átlagos Cmax 79%‑kal csökkent. Ez a csökkenés azonban mérséklődött, ha az egyszeri 25mg‑os adag eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása 2órával a magas kalciumtartalmú étel fogyasztása előtt történt (az átlagos AUC0‑∞ 20%‑kal és az átlagos Cmax 14%‑kal csökkent).

Kalória‑ és zsírtartalmától függetlenül az alacsony kalciumtartalmú étel (<50mg kalcium), beleértve a gyümölcsöt, sovány sonkát, marhahúst és természetes (hozzáadott kalciumot, magnéziumot vagy vasat nem tartalmazó) gyümölcslevet, természetes szójatejet és természetes gabonát, nem befolyásolta jelentősen a plazma eltrombopag‑expozíciót (lásd 4.2 és 4.5pont).

Terhesség

Az eltrombopag terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozón nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az embereket fenyegető lehetséges kockázat nem ismert.

Az Elrevolan nem javasolt terhesség alatt.

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az Elrevolan nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az eltrombopag ill. metabolitjai kiválasztódnak-e emberben az anyatejbe. Az állatokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy az eltrombopag valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3pont); ezért a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Dönteni kell a szoptatás abbahagyására, vagy pedig az eltrombopag‑terápia folytatására ill. elutasítására vonatkozóan, figyelembe véve a szoptatásnak a gyermekre, illetve a kezelésnek az anyára gyakorolt előnyeit.

Termékenység

A humán alkalmazással összevethető mértékű expozíciók mellett nem tapasztaltak a hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást. Mindamellett az emberekre gyakorolt kockázat nem zárható ki (lásd 5.3pont).

Az eltrombopag elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket. A beteg ítélőképességét, motorikus és kognitív képességeit igénylő tevékenységek elvégzésének megítélésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás‑profilját, beleértve a szédülést és az éberség hiányát.

A biztonságossági profil összefoglalása

Immunológiai eredetű thrombocytopenia felnőtt, valamint gyermek és serdülő korú betegeknél

A nyílt elrendezésű, befejezett TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) és TRA112940 vizsgálatokból (N=360) származó adatok mellett, az eltrombopag biztonságosságát felnőtt betegeknél (N=763) az összesített, kettős vak, placebokontrollos TRA100773A és B, TRA102537 (RAISE) és TRA113765 vizsgálatok alapján értékelték, amelyekben 403beteg kapott eltrombopagot, 179 pedig placebót (lásd 5.1pont). A betegek legtovább 8évig kapták a vizsgálati készítményt (az EXTEND vizsgálatban). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%‑ánál előforduló) mellékhatások a hányinger, hasmenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint és hátfájás voltak.

Az eltrombopag biztonságosságát előzőleg ITP miatt már kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1–17éves) két vizsgálatban igazolták (N=171) (lásd 5.1pont). A PETIT2 (TRA115450) egy kétrészes, kettős vak és nyílt rendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n=63) vagy placebo (n=29) készítménnyel történő 13hetes kezelésre a vizsgálat randomizált időszakában. A PETIT (TRA108062) egy háromrészes, többszakaszos, nyílt és kettős vak elrendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n=44) vagy placebo (n=21) készítménnyel történő 7hetes kezelésre. A mellékhatások jellege a felnőtteknél tapasztaltakkal összevethető volt, néhány további mellékhatással kiegészülve, amelyek az alábbi táblázatban ♦ jelzéssel szerepelnek. Az 1éves vagy annál idősebb, ITP‑s gyermekkorú betegek körében a leggyakoribb mellékhatások (legalább 3%, és magasabb, mint a placebo esetén) a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, köhögés, láz, hasi fájdalom, a száj‑garat fájdalma, fogfájás, illetve orrfolyás voltak.

Thrombocytopenia HCV-fertőzéssel felnőtt betegeknél

Az ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715főt kezeltek eltrombopaggal) és az ENABLE 2 (TPL108390 n=805) randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatok voltak, az eltrombopag hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, HCV-fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akik egyébként alkalmasak az antivirális terápia megkezdésére. A HCV-vizsgálatokban a biztonságossági populáció magában foglalt minden olyan beteget, aki az ENABLE1 vizsgálat 2. részében (eltrombopag‑kezelés n=450, placebokezelés n=232) és az ENABLE2 (eltrombopag‑kezelés n=506, placebokezelés n=252) vizsgálat során kettős vak elrendezésben vizsgálati készítményt kaptak. A betegeket a kapott kezelés szerint elemezték (teljes biztonságossági kettős vak populáció, eltrombopag n=955 és placebo n=484). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%‑ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, anaemia, étvágycsökkenés, köhögés, hányinger, hasmenés, hyperbilirubinaemia, alopecia, viszketés, izomfájdalom, láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, gyengeség, hidegrázás és oedema voltak.

A mellékhatások felsorolása

Az ITP‑s felnőttekkel végzett (N=763), az ITP‑s gyermekekkel és serdülőkkel végzett (N=171), valamint a HCV-vizsgálatok (N=1520) során, továbbá a forgalombahozatalt követő jelentésekben előforduló mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszerenkénti csoportokban a mellékhatások gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatás szerepel először. Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriája a következő megegyezésen alapul (CIOMSIII): nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

ITP vizsgálati csoport

• A gyermek és serdülő korú betegek vizsgálataiban megfigyelt további mellékhatások (1–17éves korig).

† A glutamát-piruvát-transzaminázszint és a glutamát-oxálacetát-transzaminázszint emelkedése előfordulhat párhuzamosan, habár kisebb gyakorisággal.

‡ Csoportosított kifejezés az akut vesekárosodás és a veseelégtelenség preferált kifejezések alapján

HCV vizsgálati csoport (antivirális interferonnal és ribavirin‑kezeléssel kombinációban)

† Csoportosított kifejezés az oliguria, veseelégtelenség és vesekárosodás preferált kifejezések alapján

Egyes kiemelt mellékhatások leírása

Thromboticus/thromboemboliás események (TEE-k)

Három kontrollos és két nem kontrollos klinikai vizsgálatban az eltrombopagot kapó felnőtt ITP‑s betegek (n=446) közül 17betegnél összesen 19thromboemboliás esemény fordult elő, amelyek közé tartozott (csökkenő előfordulási sorrendben) a mélyvénás thrombosis (n=6), a tüdőembolia (n=6), az akut myocardialis infarctus (n=2), az agyi infarctus (n=2), az embolia (n=1) (lásd 4.4pont).

Egy placebokontrollos vizsgálatban (n=288, biztonságossági populáció), 2heti kezelés után az invazív beavatkozás előkészítése során, 143, krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt felnőtt beteg közül 6‑nál (4%) tapasztaltak 7, a portalis rendszert érintő thromboemboliás eseményt. A placebocsoportban a 145beteg közül 2‑nél (1%) tapasztaltak 3thromboemboliás eseményt. Az eltrombopaggal kezelt 6beteg közül ötnél alakult ki thromboemboliás esemény, >200000/mikroliter vérlemezkeszámnál.

A ≥200000/mikroliter vérlemezkeszám kivételével specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény fordult elő (lásd 4.4pont).

Thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n=1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38‑nál (4%) fordult elő TEE, és a placebocsoportba tartozó 484beteg közül 6‑nál fordult elő TEE. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus <1% a placebocsoportban) (lásd 4.4pont). Az alacsony albuminszinttel (≤35g/l) vagy ≥10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2‑szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE‑k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva.

Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

A cirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon‑kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal jelentettek hepaticus dekompenzációt (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤35g/l) vagy ≥10 kiindulási MELD pontérték állt fenn, 3‑szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan ellenőrizni kell a hepaticus dekompenzációra utaló panaszokat és tüneteket (lásd 4.4pont).

Hepatotoxicitás

A kontrollos, eltrombopaggal végzett krónikus ITP klinikai vizsgálatokban a szérum GPT-, GOT- és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.4pont).

Ezek a jelenségek többnyire enyhék (1–2.fokozat) és reverzibilisek voltak, és nem kísérték őket károsodott májműködésre utaló, klinikailag jelentős tünetek. A 3, krónikus ITP-s felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban 1betegnek a placebocsoportban, és 1betegnek az eltrombopag-csoportban volt 4‑esfokozatú májfunkciós zavara. A krónikus ITP‑s gyermekekkel és serdülőkkel (1–17éves) végzett két, placebokontrollos vizsgálatban a normálérték felső határának 3‑szorosát elérő GPT‑szintről számoltak be az eltrombopag‑csoport 4,7%‑ánál, míg a placebocsoportban ez 0% volt.

Két kontrollos, HCV-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT‑ vagy GOT‑szintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 34%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 38%‑ánál. Az eltrombopagot peginterferon/ribavirin kombinációban alkalmazva a betegek többségénél indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezik. Összességében, a normálérték felső határának legalább 1,5‑szeresét meghaladó összbilirubinszintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 76%‑ánál, és a placebóval kezelt csoport 50%‑ánál.

Thrombocytopenia a kezelés leállítása után

A 3 kontrollos ITP‑s vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezelés befejezését követően a vérlemezkeszám átmenetileg a kiindulási érték alá csökkent az eltrombopag-csoport 8%‑ánál és a placebocsoport 8%‑ánál (lásd 4.4pont).

Retikulinfelszaporodás a csontvelőben

A programban egyetlen betegnél sem találtak klinikailag jelentős csontvelő-rendellenességet vagy a csontvelő rendellenes működésére utaló klinikai jeleket. Kis számú ITP-s betegnél az eltrombopag‑kezelést a csontvelőben kimutatott retikulin miatt szakították meg (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation‑tartalmú készítmény, például kalcium-, alumínium- vagy magnézium-készítmények oralis adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást. Gondosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag‑kezelést az adagolási és alkalmazási előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2pont).

A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, múló bradycardia, GPT- és GOT-emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2–18.napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6‑szorosa volt az GOT, az ULN 3,9‑szerese volt az GPT, és az ULN 2,4‑szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672000/mikroliter volt a gyógyszer bevétele utáni 18. napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929000/mikroliter volt. A mellékhatások a kezelés után következmények nélkül megszűntek.

Mivel az eltrombopag renálisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatékonyan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.