Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EMBLAVEO 1,5 G/0,5 G
Az Emblaveo az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):
-
szövődményes intraabdominalis fertőzés (complicated intra-abdominal infection, cIAI);
-
kórházban szerzett pneumonia (hospital-acquired pneumonia, HAP), beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát (ventilator-associated pneumonia, VAP) is;
-
szövődményes húgyúti fertőzés (complicated urinary tract infection, cUTI), beleértve a pyelonephritist is.
Az Emblaveo továbbá javallott aerob Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére az olyan felnőtt betegeknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
Javasolt, hogy azon felnőtt betegek aerob Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott fertőzésének kezelésére, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak, az Emblaveo-t csak a fertőző betegségek kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkező orvossal történő konzultációt követően alkalmazzák.
Adagolás
Dózis >50 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCL) felnőtteknél
Az 1. táblázat a >50 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCL) betegeknél javasolt intravénás dózist mutatja. Egyetlen telítő dózist fenntartó dózisok követnek az adagolási gyakoriság szerinti következő beadástól.
-
táblázat. Javasolt intravénás dózis fertőzéstípusonként a >50 ml/perc CrCL-űa felnőtt betegeknek
Fertőzés típusa Aztreonám/avibaktám-dózis Az infúzióidőtarta ma Adagolási gyakoriság A kezelés időtartama Telítő Fenntartó cIAIb 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 óra 6 óránként 5–10 nap HAP, beleértve a VAP-ot is 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 óra 6 óránként 7–14 nap cUTI, beleértve a pyelonephritist is 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 óra 6 óránként 5–10 nap Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzés olyan betegeknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 óra 6 óránként Az időtartamot a fertőzés helye alapján kell meghatározni, és legfeljebb14 napig tarthat. -
A Cockcroft–Gault-képlettel kiszámítva.
-
Metronidazollal kombinációban alkalmazandó, amennyiben anaerob patogének ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása idős betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült CrCL
>50 – ≤80 ml/perc).
A 2. táblázat a javasolt dózismódosításokat mutatja azoknál a betegeknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance ≤50 ml/perc. Egyetlen telítő dózist fenntartó dózisok követnek az adagolási gyakoriság szerinti következő beadástól.
-
-
táblázat. Javasolt dózisok ≤50 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél
Becsült CrCL (ml/perc)a Aztreonám/avibaktám-dózisb Az infúzió időtartama Adagolási gyakoriság Telítő Fenntartó >30 – ≤50 2 g/0,67 g 0,75 g/0,25 g 3 óra 6 óránként >15 – ≤30 1,35 g/0,45 g 0,675 g/0,225 g 3 óra 8 óránként ≤15 ml/perc, intermittáló haemodialysisalkalmazása eseténc,d 1 g/0,33 g 0,675 g/0,225 g 3 óra 12 óránként -
A Cockcroft–Gault-képlettel kiszámítva.
-
A dózisajánlások farmakokinetikai modellezésen és szimuláción alapulnak.
-
Mind az aztreonám, mint az avibaktám eltávolítható haemodialysissel. Az Emblaveo beadását a haemodialysis napjain a haemodialysis-kezelés befejezését követően kell végezni.
-
Az aztreonám/avibaktám nem alkalmazható ≤15 ml/perc CrCL-ű betegeknél, kivéve ha haemodialysist vagy más vesepótló kezelést is kezdenek.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a becsült kreatinin-clearance szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy adagolásmódosítási javaslatot lehessen tenni a haemodialysistől különböző vesepótló kezelésben (például folyamatos veno-venosus haemofiltratio
vagy peritonealis dialysis) részesülő betegek kezelésére. A folyamatos vesepótló kezelésben (continuous renal replacement therapy, CRRT) részesülő betegeknél magasabb dózisra van szükség, mint a haemodialysisben részesülő betegeknél. A folyamatos vesepótló kezelésben részesülő betegeknél a dózist a CRRT-clearance-nek (CLCRRT ml/percben megadva) megfelelően kell módosítani.
Májkárosodás
Nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Emblaveo biztonságosságát és hatásosságát <18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
Az Emblaveo-t intravénás infúzióban, 3 óra alatt kell beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos túlérzékenység (például anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám antibakteriális szerrel (például penicillinek, cefalosporinok vagy karbapenemek) szemben.
Túlérzékenységi reakciók
A kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni, hogy a beteg anamnézisében szerepel-e az aztreonámmal vagy bármilyen más, béta-laktám gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakció. Az Emblaveo ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel bármely béta-laktám szerrel szemben (lásd 4.3 pont). Emellett elővigyázatosság szükséges, ha az aztreonám/avibaktámot olyan betegeknek adják, akiknek az anamnézisében egyéb béta-laktámokkal szembeni bármilyen egyéb típusú túlérzékenységi reakció szerepel. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az Emblaveo-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell tenni.
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása javasolt az Emblaveo-kezelés alatt. Az aztreonám és az avibaktám elsősorban a veséken keresztül eliminálódik, ezért a dózist a vesekárosodás mértékének megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Az aztreonám alkalmazásakor alkalmanként neurológiai szövődményekről (például encephalopathiáról, confusióról, epilepsiáról, tudatzavarról, mozgászavarokról) számoltak be a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a béta-laktám túladagolásával összefüggésben (lásd 4.9 pont).
Nephrotoxicus készítményekkel (például aminoglikozidokkal) történő együttes alkalmazásakor károsodhat a vesefunkció. A CrCL-t monitorozni kell a változó vesefunkciójú betegeknél, és az Emblaveo dózisát ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Emelkedett májenzimszinteket figyeltek meg az Emblaveo alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása javasolt az Emblaveo-kezelés alatt.
A klinikai adatok korlátai
Az aztreonám/avibaktám alkalmazása a szövődményes intraabdominalis fertőzésekben (cIAI), kórházban szerzett pneumoniában (HAP) (beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát [VAP]) és szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) (beleértve a pyelonephritist) szenvedő betegek kezelésében az önmagában alkalmazott aztreonámra vonatkozó tapasztalatokon, az aztreonám/avibaktám farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzésén, valamint 422, cIAI vagy HAP/VAP fertőzésben szenvedő felnőtt körében végzett randomizált klinikai vizsgálat korlátozott adatain alapul.
Az aztreonám/avibaktám alkalmazása aerob Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzés kezelésében olyan betegeknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak, az aztreonám/avibaktám farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzésén, valamint 422, cIAI vagy HAP/VAP fertőzésben szenvedő felnőtt körében végzett randomizált klinikai vizsgálat (közülük 17 beteg karbapenem-rezisztens [meropenem-rezisztens] mikroorganizmus által okozott fertőzését kezelték Emblaveo-val), továbbá 15, metallo-β-laktamázt (MBL) termelő Gram-negatív baktérium által okozott súlyos fertőzésben szenvedő felnőtt körében végzett randomizált klinikai vizsgálat (közülük 12 beteget kezeltek Emblaveo-val) korlátozott adatain alapul (lásd 5.1 pont).
Az aztreonám/avibaktám aktivitásspektruma
Az aztreonám csekély aktivitást mutat, vagy semmilyen aktivitást nem mutat az Acinetobacter spp., a Gram-pozitív mikroorganizmusok és az anaerob baktériumok többsége ellen (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Amennyiben ezen patogének ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz, további antibakteriális gyógyszereket kell alkalmazni.
Az avibaktám gátló spektrumába több olyan enzim is tartozik, amely inaktiválja az aztreonámot, köztük az Ambler-féle A molekuláris osztályba tartozó β-laktamázok és a C molekuláris osztályba tartozó β-laktamázok. Az avibaktám nem gátolja a B molekuláris osztályba tartozó enzimeket (metallo-β-laktamázok), és nem képes gátolni számos D molekuláris osztályba tartozó enzimet. Az aztreonám általában ellenáll a B molekuláris osztályba tartozó enzimek általi hidrolízisnek (lásd 5.1 pont).
Clostridioides difficile-fertőzéssel összefüggő hasmenés
Clostridioides (C.) difficile-fertőzéssel összefüggő hasmenést (Clostridioides [C.] difficile-associated diarrhoea, CDAD) és pseudomembranosus colitist jelentettek az aztreonám alkalmazásával összefüggésben, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Meg kell fontolni ezt a diagnózist azon betegeknél, akik hasmenéssel fordulnak orvoshoz az Emblaveo beadásakor vagy azt követően (lásd 4.8 pont). Meg kell fontolni az Emblaveo-kezelés leállítását és C. difficile elleni specifikus kezelés alkalmazását. Nem szabad perisztaltikát gátló gyógyszereket adni.
Nem érzékeny mikroorganizmusok
Az Emblaveo alkalmazása a nem érzékeny mikroorganizmusok túlszaporodását eredményezheti, ami a kezelés megszakítását és egyéb, megfelelő intézkedéseket teheti szükségessé.
A prothrombinidő megnyúlása/az orális antikoagulánsok fokozott aktivitása
Az aztreonámot kapó betegeknél a prothrombinidő megnyúlását jelentették (lásd 4.8 pont). Megfelelő monitorozást kell végezni, ha együttesen orális antikoagulánst is alkalmaznak, és a megfelelő szintű antikoaguláció fenntartásához szükség lehet az antikoaguláns dózisának módosítására.
Kölcsönhatások szerológiai vizsgálatokkal
A direkt vagy indirekt Coombs-teszt (direkt vagy indirekt antiglobulinteszt) pozitivitása alakulhat ki az aztreonám-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).
Nátrium
Ez a gyógyszer körülbelül 44,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,2%-ának felnőtteknél.
Az Emblaveo nátriumtartalmú oldatokkal hígítható (lásd 6.6 pont), és ezt figyelembe kell venni a betegnek minden forrásból beadott nátrium összmennyisége kapcsán.
In vitro az aztreonám és az avibaktám az OAT1 és az OAT3 szervesanion-transzporterek szubsztrátjai; ezek hozzájárulhatnak a vérkompartmentből történő aktív felvételükhöz, és így azok vesén át történő kiválasztásához is. A probenecid (egy erős OAT-inhibitor) in vitro 56–70%-kal csökkenti az avibaktám felvételét, és ezért fennáll annak a lehetősége, hogy együttes adáskor megváltoztatja az avibaktám eliminációját. Mivel az aztreonám/avibaktámmal és a probeneciddel klinikai interakciós vizsgálatot nem végeztek, ezért a probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem javasolt.
Az aztreonámot nem metabolizálják a citokróm P450 enzimek. Az avibaktám nem gátolta szignifikáns mértékben és nem indukálta a citokróm P450 enzimeket in vitro a klinikailag releváns expozíciós tartományban. Az avibaktám nem gátolja a fő vese- vagy májtranszportereket in vitro a klinikailag releváns expozíciós tartományban, ezért az ezeken a mechanizmusokon keresztül érvényesülő gyógyszerinterakciós potenciál alacsonynak tekinthető.
Terhesség
Az aztreonám és az avibaktám terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az aztreonámmal végzett állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az avibaktámmal végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak teratogén hatásokra utaló bizonyíték nélkül (lásd 5.3 pont).
Ezért az aztreonám/avibaktám-kezelést a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha egyértelműen szükséges, és csak ha az előnyök az anya vonatkozásában meghaladják a kockázatot a gyermek vonatkozásában.
Szoptatás
Az aztreonám olyan koncentrációban választódik ki a humán anyatejbe, ami kevesebb mint 1%-a az egyidőben vett anyai szérumból mért értéknek. Nem ismert, hogy az avibaktám kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
Az aztreonám/avibaktám alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincsenek elérhető humán adatok az aztreonám/avibaktám termékenységre gyakorolt hatásáról. Az aztreonámmal vagy avibaktámmal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a
termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
Nemkívánatos hatások előfordulhatnak (például szédülés), amelyek kismértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az aztreonám/avibaktám (ATM/AVI) kombinációval kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az anaemia (6,9%), a hasmenés (6,2%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT/ALAT) (6,2%) és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT/ASAT) (5,2%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi gyógyszermellékhatásokat jelentették az aztreonámmal önmagában és/vagy azonosították az Emblaveo 2. fázisú és 3. fázisú klinikai vizsgálataiban (N = 305).
A gyógyszermellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint olvashatók: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori
(≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka
(<1/10 000), gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.
-
táblázat. A gyógyszermellékhatások gyakorisága szervrendszerenként
| Szervrendszer | Gyakori≥1/100 – <1/10 | Nem gyakori≥1/1000 – <1/10 0 | Ritka≥1/10 000 – <1/100 0 | Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhetőmeg) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Vulvovaginalis candidiasisVaginalis fertőzés | Felülfertőződé s | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia Thrombocytosis Thrombocytopenia | Emelkedett eosinophilszámLeukocytosis | PancytopeniaNeutropeniaMegnyúlt prothrombinidőMegnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidőPozitív Coombs-teszt |
3. táblázat. A gyógyszermellékhatások gyakorisága szervrendszerenként
| Szervrendszer | Gyakori≥1/100 – <1/10 | Nem gyakori≥1/1000 – <1/10 0 | Ritka≥1/10 000 – <1/100 0 | Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatok alapján nembecsülhető meg) |
| Pozitív direkt Coombs-tesztPozitív indirekt Coombs-teszt | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxiás reakciókGyógyszer-túlérzékenység | |||
| Pszichiátriai kórképek | Zavart állapot | Insomnia | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | Encephalopathia FejfájásOralis hypoaesthesiaDysgeusia | Görcsrohamok Paraesthesia | |
| Szembetegségek és szemészetitünetek | Diplopia | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Vertigo Tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek | Extrasystolék | |||
| Érbetegségek és tünetek | HaemorrhagiaHypotensio Kipirulás | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Bronchospasmu s | Dyspnoe Sípoló légzés TüsszögésOrrdugulás | ||
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | HasmenésHányinger | Clostridium difficile colitis | Pseudomembranos us colitis |
3. táblázat. A gyógyszermellékhatások gyakorisága szervrendszerenként
| Szervrendszer | Gyakori≥1/100 – <1/10 | Nem gyakori≥1/1000 – <1/10 0 | Ritka≥1/10 000 – <1/100 0 | Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatok alapján nembecsülhető meg) |
| HányásHasi fájdalom | Gastrointestinali s haemorrhagiaSzájfekély | Kellemetlen szájszag | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintEmelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintEmelkedetttranszaminázszinte k | Emelkedett gamma-glutamil transzferáz-szintEmelkedett alkalikusfoszfat áz-szint a vérben | Hepatitis Sárgaság | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés | AngiooedemaToxicus epidermalis necrolysisExfoliativ dermatitisErythema multiformePurpura Urticaria Petechia PruritusHyperhidrosis | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei | Myalgia | |||
| Vese- és húgyútibetegségek és tünetek | Emelkedettkreatininszint a vérben |
3. táblázat. A gyógyszermellékhatások gyakorisága szervrendszerenként
| Szervrendszer | Gyakori≥1/100 – <1/10 | Nem gyakori≥1/1000 – <1/10 0 | Ritka≥1/10 000 – <1/100 0 | Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatok alapján nembecsülhető meg) |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek | Érzékeny emlők | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Phlebitis ThrombophlebitisExtravasatio az infúzió beadási helyénFájdalom az tű beszúrásának helyénLáz | Kellemetlen érzés a mellkasbanAsthenia | Rossz közérzet |
Kounis-szindróma
Más béta-laktám antibiotikumok alkalmazásakor allergiás reakciókhoz társuló akut coronaria szindrómát (Kounis-szindróma) jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás encephalopathiát, confusiót, epilepsiát, tudatzavart és mozgászavarokat okozhat, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Szükség esetén az aztreonám és avibaktám részlegesen eltávolítható haemodialysissel.
Egy 4 órás haemodialysis-periódus alatt az aztreonám-dózis 38%-a és az avibaktám-dózis 55%-a távolítható el.
Farmakológiai tulajdonságok - EMBLAVEO 1,5 G/0,5 G
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, egyéb béta-laktám antibiotikumok, monobaktámok, ATC kód: J01DF51.
Hatásmechanizmus
Az aztreonám a penicillin-kötő proteinekhez (PBP) történő kötődést követően gátolja a bakteriális sejtfal peptidoglikán alkotójának szintézisét, ami a baktériumsejt líziséhez és pusztulásához vezet. Az aztreonám általában ellenáll a B molekuláris osztályba tartozó enzimek (metallo-β-laktamázok) általi hidrolízisnek.
Az avibaktám egy nem β-laktám típusú β-laktamáz-inhibitor, ami úgy hat, hogy olyan kovalens adduktumot képez az enzimmel, ami ellenáll a hidrolízisnek. Az avibaktám egyaránt gátolja az Ambler-féle A molekuláris osztályba és C molekuláris osztályba tartozó β-laktamázokat, valamint egyes D molekuláris osztályba tartozó enzimeket, beleértve a kiterjesztett spektrumú β-laktamázokat (ESBL), a Klebsiella pneumoniae karbapenemázt (KPC) és az OXA-48 karbapenemázokat, valamint az AmpC enzimeket. Az avibaktám nem gátolja a B molekuláris osztályba tartozó enzimeket, és nem képes gátolni számos D molekuláris osztályba tartozó enzimet.
Rezisztencia
Az aztreonám/avibaktám kombinációt potenciálisan befolyásoló bakteriális rezisztenciamechanizmusok közé tartoznak az aztreonám hidrolízisére képes, az avibaktám okozta gátlással szemben refrakter β-laktamáz enzimek, a mutáns vagy szerzett penicillin-kötő proteinek (PBP), a bármelyik hatóanyaggal szembeni csökkent külsőmembrán-permeabilitás és bármelyik vegyület aktív effluxa.
Antibakteriális aktivitás kombinációban egyéb antibakteriális szerekkel
Az aztreonám/avibaktám amikacinnal, ciprofloxacinnal, kolisztinnel, daptomicinnel, gentamicinnel, levofloxacinnal, linezoliddal, metronidazollal, tigeciklinnel, tobramicinnel és vankomicinnel végzett in vitro kombinációs vizsgálataiban nem mutattak ki sem szinergizmust, sem antagonizmust.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) az aztreonám/avibaktám vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Kimutatták, hogy az aztreonám specifikus patogénekkel szembeni antimikrobiális aktivitása annak az időtartamnak a százalékos arányával korrelál a legjobban, ameddig a szabad hatóanyag koncentrációja az aztreonám/avibaktám adagolási intervalluma alatt a minimális gátló koncentrációnál magasabb (%fT > aztreonám/avibaktám MIC). Az avibaktám esetén a farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) index annak az időtartamnak a százalékos aránya, ameddig a szabad hatóanyag koncentrációja az adagolási intervallum alatt a küszöbkoncentrációt meghaladja (%fT > CT).
Specifikus patogénekkel szembeni antibakteriális aktivitás
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az alábbi patogének szerzett rezisztenciamechanizmusok hiányában érzékenyek az aztreonám/avibaktám kombinációra:
Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok
-
Citrobacter freundii komplex
-
Citrobacter koseri
-
Escherichia coli
-
Enterobacter cloacae komplex
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella pneumoniae
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
-
Proteus mirabilis
-
Proteus vulgaris
-
Providencia rettgeri
-
Providencia stuartii
-
Raoultella ornithinolytica
-
Serratia spp.
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
-
Stenotrophomonas maltophilia
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az alábbi fajok nem érzékenyek az aztreonám/avibaktám kombinációra:
-
Acinetobacter spp.
-
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok
-
Anaerob mikroorganizmusok Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Emblaveo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően aerob Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelése (olyan betegeknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak) indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Általános jellemzés
A 3. fázisú vizsgálat normál vesefunkciójú betegeinél (n = 127) több dózis, 6 óránként beadott 3 órás 1,5 g aztreonám/0,5 g avibaktám infúzió után dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (Cmax,ss) mértani átlaga (CV%) az aztreonám esetében 54,2 mg/l (40,8), az avibaktám esetében 11,0 mg/l (44,9) volt; a 24 órán át mért koncentráció–idő görbe alatti terület (AUC24,ss) mértani átlaga (CV%) pedig az aztreonám esetében 833 mg×h/l (45,8), az avibaktám esetében 161 mg×h/l (47,5) volt. Az aztreonám és az avibaktám farmakokinetikai paraméterei aztreonám/avibaktám egy vagy több dózisának alkalmazása után hasonlók voltak, mint az önmagában adott aztreonámmal vagy avibaktámmal kapcsolatban meghatározott paraméterek.
Eloszlás
Embereknél a fehérjekötődés koncentrációfüggetlen és alacsony mértékű, az avibaktám esetében körülbelül 8%, az aztreonám esetében pedig körülbelül 38%. Dinamikus egyensúlyi állapotban az aztreonám és az avibaktám eloszlási térfogata összemérhető volt – sorrendben körülbelül 20 l és 24 l – a szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő betegeknél, több dózis, 6 óránként beadott 3 órás aztreonám/avibaktám infúzió (1,5 g/0,5 g) után.
Az aztreonám átjut a placentán és kiválasztódik a humán anyatejbe.
Klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták az aztreonám tüdőepitheliumot borító folyadékba (epithelial lining fluid, ELF) történő bejutását; a hörgőváladékban mért koncentráció és a szérumban mért koncentráció arányának átlaga 21–60% között volt intubált betegeknél, egyetlen 2 g-os intravénás aztreonám-dózist követően 2–8 órával.
Az avibaktám a plazmakoncentráció 30%-ának megfelelő koncentrációban jut be a humán bronchialis epitheliumot borító folyadékba, és az epitheliumot borító folyadék és a plazma koncentráció–idő profiljai hasonlóak. Az avibaktám a bőrfertőzések területén bejut a subcutan szövetekbe, és a szöveti koncentráció körülbelül megegyezik a plazmában mért szabad hatóanyag koncentrációjával.
Az aztreonám penetrációja az intakt vér-agy gáton át csekély, ezért ha nem áll fenn gyulladás, az aztreonám koncentrációja a cerebrospinalis folyadékban (CSF) alacsony; az agyhártyák gyulladása esetén azonban a cerebrospinalis folyadékban elért koncentráció emelkedett.
Biotranszformáció
Az aztreonám nem metabolizálódik nagy mértékben. A fő metabolit inaktív, és a béta-laktám-gyűrű hidrolízissel való felnyitásával keletkezik. A visszanyerési adatok azt mutatják, hogy a dózis körülbelül 10%-a választódik ki ezen metabolitként. Humán májpreparátumokban (mikroszómák és hepatocyták) nem észlelték az avibaktám metabolizmusát. [14C]-avibaktám adagolása után a változatlan formájú avibaktám volt a fő speciesz a humán plazmában és vizeletben.
Elimináció
Mind az aztreonám, mind az avibaktám terminális felezési ideje (t½) az intravénás beadás után körülbelül 2-3 óra.
Az aztreonám aktív tubuláris szekrécióval és glomerulusfiltrációval választódik ki a vizeletbe. Az intravénás vagy intramuscularis dózis megközelítőleg 75-80%-a nyerhető vissza a vizeletből. A vizelet radioaktivitásának komponensei a változatlan aztreonám (körülbelül 65% nyerhető vissza 8 órán belül), az aztreonám β-laktám-gyűrűjének hidrolízisével képződő inaktív metabolit (körülbelül 7%) és ismeretlen metabolitok (körülbelül 3%) voltak. Az aztreonám körülbelül 12%-a választódik ki a széklettel.
Az avibaktám körülbelül 158 ml/perces renalis clearance-szel, változatlan formában választódik ki a vizeletbe, ami a glomerulusfiltráció mellett aktív tubuláris szekrécióra utal. A vizeletbe kiválasztott, változatlan hatóanyag százalékos aránya független volt a beadott dózistól, és dinamikus egyensúlyi állapotban megfelelt az avibaktám-dózis 83,8–100%-ának. Az avibaktám kevesebb mint 0,25%-a választódik ki a széklettel.
Linearitás/nonlinearitás
Mind az aztreonám, mind az avibaktám farmakokinetikai paraméterei megközelítőleg lineárisak a vizsgált dózistartományban (1500 mg – 2000 mg aztreonám esetében és 375 mg – 600 mg avibaktám esetében). Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél 1500 mg/500 mg aztreonám/avibaktám többszöri intravénás infúzióban való, 6 óránkénti, legfeljebb 11 napon át történő beadását követően nem észlelték az aztreonám vagy az avibaktám mérhető akkumulációját.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az aztreonám és az avibaktám eliminációja a vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent mértékű. Az avibaktám AUC-értékének átlagos emelkedése 2,6-szeres az enyhe (meghatározás itt: CrCL 50–79 ml/perc), 3,8-szeres a közepesen súlyos (meghatározás itt: CrCL 30–49 ml/perc), 7-szeres a súlyos (meghatározás itt: CrCL <30 ml/perc, dialysist nem igénylő) vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, illetve 19,5-szeres végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyoknál, a normál
vesefunkciójú alanyokkal összehasonlítva (meghatározás itt: CrCL >80 ml/perc). ≤50 ml/perc becsült CrCL esetén a betegeknél dózismódosításra van szükség, lásd 4.2 pont.
Májkárosodás
Az avibaktám farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (egyik súlyossági fokozat esetében sem). Mivel úgy tűnik, hogy az aztreonám és az avibaktám májmetabolizmusa nem jelentős, ezért várhatóan a májkárosodás nem változtatja meg jelentősen egyik hatóanyag szisztémás clearance-ét sem.
Idősek (≥65 év)
Mind az aztreonám, mind az avibaktám esetében időseknél hosszabb volt az eliminációs felezési idő átlaga, a plazma-clearance pedig csökkent, ami megfelel az aztreonám és az avibaktám renalis clearance-e életkorfüggő csökkenésének.
Gyermekek és serdülők
Az aztreonám/avibaktám farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem értékelték.
Nemek, rassz és testtömeg
Az aztreonám/avibaktám farmakokinetikáját a nem és a rassz nem befolyásolja jelentős mértékben. Az aztreonám/avibaktám populációs farmakokinetikai elemzése során az expozíciók tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a ≥ 30 kg/m2 testtömegindexű (BMI) felnőtt betegeknél a < 30 kg/m2 testtömegindexű felnőtt betegekhez képest.
Gyógyszerészeti jellemzők - EMBLAVEO 1,5 G/0,5 G
Száraz por
3 év. Feloldás után
Az injekciós üveg feloldott tartalmát a megfelelő dózisú, intravénás infúzióban alkalmazandó aztreonám/avibaktámot tartalmazó infúziós zsák vagy törzsoldat elkészítése után 30 percen belül fel kell használni.
Hígítás után
Infúziós zsákok
Ha az infúziós oldatot nátrium-klorid (0,9%-os) oldatos injekcióval vagy Ringer-laktát-oldattal készítik el, a felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on 24 órán át, majd ezt követően legfeljebb 30 °C‑on legfeljebb 12 órán át igazolt.
Ha az infúziós oldatot glükóz (5%-os) oldatos injekcióval készítik el, a felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on 24 órán át, majd ezt követően legfeljebb 30 °C‑on legfeljebb 6 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és nem lépheti túl a fent leírtakat.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
30 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg klórbutil gumidugóval, alumínium zárólappal és lepattintható kupakkal lezárva.
A gyógyszer 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.
A port steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és a keletkező koncentrátumot pedig azonnal fel kell hígítani az alkalmazás előtt. Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy sárga és látható részecskéktől mentes folyadék.
Az oldat elkészítéséhez és beadásához standard aszeptikus technikát kell alkalmazni. A dózisokat megfelelő méretű infúziós zsákban kell elkészíteni.
A beadás előtt a parenterálisan adandó gyógyszert szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket.
Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
A feloldás elkezdése és az intravénás infúzió elkészítésének befejezése között eltelt teljes időtartam nem haladhatja meg a 30 percet.
Az Emblaveo (aztreonám/avibaktám) egy kombinációs készítmény: injekciós üvegenként 1,5 g aztreonámot és 0,5 g avibaktámot tartalmaz rögzített 3:1 arányban.
Utasítások a felnőttek dózisainak elkészítéséhez INFÚZIÓS ZSÁKBAN:
MEGJEGYZÉS: A következő folyamat írja le a végső koncentrációban 1,5–40 mg/ml aztreonámot és 0,50–13,3 mg/ml avibaktámot tartalmazó infúziós oldat elkészítésének lépéseit. Ezen folyamat elkezdése előtt minden számítást el kell végezni.
-
Készítse el a koncentrátumot (elkészített oldat) (131,2 mg/ml aztreonám és 43,7 mg/ml
avibaktám):
-
Szúrja át a tűt az injekciós üveg lezárásán, és fecskendezzen bele 10 ml steril injekcióhoz való vizet.
-
Húzza ki a tűt, és óvatosan rázza fel az injekciós üveget, hogy tiszta, színtelen vagy sárga, látható részecskéktől mentes oldatot kapjon.
-
-
Készítse el a végső infúziós oldatot (az aztreonám végső koncentrációjának 1,5–40 mg/ml, az avibaktám végső koncentrációjának 0,50–13,3 mg/ml között kell lennie):
Infúziós zsák: Hígítsa tovább az elkészített oldatot úgy, hogy az elkészített oldat megfelelően kiszámolt térfogatát bejuttatja az alábbiak bármelyikét tartalmazó infúziós zsákba: nátrium-klorid (0,9%-os) oldatos injekció, glükóz (5%-os) oldatos injekció vagy Ringer-laktát-oldat.
Lásd alább a 4. táblázatot.
4. táblázat. Az Emblaveo dózisok elkészítése felnőttek számára INFÚZIÓS ZSÁKBAN
| Teljes dózis (aztreonám/avibaktám) | Az a térfogat, amelyet az elkészített oldatot tartalmazó injekciósüveg(ek)ből fel kell szívni | Az oldat végső térfogata az infúziós zsákban való hígítás utána,b |
| 2000 mg/667 mg | 15,2 ml | 50 ml – 250 ml |
| 1500 mg/500 mg | 11,4 ml | 50 ml – 250 ml |
| 1350 mg/450 mg | 10,3 ml | 50 ml – 250 ml |
| 750 mg/250 mg | 5,7 ml | 50 ml – 250 ml |
| 675 mg/225 mg | 5,1 ml | 50 ml – 250 ml |
| Minden egyéb dózis | A kívánt dózis alapján számított térfogat (ml):Dózis (mg aztreonám) ÷ 131,2 mg/ml aztreonámvagy | A térfogat (ml) az infúziós zsák elérhető mérete és a kívánt végső koncentráció függvényében változik (aztreonám esetében 1,5–40 mg/ml-nek, avibaktámesetében 0,50–13,3 mg/ml-nek kell lennie). |
| Dózis (mg avibaktám) ÷43,7 mg/ml avibaktám |
-
Az elkészített oldat 1,5–40 mg/ml végső aztreonám-koncentrációra (végső avibaktám-koncentráció: 0,50–13,3 mg/ml) hígítható nátrium-klorid (0,9%-os) oldatos injekciót vagy Ringer-laktát-oldatot tartalmazó infúziós zsákban – ez esetben a felhasználásra kész oldat stabilitása 2 °C – 8 °C-on 24 órán át, majd ezt követően legfeljebb 30 °C‑on legfeljebb 12 órán át igazolt.
-
Az elkészített oldat 1,5–40 mg/ml végső aztreonám-koncentrációra (végső avibaktám-koncentráció: 0,50–13,3 mg/ml) hígítható glükóz (5%-os) oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákban – ez esetben a felhasználásra kész oldat stabilitása 2 °C – 8 °C-on 24 órán át, majd ezt követően legfeljebb 30 °C‑on legfeljebb 6 órán át igazolt.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.