EMSELEX 7,5 MG RETARD TABLETTA

A hiperaktívhólyag-szindrómás felnőtt betegeknél előforduló késztetéses inkontinencia és/vagy

gyakori és sürgető vizelési inger tüneti kezelése.

Adagolás

Felnőttek

Az ajánlott kezdő dózis naponta 7,5 mg. A kezelés megkezdése után két héttel újra értékelni kell a betegek státuszát. Azon betegek esetében, akiknek a tüneteit nagyobb mértékben kell csökkenteni, a napi dózis 15 mg-ig emelhető, az egyéni reagálástól függően.

Idősek (≥ 65 év)

Az idősek javasolt kezdő dózisa naponta 7,5 mg. A kezelés megkezdése után két héttel újra értékelni kell a betegek státuszát a hatékonyság és a biztonságosság szempontjából. Azon betegek esetében, akiknek elfogadható a tolerálhatósági profiljuk, de a tüneteiket nagyobb mértékben kell csökkenteni, a napi dózis 15 mg-ig emelhető, az egyéni reagálástól függően (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Emselex nem javasolt betöltött 18. életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség, azonban e betegcsoport kezelésekor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (Child-Pugh A) nincs szükség dózismódosításra, azonban e betegcsoport esetében fennáll a fokozott expozíció kockázata (lásd 5.2 pont).

A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B) betegeket csak abban az esetben szabad kezelni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, a napi dózist pedig 7,5 mg-ra kell korlátozni (lásd 5.2 pont). Az Emselex súlyos májkárosodásban szenvedő (Child- Pugh C) betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása az egyidejűleg erős CYP2D6-gátló vagy mérsékelt CYP3A4-gátló vegyületekkel történő kezelésben részesülő betegek esetén

Az erős CYP2D6-gátló vegyületeket – amilyen a paroxetin, a terbinafin, a kinidin és a cimetidin – kapó betegek kezelését a 7,5 mg-os dózissal kell kezdeni. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Mindamellett óvatosan kell eljárni.

A mérsékelt CYP3A4-gátló vegyületeket – amilyen a flukonazol, a grépfrútlé és az eritromicin – kapó betegek esetében a javasolt kezdő dózis napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Mindamellett óvatosan kell eljárni.

Az alkalmazás módja

Az Emselex szájon át történő alkalmazásra szolgál. A tablettát naponta egyszer, folyadékkal kell bevenni. Étkezéskor vagy attól függetlenül bevehető. A tablettát egészben kell lenyelni. Megrágni, felezni, összetörni nem szabad.

Az Emselex olyan betegek számára ellenjavallt, akik:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• vizeletretencióban,

• gyomorürülési zavarban,

• kezeletlen szűkzugú glaucomában,

• myasthenia gravisban,

• súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C),

• súlyos colitis ulcerosában,

• toxikus megacolonban szenvednek, illetve

• egyidejű kezelést kapnak erős CYP3A4-gátló gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Az Emselex autonóm neuropathiában, hiatus herniában, klinikailag jelentős hólyag obstrukció esetében, vizeletretenció kockázata esetén, súlyos székrekedésben vagy gyomor-bélrendszeri obstrukcióban, pl. pylorus stenosisban, csak óvatosan alkalmazható.

Kezelés alatt álló szűkzugú glaucomás betegeknek az Emselex óvatosan adható (lásd 4.3 pont). Az Emselex-szel történő kezelés előtt tisztázni kell, hogy nincs-e más oka a gyakori vizelésnek

(szívelégtelenség, vesebetegség). Húgyúti fertőzés fennállásakor el kell kezdeni a megfelelő

antibakteriális kezelést.

Az Emselex-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll a csökkent gyomor-bélmotilitás kockázata, akiknek gastro-oesophagealis refluxuk van, és/vagy akiket olyan gyógyszerekkel (pl. orális biszfoszfonátokkal) kezelnek, amelyek oesophagitist okozhatnak, illetve annak fellángolásához vezethetnek.

Azon betegek esetében, ahol neurológiai oka van a detrusor-hiperaktivitásnak, a készítmény biztonságos és hatékony volta még nem bizonyított.

Óvatosság szükséges, ha olyan betegeknek írják fel az antimuscarin szereket, akiknek korábban szívbetegségük volt.

Mint más antimuscarin szer esetében, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a nyelv vagy a gége vagy garat oedemája vagy légzési nehézség lép fel, azonnal forduljanak orvoshoz, és hagyják abba az Emselex szedését (lásd 4.8 pont).

Más gyógyszerek hatása a darifenacinra

A darifenacin metabolizmusa alapvetően a citokróm P450 enzimrendszeren: a CYP2D6 és a CYP3A4

izoenzimen keresztül történik. Ezért ezen enzimek inhibitorai fokozhatják a darifenacin expozíciót.

CYP2D6-gátlók

Az erős CYP2D6-gátló vegyületeket (pl. paroxetin, terbinafin, cimetidin és kinidin) kapó betegek esetében a javasolt kezdő dózis napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Az erős CYP2D6-gátló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés az expozíció növekedését eredményezi (pl. 20 mg paroxetin mellett 33%-os növekedést, a darifenacin 30 mg-os dózisa esetén).

CYP3A4-gátlók

Nem alkalmazható a darifenacin erős CYP3A4-gátlókkal együtt (lásd 4.3 pont), amilyenek a proteázgátlók (pl. ritonavir), a ketokonazol és az itrakonazol. Az erős P-glikoprotein-gátlókat, mint a ciklosporin és a verapamil, szintén kerülni kell. 7,5 mg darifenacin és 400 mg ketokonazol – egy erős CYP3A4-gátló – együttes alkalmazása eredményeként a darifenacin steady-state AUC-értéke ötszörösére emelkedett. A lassú metabolizálókban a darifenacin expozíció mintegy a tízszeresére emelkedett. Mivel nagyobb darifenacin-dózisok után a CYP3A4-működés fokozódik, a hatás mértéke várhatóan még kifejezettebb lesz, ha a ketokonazolt 15 mg darifenacinnal kombinálják.

A mérsékelt CYP3A4-gátlókkal – amilyen az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin, a flukonazol és a grépfrútlé – egyidejű alkalmazáskor a darifenacin javasolt kezdő dózisa napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. A gyors metabolizálók esetében eritromicin (mérsékelt CYP3A4-gátló) együttes alkalmazásakor napi egyszeri 30 mg darifenacin-dózis mellett a darifenacin AUC²⁴ 95%-kal, a C^max pedig 128%-kal volt nagyobb, mint amikor egyedül darifenacint kaptak.

Enziminduktorok

A CYP3A4-enziminduktorok – mint a rifampicin, a karbamazepin, a barbiturátok és az orbáncfű

(Hypericum perforatum) – valószínűleg csökkentik a darifenacin plazmakoncentrációját.

A darifenacin hatása más gyógyszerekre

CYP2D6-szubsztrátok

A darifenacin a CYP2D6 enzim mérsékelt gátlója. Óvatosan kell eljárni, ha a darifenacint olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, és amelyeknek kicsi a terápiás szélessége, mint pl. a flekainid, tioridazin, illetve triciklikus antidepresszánsok, pl. imipramin. A darifenacin CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt hatása klinikailag elsősorban azoknak a CYP2D6-szubsztrátoknak az esetében jelentős, amelyek dózisát egyénre szabottan állították be.

CYP3A4-szubsztrátok

A darifenacin-kezelés a CYP3A4-szubsztrát midazolám expozíciójának mérsékelt növekedését eredményezte. A rendelkezésre álló adatok azonban nem utalnak arra, hogy a darifenacin megváltoztatja a midazolám clearance-ét, vagy biohasznosulását. Ezért azt a következtetést lehet levonni, hogy a darifenacin adása nem változtatja meg a CYP3A4-szubsztrátok farmakokinetikáját in vivo. A midazolámmal való kölcsönhatásnak nincsen klinikai jelentősége, és ezért dózismódosítás a CYP3A4-szubsztrátok esetében nem szükséges.

Warfarin

A warfarinra vonatkozó terápiás protrombin-idő szokásos ellenőrzését folytatni kell. A warfarin

protrombin-időre gyakorolt hatását az együtt adott darifenacin nem befolyásolta.

Digoxin

A digoxin terápiás gyógyszerszintjének az ellenőrzését el kell végezni a darifenacin kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor, valamint a darifenacin dózisának a megváltoztatásakor. Napi

egyszeri 30 mg darifenacinnal (ez az ajánlott napi dózis kétszerese) együtt adva steady-state állapotban a digoxin expozíció kis mértékben emelkedett (AUC: 16%, Cmax: 20%). A digoxin expozíció növekedését feltehetően a darifenacin és a digoxin közötti, a P-glikoproteinért folytatott kompetíció okozta. Egyéb transzporterrel kapcsolatos kölcsönhatások nem zárhatóak ki.

Muszkarinreceptor-antagonisták

Akárcsak a többi muszkarinreceptor-antagonista esetében, a muszkarinantagonista hatású gyógyszerekkel, mint oxibutininnel, tolterodinnal és flavoxáttal történő egyidejű kezelés eredményeként kifejezettebb terápiás és mellékhatások jelentkezhetnek. A Parkinson-kór elleni gyógyszerek és a triciklusos antidepresszánsok antikolinerg hatásainak fokozása szintén előfordulhat, ha muszkarinreceptor-antagonistákat alkalmaznak ilyen gyógyszerekkel együtt. Mindamellett a Parkinson-kór elleni gyógyszerekkel és a triciklusos antidepresszánsokkal való kölcsönhatásokra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.

Terhesség

A darifenacin terhes nőknek történő adásával kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során a szülésre gyakorolt toxikus hatást igazoltak (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Az Emselex alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Patkányokban a darifenacin kiválasztódik a tejbe. Nem ismert, hogy a darifenacin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az előny és kockázat összehasonlítása alapján kell eldönteni, hogy a beteg kerülje-e a szoptatást vagy tartózkodjon az Emselex-terápiától a szoptatás alatt.

Termékenység

Nincsenek humán fertilitási adatok a darifenacinra vonatkozóan. A darifenacinnak nem volt hatása a hím és nőstény patkányok fertilitására, illetve semmilyen hatással nem volt patkányok és kutyák nemi szervére egyik nem esetében sem (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Szülőképes nőknek fel kell hívni a figyelmét a fertilitási adatok hiányára, és az Emselex kizárólag az előny-kockázat arány egyedi mérlegelése után adható.

Akárcsak a többi muszkarinreceptor-antagonista, az Emselex olyan hatásokat okozhat, mint szédülés, homályos látás, álmatlanság és aluszékonyság. Az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket üzemeltetni. Az Emselex kapcsán ritkán számoltak be ezekről a mellékhatásokról.

A biztonságossági profil összefoglalása

A darifenacin farmakológiai tulajdonságainak megfelelően a leggyakrabban jelentett mellékhatás a szájszárazság (20,2% a 7,5 mg-os illetve 35% a 15 mg-os dózis esetében, 18,7% a flexibilis dózistitrálás esetében, és 8%-9% a placebo-csoportban), valamint az obstipatio (14,8% a 7,5 mg-os illetve 21% a 15 mg-os dózis esetében és 20,9% a flexibilis dózistitrálás esetében, és 5,4%-7,9% a placebo-csoportban) volt. Az antikolinerg hatások általában dózisfüggőek.

Mindazonáltal azoknak a betegeknek az aránya, akik e mellékhatások miatt hagyták abba a gyógyszerszedést, alacsony volt (szájszárazság: 0%-0,9%, obstipatio: 0,6%–2,2% a darifenacin esetében, a dózistól függően; szájszárazság: 0%, obstipatio: 0,3% a placebo esetében).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka

(≤ 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az Emselex 7,5 mg és 15 mg retard tabletta mellékhatásai

   *forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

   A 7,5 mg-os, illetve 15 mg-os Emselex-szel végzett pivotal (alapvető) vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokat a fenti táblázat tartalmazza. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy mérsékelt fokú volt, és a legtöbb beteg esetén nem volt szükség a gyógyszerszedés abbahagyására.

   Az Emselex-kezelés elfedheti az epehólyag megbetegedését kísérő tüneteket. Mindamellett nem volt összefüggés a darifenacinnal kezelt betegek esetében fellépő, az eperendszerrel kapcsolatos mellékhatások előfordulása és a növekvő életkor között.

   A mellékhatások előfordulási gyakorisága csökkent a 7,5 mg-os, illetve 15 mg-os Emselex esetén a legfeljebb 6 hónapig tartó kezelési időszakban. A kezelés felfüggesztése tekintetében is hasonló tendencia figyelhető meg.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A klinikai vizsgálatok során az Emselex-et 75 mg-ig terjedő dózisokban alkalmazták (ami a maximális terápiás dózis ötszöröse). A leggyakoribb mellékhatás a szájszárazság, a székrekedés, a fejfájás, az emésztési zavar és az orr kiszáradása volt. Mindazonáltal a darifenacin túladagolása potenciálisan súlyos antikolinerg hatásokhoz vezethet, amelyek ennek megfelelően kezelendők. A terápia célja az antikolinerg hatások megszüntetése, gondos orvosi ellenőrzés mellett. A tünetek visszaszorítására olyan szerek adhatók, mint pl. a fizosztigmin.