EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA D.D. 200 MG/245 MG FILMTABLETTA

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. olyan HIV-1-fertőzött, 12 évet betöltött, 18 évesnél fiatalabb serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél és 12 éven felüli, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. egyik adagja, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni.

Speciális populációk

Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t csak olyan személyeknél szabad alkalmazni, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) < 80 ml/perc, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

   	A HIV-1-fertőzés kezelése
   Enyhe vesekárosodás (CrCl 50-80 ml/perc)	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont).
   Középsúlyos vesekárosodás (CrCl 30-49 ml/perc)	48 óránkénti alkalmazás javasolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainakmodellezése alapján a nem HIV-fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont).
   Súlyos vesekárosodás(CrCl <30 ml/perc) és hemodializált betegek	Nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el.

   Vesekárosodásban szenvedő gyermekek:

   Vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont).

   Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők:

   Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

   A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1-jelent meg (lásd 5.1 pont).

Hepatitis B-vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegek

Azokat az egyidejű HIV-1-és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B-vírussal (HBV) vagy hepatitis C-vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.

Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Ledipaszvir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.

A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint figyelemmel kell kísérni. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

Renalis hatások

Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Renalis monitorozás

A HIV-1-fertőzés kezeléseként adott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelés

megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatinin- clearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt.

Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.

Renalis kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/perc, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/perc-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelés megszakítása megfontolandó. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance

< 60 ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t elnyújtott dózisintervallumban kapják.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.

HIV-1-fertőzés kezelése

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil- kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések

alkalmazása.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis.

Az emtricitabin/tenofovir alkalmazás előny-kockázat profiljának megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt.

Renalis hatások

A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Renalis monitorozás

Felnőtt betegeknél (fent) említett módon a kezelés előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).

Renalis kezelés

Ha Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-vel kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció- vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd

4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakításáról. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” c. részt alább).

Vesekárosodás

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d d. alkalmazása vesekárosodásban, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömeg-

növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

HIV-1-fertőzött és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a

HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak, szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha nephrotoxicus hatóanyaggal egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1- fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t NSAID-

dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél a vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxilnak egy farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Ledipaszvir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxil, valamint egy megerősített hatású HIV proteáz inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása:

A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid terápia

Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Laktóz

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi,

2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

1. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes komponensei és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti	A gyógyszerszintekre	Az Emtricitabine/Tenofovir
   felsorolása	gyakorolt hatások	disoproxil Krka d.d.-val
   	Átlagos, %-ban kifejezett AUC,	történő együttes
   	Cmax, és Cmin változás, 90%-os	alkalmazásra vonatkozó
   	konfidencia-intervallum	ajánlás
   	megadásával, amennyiben	(emtricitabin 200 mg,
   	rendelkezésre áll	tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	(mechanizmus)

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
   Antiretrovirális készítmények
   Proteáz inhibitorok
   Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir- dizoproxil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)Tenofovir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események,többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
   Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Darunavir/Ritonavir/Tenofovir- dizoproxil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események,többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
   Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir- dizoproxil(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események,többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködéstgondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
   Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   NRTI-k

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Didanozin/Tenofovir-dizoproxil	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os emelkedéséhez vezet.	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).A szisztémás didanozin- expozíció emelkedése növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatásokat. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. A tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg-os dózisú didanozin együttes adása a CD4 sejtszám jelentős csökkenésével társult, valószínűleg a foszforilált (vagyis aktív) didanozin szintjének emelkedését okozó intracelluláris interakció következtében. Csökkentett dózisú (250 mg) didanozin és a tenofovir-dizoproxil terápia együttes alkalmazása során nagy arányban jelentették a virológiai válasz elmaradását a HIV-1-fertőzés kezelésében alkalmazott számos bevált kombináció esetében.
   Didanozin/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Lamivudin/tenofovir-dizoproxil	Lamivudin:AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC	Lamivudin és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nem adható egyidejűleg(lásd 4.4 pont).
   Efavirenz/tenofovir-dizoproxil	Efavirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC	Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges.
   FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
   Hepatitisz B vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil	Adefovir-dipivoxil: AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC	Adefovir-dipivoxil és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nem adható egyidejűleg(lásd 4.4 pont).
   Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150)Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikaihatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakorimonitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Szofoszbuvir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxilbiztonságosságát

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔	ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
   	Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63)Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔	A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
   	Tenofovir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozhatómellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   	Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozhatómellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   	Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔	Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti atenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   	GS-3310072
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Ledipaszvir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Dolutegravir
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Emtricitabin:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	Tenofovir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126)
   Szofoszbuvir/Velpataszvir	Szofoszbuvir:	A tenofovir-dizoproxil, lepidaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikaihatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).
   (400 mg/100 mg q.d.) +	AUC: ↔
   Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↔
   (300 mg q.d./100 mg q.d.) +
   Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil	GS-3310072:
   (200 mg/245 mg q.d.)	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49)
   	Velpataszvir:
   	AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164)
   	Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71)
   	Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350)
   	Atazanavir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61)
   	Ritonavir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44)
   	Emtricitabin:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Tenofovir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68)
   	Cmin: ↑ 39% (↑ 31 – ↑ 48)
   Szofoszbuvir/Velpataszvir	Szofoszbuvir:	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és
   (400 mg/100 mg q.d.) +	AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20)
   Darunavir/Ritonavir	Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29)
   (800 mg q.d./100 mg q.d.) +
   Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil	GS-3310072:
   (200 mg/245 mg q.d.)	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Velpataszvir:
   	AUC: ↔

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11)	valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).
   	Cmin: ↔
   	Darunavir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Ritonavir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Emtricitabin:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Tenofovir:
   	AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44)
   	Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66)
   	Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59)
   Szofoszbuvir/Velpataszvir	Szofoszbuvir:	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikaihatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).
   (400 mg/100 mg q.d.) +	AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22)
   Lopinavir/Ritonavir	Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29)
   (800 mg/200 mg q.d.) +
   Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil	GS-3310072:
   (200 mg/245 mg q.d.)	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Velpataszvir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17)
   	Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85)
   	Lopinavir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Ritonavir:
   	AUC: ↔
   	Cmax: ↔
   	Cmin: ↔
   	Emtricitabin:
   	AUC: ↔

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔
   Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir (400 mg b.i.d) +Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 t– ↑ 48)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79)	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozhatómellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48)	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)
   Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir- dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92)	Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozhatómellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nem áll rendelkezésreGS-3310072:	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miattmegnövekedett tenofovir-

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   (200 mg/245 mg q.d.)	AUC: ↔Cmax:↔Cmin: nem áll rendelkezésre	plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir- dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).
   	Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Voxilaprevir: AUC: ↑ 143%Cmax: ↑ 72%Cmin: ↑ 300%
   	Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%
   	Ritonavir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔
   	Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Tenofovir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%
   	Cmin: ↑ 47%
   Szofoszbuvir (400 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
   	Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti	A gyógyszerszintekre	Az Emtricitabine/Tenofovir
   felsorolása	gyakorolt hatások	disoproxil Krka d.d.-val
   	Átlagos, %-ban kifejezett AUC,	történő együttes
   	Cmax, és Cmin változás, 90%-os	alkalmazásra vonatkozó
   	konfidencia-intervallum	ajánlás
   	megadásával, amennyiben	(emtricitabin 200 mg,
   	rendelkezésre áll	tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   	(mechanizmus)
   Ribavirin/tenofovir-dizoproxil	Ribavirin:AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC	A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges.
   Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
   Famciklovir/emtricitabin	Famciklovir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC	A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges.
   	Emtricitabin:AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC
   Mycobacterium elleni gyógyszerek
   Rifampicin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir:AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10)Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)	Dózismódosítás nem szükséges.
   ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil	Norgesztimát:AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) Cmin: NC	A norgesztimát/etinil- ösztradiol dózisának módosítása nem szükséges.
   	Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)
   IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
   Takrolimusz/tenofovir- dizoproxil/emtricitabin	Takrolimusz:AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin:AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC	A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges.
   	Tenofovir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13)Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC
   KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   Metadon/tenofovir-dizoproxil	Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC	A metadon dózisának módosítása nem szükséges.

   NC = nem került kiszámításra.

   1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

   2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

   3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat, sem föto/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók a tenofovir-dizoproxil és az emtricitabinnal, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000).

1. táblázat: A tenofovir-dizoproxil és az emtricitabinnal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

   Gyakoriság	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori:	neutropenia
   Nem gyakori:	anaemia2
   Immunrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori:	allergiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori:		hypophosphataemia1
   Gyakori:	hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
   Nem gyakori:		hypokalaemia1
   Ritka:		tejsavas acidózis
   Pszichiátriai kórképek:
   Gyakori:	insomnia, különös álmok
   Idegrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori:	fejfájás	szédülés
   Gyakori:	szédülés	fejfájás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori:	hasmenés, hányinger	hasmenés, hányás, hányinger
   Gyakori:	emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérumlipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia	hasfájás, haspuffadás, flatulencia
   Nem gyakori:		pancreatitis
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
   Gyakori:	emelkedett szérum aszpartát- aminotranszferáz (AST) -szint és/vagy emelkedett szérum alanin- aminotranszferáz (ALT) -szint,hyperbilirubinaemia	emelkedett transzamináz-szint
   Ritka:		steatosis hepaticus, hepatitis
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori:		kiütés
   Gyakori:	hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés(fokozott pigmentáció)2
   Nem gyakori:	angiooedema3
   Ritka:		angiooedema
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori:	emelkedett kreatinkinázszint
   Gyakori		csontsűrűség csökkenés3
   Nem gyakori:		rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
   Ritka:		osteomalacia (csontfájdalomformájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
   Nem gyakori:		emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia(beleértve a Fanconi-szindrómát is)
   Ritka:		veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)3, nephrogen diabetesinsipidus
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
   Nagyon gyakori:		asthenia
   Gyakori:	fájdalom, asthenia

   1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

   2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

   3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

   Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

   Vesekárosodás: Mivel az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a

   tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

   Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

   Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

   Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

   Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

   A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir- dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

   Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél

   (12 - < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb

   BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

   A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m² között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

   Egyéb speciális populációk

   Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.-t kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   HIV/HBV vagy HCV vírussal is fertőzött betegek: A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV (n = 13), illetve HCV (n = 26) vírussal is fertőzött betegek, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő

   HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban.

   A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a személyt figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.