EMTRIVA 10 MG/ML BELSŐLEGES OLDAT
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EMTRIVA 10 MG/ML
Az Emtriva más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva humán immundeficiencia
vírus-1-gyel (HIV-1-gyel) fertőzött felnőttek, valamint 4 hónapos és idősebb gyermekek kezelésére
javallt.
Ez a javallat virológiai szempontból stabil, korábban nem kezelt, illetve korábban már kezelt betegeken végzett vizsgálatok eredményein alapul. Nem vizsgálták az Emtriva hatását olyan betegeken, akiknél a jelenlegi kezelés, vagy több kezelés sikertelennek bizonyult (lásd 5.1 pont).
Az olyan betegeknél, akiknél a vírusellenes kezelés nem bizonyult sikeresnek, új kezelés előírása esetén gondosan mérlegelni kell a különböző gyógyszerek használatával összefüggő mutációkat, és a beteg korábban kapott kezeléseit. Ahol ez lehetséges, rezisztenciavizsgálatot is ajánlott végezni.
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell felírnia.
Adagolás
Az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat étkezések alkalmával, vagy az étkezések közötti időszakokban
is bevehető. A készítményhez adagolópoharat is biztosítunk (lásd 6.5 pont).
Felnőttek: A javasolt adag naponta egyszer 240 mg (24 ml) Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat. Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Emtriva
adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be az Emtrivát étkezés alkalmával vagy az étkezések közötti időszakokban, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el az Emtriva adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.
Ha az Emtriva bevétele után 1 órával a beteg hány, be kell venni egy másik adagot. Ha az Emtriva bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni.
Felnőttek, serdülők és legalább 33 kg-os gyermekek számára, akik le tudják nyelni a kemény kapszulát, az Emtriva 200 mg-os kemény kapszula formájában is kapható. Kérjük, kövesse az Emtriva 200 mg kemény kapszula alkalmazási előírását. A kemény kapszula, illetve belsőleges oldat formájában alkalmazott emtricitabin eltérő biohasznosulása miatt 240 mg (24 ml) belsőleges oldat alkalmazása nyújt a 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula esetében mérthez hasonló plazmaszinteket (lásd 5.2 pont).
Speciális populációk
Idős betegek: 65 éven felüli betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre gyógyszerbiztonsággal és hatásossággal kapcsolatos adatok. Mindemellett a felnőttek esetében javasolt napi gyógyszeradagot csak veseelégtelenségre utaló jelek esetén szükséges módosítani.
Veseelégtelenségben: Az emtricitabin a vizelet útján távozik a szervezetből. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél jelentősen megnőtt az emtricitabin-expozíció (lásd 5.2 pont). A dózisok vagy a dózisintervallumok módosítására minden olyan betegnél szükség van, akinek a kreatinin-clearance 30 ml/min-nél alacsonyabb (lásd 4.4 pont).
Az alábbi 1. táblázat az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat napi adagolásához szolgál útmutatásul a veseelégtelenség súlyossága alapján. Az adagolás gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig klinikailag nem vizsgálták, ezért ezeket a betegeket fokozottan figyelemmel kell követni a kezelésre adott klinikai válasz és a veseműködés szempontjából (lásd 4.4 pont).
Veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor, megfelelően módosított dózis-intervallum alapján Emtriva 200 mg kemény kapszulát is lehet alkalmazni. Kérjük, kövesse az Emtriva 200 mg kemény kapszula alkalmazási előírását.
-
táblázat: Az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat napi adagolásának módosítása, a
kreatinin-clearence függvényében
Kreatinin-clearance (ml/min) ≥ 30 15-29 < 15 (rendszereshaemodialysist igénylő,funkcionálisan anefrikus)* Javasolt dózis az Emtriva 10 mg/ml-es belsőleges oldat esetében 24 óránként 240 mg(24 ml) 80 mg(8 ml) 60 mg(6 ml) * Az utolsó emtricitabin-dózis bevétele után legkésőbb 12 órával kezdődően hetente három alkalommal háromórás haemodialysist feltételez.
Nem végeztek vizsgálatokat végstádiumú veseelégtelenségben (VSVE) szenvedő betegeken, akiket más típusú dialízissel (például ambuláns peritoneális dialízissel) kezeltek, ezért az ő esetükben nem állapítható meg a megfelelő adagolás.
Májelégtelenségben: Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a májelégtelenségben szenvedő betegek esetében alkalmazható adagokra. Mindemellett, figyelembe véve az emtricitabin kismértékű metabolizmusát és azt, hogy a hatóanyag renális úton távozik a szervezetből, nem valószínű, hogy a májelégtelenségben szenvedő betegeknél a dózis módosítására volna szükség (lásd 5.2 pont).
Ha az egyidejű HIV-fertőzésben és hepatitis B vírusfertőzésben (HBV-fertőzésben) szenvedő betegeknél az Emtriva-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont).
Gyermekek: A javasolt adag napi egyszer 6 mg/kg az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldatból, amit legfeljebb 240 mg (24 ml) dózisig lehet növelni.
A 4 hónapos vagy annál idősebb, legalább 33 kg testtömegű gyermekek naponta egy darab 200 mg-os kemény kapszulát vehetnek be, vagy belsőleges oldat formájában kaphatnak emtricitabint, ami legfeljebb napi egyszer 240 mg dózisig növelhető.
Nincs az emtricitabin hatásosságára vonatkozó adat, és csak igen korlátozott adat áll rendelkezésre az emtricitabin biztonságosságát illetően a négy hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében. Ezért az Emtriva alkalmazása nem javasolt 4 hónaposnál fiatalabbak esetén (az erre a korcsoportra vonatkozó farmakokinetikai adatokat lásd 5.2 pont).
Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a veseelégtelenségben szenvedő gyermekek esetében alkalmazható adagokra.
Az alkalmazás módja
Az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldatot naponta egyszer per os kell bevenni, étkezések alkalmával, vagy az étkezések közötti időszakokban. A készítményhez adagolópoharat is biztosítunk (lásd
6.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
Általános szempontok
HIV-fertőzés kezelésére nem javallott az emtricitabint önmagában (monoterápiában) alkalmazni. Más antiretrovirális szerrel együtt kell használni. Kérjük, kövesse a kombinált kezelésben használt antiretrovirális gyógyszerek alkalmazási előírásait.
Más gyógyszerek együttes alkalmazása
Az Emtriva más, emtricitabint tartalmazó gyógyszerrel vagy lamivudint tartalmazó gyógyszerrel együtt nem alkalmazható.
Opportunista fertőzések
Emtricitabin, vagy más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie.
Vesefunkció
Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, mégpedig glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. Súlyosfokú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance < 30 ml/min), akik 200 mg-os kemény kapszula vagy 240 mg-os belsőleges oldat
formájában kapják a napi dózist, az emtricitabin-expozíció jelentős mértékben megnövekedhet. Ennek megfelelően minden olyan betegnél, akinél 30 ml/min-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-t mértek, a dózisintervallum módosítására (Emtriva 200 mg kemény kapszula szedése esetén) vagy a napi emtricitabin dózis csökkentésére (Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat alkalmazása esetén) van szükség. A 4.2 pontban javasolt csökkentett dózisok gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát egyszeri dózis alkalmazásával nyert farmakokinetikai adatok és modellszámítások alapján határozták meg, és eddig nem végezték el klinikai értékelésüket. Ezért a csökkentett emtricitabin-dózissal kezelt betegeket fokozott figyelemmel kell követni a kezelésre adott klinikai válasz és a veseműködés szempontjából (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Fokozott óvatosságot igényel az emtricitabinnak olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, melyek aktív tubuláris szekréció útján távoznak a szervezetből, mivel a kiürülési útvonalért való
versengés az emtricitabin vagy az együtt alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Májfunkció
Korábbról fennálló májbetegségben, többek között aktív krónikus hepatitisben szenvedő betegek esetében gyakrabban léptek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) folyamán, ezért ezeket a betegeket az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. Krónikus hepatitis B-ben és C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű májmellékhatások kialakulása szempontjából. Amennyiben hepatitis B és C miatt egyéb antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.
A májbetegség exacerbatiójára utaló jelek esetén megfontolandó a kezelés megszakítása vagy
beszüntetése.
Egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő betegek
In vitro körülmények között az emtricitabin aktívnak bizonyult a HBV-vel szemben. Kevés adat áll azonban rendelkezésre az emtricitabin (napi egy darab 200 mg-os kemény kapszula dózisban) egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeken való alkalmazásának hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan. Az emtricitabin krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegekben való alkalmazása ugyanazt a mutációs mintát eredményezi az YMDD motívumban, melyet a lamivudin- kezelés során is megfigyeltek. Az YMDD mutáció hatására emtricitabin és lamivudin rezisztencia alakul ki.
Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek állapotát a kezelés befejezte után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével, különösen figyelve a hepatitis exacerbatiójának tüneteire. Az emtricitabin-kezelés beszüntetését követően a betegség exacerbatiójáról számoltak be az olyan HBV-fertőzötteknél, akik nem voltak egyidejűleg
HIV-fertőzöttek. A HBV DNS újbóli megjelenése mellett a súlyosbodást elsősorban a szérum alanin aminotranszferázszint (ALT) emelkedése alapján állapították meg. Ezen betegek némelyikénél a HBV reaktivációja súlyosabb májbetegséggel járt, beleértve a dekompenzációt és a májelégtelenséget. Nem áll rendelkezésre elegendő adat annak eldöntésére, hogy az emtricitabin-kezelés újraindítása megváltoztatja-e a hepatitis kezelés utáni exacerbatiójának folyamatát. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés beszüntetése nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve; ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan in utero nukleozid/nukleotid-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára
vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacteriális fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Az Emtriva belsőleges oldat a következőket tartalmazza: sunset yellow (E 110), amely allergiás reakciókat okozhat, metil-parahidroxibenzoát (E 218) és propil-parahidroxibenzoát (E 216), melyek esetleg későbbiekben jelentkező allergiás reakciókat okozhatnak. Ez a gyógyszer 38 mg nátriumot tartalmaz 24 ml-enként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel
1,8%-ának felnőtteknél.
Idős betegek
Az Emtrivát 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Emtriva-kezelésekor elővigyázatosság szükséges.
Gyermekek és serdülők
A felnőtteknél jelentkező mellékhatásokon túl anaemia és bőrelszíneződés fordult elő gyakrabban a HIV-fertőzött gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont).
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
In vitro körülmények között az emtricitabin nem gátolta a humán CYP450 következő izoformái által mediált anyagcserét: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Az emtricitabin nem gátolta a glucuronidációért felelős enzimet. Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és az emtricitabin ismert kiürülési útvonalát, kevéssé valószínű, hogy az emtricitabin, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált kölcsönhatások alakuljanak ki.
Nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatásokat emtricitabin és indinavir, zidovudin, stavudin,
famciclovir vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásakor.
Az emtricitabin elsősorban glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció útján választódik ki. A famciclovir és tenofovir-dizoproxil-fumarát kivételével nem vizsgálták az emtricitabin és más, renális úton távozó, illetve a vesefunkciót bizonyítottan befolyásoló gyógyszerek együttes alkalmazásának hatását. Az emtricitabin és aktív tubuláris szekréció útján távozó gyógyszerek együttes alkalmazása a kiürülési útvonalért való versengés következtében az emtricitabin vagy az együtt alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.
Mindeddig nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a készítmény citidin analógokkal való együttes alkalmazására vonatkozóan. Ezért az emtricitabin és a lamivudin együttes alkalmazása jelenleg nem ajánlott a HIV-fertőzés kezelésében.
Terhesség
Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300 és 1000 közötti terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást. Az emtricitabin alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.
Szoptatás
Kimutatták, hogy az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az Emtriva alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Az emtricitabin hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin káros hatással lenne a termékenységre.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az emtricitabin-kezelés során szédülés léphet fel.
A biztonságossági profil összefoglalása
HIV-fertőzött felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok során az emtricitabinnal kapcsolatban leggyakrabban fellépő mellékhatás a hasmenés (14,0%), a fejfájás (10,2%), az emelkedett kreatinkinázszint (10,2%) és a hányinger (10,0%) volt. A felnőttek esetében jelentett mellékhatásokon túl az anaemia (9,5%) és a bőrelszíneződés (31,8%) fordult elő gyakrabban a HIV-fertőzött gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban.
Az Emtriva-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálati adatokból származó mellékhatások felmérése három, felnőtteken (n = 1479) és három, gyermekeken (n = 169) végzett klinikai vizsgálat tapasztalatain alapszik. A felnőtteken végzett vizsgálat során 48 héten át 1039, korábban nem kezelt és 440 korábban már kezelt beteg emtricitabint (n = 814) vagy más, összehasonlításra szolgáló gyógyszert (n = 665) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva.
A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a felnőtt betegek kezelésével feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva ismertetjük a 2. táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Gyakoriság szempontjából a mellékhatásokat nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) vagy nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) kategóriákra osztottuk.
-
táblázat: Az emtricitabinnal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
| Gyakoriság | Emtricitabin |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Gyakori: | neutropenia |
| Nem gyakori: | anaemia2 |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Gyakori: | allergiás reakció |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: | |
| Gyakori: | hypertriglyceridaemia, hyperglykaemia |
| Pszichiátriai kórképek: | |
| Gyakori: | insomnia, különös álmok |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Nagyon gyakori: | fejfájás |
| Gyakori: | szédülés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Nagyon gyakori: | hasmenés, hányinger |
| Gyakori: | emelkedett amilázszint, beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: | |
| Gyakori: | emelkedett szérum aszpartát aminotranszferázszint (AST) és/vagy emelkedett szérum ALT, hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: | |
| Gyakori: | hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)1,2 |
| Nem gyakori: | angiooedema3 |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: | |
| Nagyon gyakori: | emelkedett kreatinkinázszint |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: | |
| Gyakori: | fájdalom, asthenia |
1 További részletekért lásd a 4.8, Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése pontot.
2 Az anaemia gyakori és a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakori volt, amennyiben az emtricitabint gyermekeknél alkalmazták (lásd 4.8, Gyermekek és serdülők pont).
3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de az emtricitabinnal felnőttek vagy gyermekek bevonásával végzett, randomizált, kontrollos klinikai HIV-vizsgálatokban nem figyelték meg. A nem gyakori gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, az ezen klinikai vizsgálatok során
emtricitabin-expozíciónak kitett összes beteg száma (n = 1563) alapján.
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció): A bőrelszíneződés, amely hyperpigmentatio formájában főleg a tenyeren és/vagy a talpon jelentkezett, általában enyhe, tünetmentes és klinikailag elhanyagolható jelentőségű volt. Kialakulásának mechanizmusa ismeretlen.
Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint
megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekekben jelentkező mellékhatások klinikai vizsgálati adatok alapján történő értékelése három,
gyermekeken végzett vizsgálat (n = 169) tapasztalatain alapszik, amelyek során 4 hónap és 18 év
közötti, korábban nem kezelt (n = 123) és korábban már kezelt (n = 46) HIV-fertőzött gyermek kapott emtricitabint, egyéb antiretrovirális hatóanyaggal kombinálva.
A felnőttek esetében jelentett mellékhatásokon túl (lásd 4.8, A mellékhatások táblázatos összefoglalása pont) az alábbi mellékhatások gyakoribb előfordulását figyelték meg gyermekek esetében: az anaemia gyakori volt (9,5%), míg a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakori volt (31,8%) gyermekek esetében.
Egyéb speciális populáció(k)
Idős betegek: Az Emtrivát 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Emtriva-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek: Az emtricitabin a vizelet útján távozik a szervezetből. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél jelentősen megnőtt az emtricitabin-expozíció. A dózisok vagy a dózisintervallumok módosítására minden olyan betegnél szükség van, akinek a
kreatinin-clearance-e 30 ml/min-nél alacsonyabb (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: A mellékhatások profilja az egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonlóak a HBV-fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztaltakhoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a
betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint a szokásos HIV-fertőzött populációban.
A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: Olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg HBV-fertőzésben is szenvednek, a kezelés megszakítása után a hepatitis exacerbatiója következhet be (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Emtricitabin alkalmazása esetén, 1200 mg-ig a fentiekben ismertetett mellékhatások jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxikus tünetek megjelenésére, és szükség szerint
standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az emtricitabin maximum 30%-a távolítható el haemodialysis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Farmakológiai tulajdonságok - EMTRIVA 10 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF09 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az emtricitabin szintetikus citidin nukleozid analóg, specifikus hatást fejt ki a HIV-1-re, a HIV-2-re, valamint a HBV-re.
Az emtricitabint a sejtenzimek foszforilálják, amelynek során emtricitabin 5’-trifoszfát keletkezik ez kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami pedig a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin az emlős α-, β- és ε-DNS-polimeráz, valamint a mitokondriális γ-DNS-polimeráz gyenge inhibitora.
Az emtricitabin in vitro nem fejt ki toxikus hatást a perifériás vér mononukleáris sejtjeire, az érett limfocitákra, a monocita-makrofág sejtekre, és a csontvelői őssejtekre sem. Mitokondriumokra kifejtett toxikus hatás sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.
In vitro antivirális hatás: A laboratóriumi körülmények között és klinikailag izolált HIV-1-gyel szemben az emtricitabin 50%-os inhibitoros koncentrációja (IC50) 0,0013-0,5 µmol/l között volt. Az emtricitabinnak a proteáz inhibitorokkal (PI-kkel), a HIV reverz transzkriptáz nukleozid, nukleotid és nem-nukleozid analóg inhibitoraival való kombinálásának vizsgálata során additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek. A kombinációk nagy részét eddig nem vizsgálták embereken.
A laboratóriumi HBV-törzsekkel szemben az emtricitabin IC50-értéke 0,01-0,04 µmol/l között volt.
Rezisztencia: A HIV-1 emtricitabinnal szembeni rezisztenciája a 184-es kodon megváltozásával jön létre, aminek eredményeképpen a HIV reverz transzkriptáz metioninja valinná alakul (egy köztes izoleucin kialakulását is észlelték). Ezt a HIV-1 mutációt in vitro és HIV-1-fertőzöttekben egyaránt megfigyelték.
Az emtricitabinnal szemben ellenálló vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak más nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NRTI) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abacavir és didanozin), illetve az összes nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral (NNRTI) és PI-vel szemben. A zidovudinnal, didanozinnal és az NNRTI-kal szemben rezisztens vírusok érzékenyek maradtak az emtricitabinra (IC50 = 0,002-0,08 µmol/l).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az emtricitabin más antiretrovirális hatóanyaggal kombinálva, beleértve a nukleozid analógokat, nem- nukleozid analógokat és a PI-ket, hatásosnak bizonyult a HIV-fertőzés kezelésében a virológiai szempontból stabil, korábban nem kezelt és korábban már kezelt betegek esetében. Nem vizsgálták az emtricitabin hatását olyan betegeken, akik jelenlegi kezelése, vagy több kezelés sikertelennek bizonyult.
Olyan felnőttek esetében, akik korábban nem részesültek antiretrovirális kezelésben, az emtricitabin jelentősen hatásosabbnak bizonyult a stavudinnal összehasonlítva, ha 48 héten keresztül mindkét gyógyszert didanozinnal és efavirenzzel együtt szedték. A fenotípus vizsgálatok az emtricitabin- érzékenység jelentős módosulását nem mutatták ki, kivéve, ha M184V/I mutáció jelent meg.
Virológiai szempontból stabil, korábban már kezelt felnőttek esetében egy NRTI-vel (stavudin vagy zidovudin) és egy proteáz inhibitorral (PI) vagy egy NNRTI-vel 48 héten át együtt szedett emtricitabin nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a lamivudin, a kezelésre reagálók aránya alapján –
< 400 kópia/ml – (77% emtricitabin, 82% lamivudin). Továbbá, egy második vizsgálat során, stabil PI-alapú fokozott hatékonyságú antiretrovirális kezelésben (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) korábban már résztvett felnőtteket véletlenszerűen egy napi egyszeri emtricitabint tartalmazó kezelést kapó és egy, a PI-HAART kezelést folytató csoportba sorolták. A 48 hetes kezelés folyamán az emtricitabin-alapú kezelés következtében a < 400 kópia/ml HIV RNS-es betegek aránya a
PI-HAART kezelést folytató betegekéhez viszonyítva hasonló (az emtricitabint szedők 94%-a 92%-kal szemben), míg a < 50 kópia/ml HIV RNS-es betegek aránya ennél magasabb volt (az emtricitabint szedők 95%-a 87%-kal szemben).
Gyermekek és serdülők
4 hónapnál idősebb csecsemők és gyermekek esetében a betegek többségénél sikerült 48 hét folyamán teljes HIV-1 RNS plazma szupressziót elérni vagy fenntartani (89%-nál ≤ 400 kópia/ml, 77%-nál
≤ 50 kópia/ml mértek).
Négy hónaposnál fiatalabb csecsemőkön nem vizsgálták az emtricitabin hatását.
Felszívódás
Orálisan alkalmazva az emtricitabin gyorsan és teljesen felszívódik, a plazmakoncentráció a dózis bevétele utáni 1-2 órában a legmagasabb. 20 HIV-fertőzött beteg esetében, akik kemény kapszula formájában napi 200 mg-os emtricitabin dózist kaptak, a maximális emtricitabin egyensúlyi plazmakoncentráció (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, a minimális koncentráció (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml, illetve a 24 órás kezelési intervallumban a plazmakoncentráció görbe alatti területének (AUC) értéke
10,0 ± 3,1 µg·h/ml volt. A minimális egyensúlyi plazmakoncentráció körülbelül négyszer volt magasabb, mint az anti-HIV hatás in vitro IC90 értékei.
Az emtricitabin abszolút biohasznosulását az Emtriva 200 mg kemény kapszula esetében 93%-ra, míg
Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat formájában 75%-ra becsülik.
Gyermekeken végzett pilot tanulmány, valamint felnőtteken végzett bioekvivalencia vizsgálat során az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat biohasznosulása az Emtriva 200 mg kemény kapszulánál tapasztalt szint körülbelül 80%-ának felel meg. Az eltérés oka egyelőre nem ismert. A kemény kapszula, illetve belsőleges oldat formájában alkalmazott emtricitabin biohasznosulása közötti különbségek következtében 240 mg belsőleges oldat alkalmazásával biztosítható az egy darab 200 mg-os kemény kapszula bevétele után mért plazmaszint. Ezért a legalább 33 kg-os gyermekek naponta egyszer egy 200 mg-os kemény kapszulát vagy maximum 240 mg (24 ml) belsőleges oldatot kaphatnak.
Az Emtriva 200 mg kemény kapszula zsírban gazdag ételekkel, vagy az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldat zsírszegény vagy zsírban gazdag ételekkel való bevétele nem befolyásolja az általános emtricitabin-expozíciót (AUC0-∞) ezért az Emtriva 200 mg kemény kapszulát és az Emtriva 10 mg/ml belsőleges oldatot étkezéstől függetlenül be lehet venni.
Eloszlás
In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A plazma-vér koncentráció arány átlagértéke körülbelül 1,0, az ondó-plazma koncentráció arány átlagértéke pedig körülbelül 4,0 volt.
Intravénás alkalmazás esetén az emtricitabin eloszlási volumene 1,4 ± 0,3 l/kg volt, ami arra utal, hogy az emtricitabin nagymértékben eloszlik a szervezetben, mind az intracelluláris, mind az extracelluláris folyadékban.
Biotranszformáció
Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol komponens oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerré alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavas konjugációval 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a).
Az emtricitabin in vitro nem gátolja a humán CYP450 következő izoenzimjei által mediált gyógyszeranyagcserét: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4.
Az emtricitabin a glucuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’-difoszfoglucuronil transzferázt sem gátolja.
Elimináció
Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. Az emtricitabin dózis 13%-át a vizeletben található három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin clearance átlagban 307 ml/min (4,03 ml/min/kg) volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra.
Linearitás/nonlinearitás
A 25-200 mg-os tartományban az emtricitabin farmakokinetikája arányos a dózissal, mind egyszeri,
mind ismételt alkalmazás esetén.
Intracelluláris farmakokinetika: Egy klinikai vizsgálat során megállapítást nyert, hogy az emtricitabin- trifoszfát intracelluláris felezési ideje a PBMC-kben 39 óra. Az intracelluláris trifoszfátszint a dózis nagyságával arányosan emelkedett, viszont 200 mg-os vagy ennél nagyobb dózisoknál stabilizálódott.
Veseelégtelenségben szenvedő felnőttek
A farmakokinetikai tulajdonságokat 30, különböző mértékű veseelégtelenségben szenvedő, nem HIV-fertőzött személy esetében határozták meg 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula egyszeri alkalmazását követően. A vizsgált személyeket a kreatinin-clearance alapszintje szerint csoportosították (> 80 ml/min: normális funkció; 50-80 ml/min: enyhe veseelégtelenség
30-49 ml/min: közepes veseelégtelenség < 30 ml/min: súlyos veseelégtelenség < 15 ml/min:
haemodialysist igénylő, funkcionális szempontból anefrikus).
Az általános emtricitabin-expozíció (átlag ± szórás) az egészséges vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 11,8 ± 2,9 µg·h/ml-rel szemben az enyhe veseelégtelenségben szenvedőknél 19,9 ± 1,1 µg·h/ml, közepes veseelégtelenségben szenvedőknél 25,0 ± 5,7 µg·h/ml, súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél 34,0 ± 2,1 µg·h/ml volt.
Haemodialysissel kezelt végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az emtricitabin dózis mintegy 30%-a távozott dializátumok révén az emtricitabin alkalmazása után 1,5 órával végzett három órás dialysis-t követően (400 ml/min-es véráramlási sebesség és körülbelül 600 ml/min-es dializátum áramlási sebesség mellett).
Májelégtelenség
Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez.
Kor
Idősekre (65 éves kor fölött) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Nem
Jóllehet a nőknél a Cmax és Cmin átlagértéke mintegy 20%-kal, az AUC átlagértéke pedig 16%-kal magasabb volt a férfiakhoz viszonyítva, a különbséget nem tekintették jelentősnek klinikai szempontból.
Etnikai csoport
Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki.
Gyermekek és serdülők
Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év
közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz.
Az AUC átlagértéke 77 csecsemő, gyermek és serdülő esetében, akik belsőleges oldat formájában napi 6 mg/kg emtricitabint, vagy kemény kapszula formájában naponta 200 mg emtricitabint kaptak, hasonló volt annál a 20 felnőttnél mért AUC átlaghoz (10,0 µg·h/ml), akik naponta egy 200 mg-os kemény kapszulát kaptak.
Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban HIV-fertőzött anyák 20 újszülöttje esetén nyertek farmakokinetikai adatokat. Az újszülöttek egyhetes és 3-hónapos koruk között kétszer 4-napos kezelést kaptak emtricitabin belsőleges oldattal, napi egyszeri, 3 mg/kg-os dózisban. Ez a dózis a 4 hónapot betöltött csecsemőknél engedélyezett dózis (6 mg/kg) fele. A teljes testre vonatkozó
látszólagos clearance egyensúlyi állapotban (CL/F) az életkorral növekedett a 3-hónapos időszak alatt, az AUC-érték pedig ennek megfelelően csökkent. A plazma emtricitabin-expozíció (AUC) a
legfelejebb 3-hónapos, naponta egyszer 3 mg/kg emtricitabinnel kezelt csecsemőkben hasonló volt ahhoz az értékhez, melyet 6 mg/kg-os napi dózis mellet figyeltek meg HIV-fertőzött felnőttek és
4-hónapos vagy idősebb gyermekek esetén.
Gyógyszerészeti jellemzők - EMTRIVA 10 MG/ML
Vattacukor ízesítés Nátrium-edetát Sósav
Metil-parahidroxibenzoát (E 218) Propilénglikol
Propil-parahidroxibenzoát (E 216) Nátrium-hidroxid
Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Sunset yellow (E 110)
Tisztított víz Xilit (E 967)
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Felbontás után: legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
Polietilén-tereftalátból (PET) készült, gyermekbiztos zárással ellátott sárga színű palack. A csomag egy polipropilénből készült, 1 ml-es beosztással ellátott 30 ml-es adagolópoharat is tartalmaz. A palack 170 ml oldatot tartalmaz.
A betegeket fel kell szólítani arra, hogy a palack felbontásától számított 45 nap lejárta után a fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtaniuk, vagy vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba.