ENHERTU 100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

trastuzumab deruxtecan
NORM0

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) inhibitorok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ENHERTU 100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 07. 20.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ENHERTU 100 MG

Javallatok

Emlőrák

HER2-pozitív emlőrák

Az Enhertu monoterápia formájában nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-pozitív emlőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban egy vagy több anti-HER2 alapú protokollal kezeltek.

Alacsony HER2- és ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrák

Az Enhertu monoterápia formájában olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem reszekálható vagy metasztatikus

hormonreceptor- (HR) pozitív, alacsony HER2- vagy ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrákban szenvednek, és legalább egy endokrin terápiát kaptak metasztázis miatt, és akiket nem tartanak alkalmasnak endokrin terápiára következő kezelési vonalként (lásd 4.2 és 5.1 pont);
alacsony HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában szenvednek, és korábban metasztázis miatt kemoterápiában részesültek, vagy akiknél az adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezése után 6 hónapon belül kiújult a betegség (lásd 4.2 pont).

Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)

Az Enhertu monoterápia formájában olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a daganata aktiváló HER2- (ERBB2) mutációval rendelkezik, és akiknek szisztémás kezelésre van szükségük platinaalapú kemoterápiát követően, immunterápiával vagy anélkül.

Gyomorrák

Az Enhertu monoterápia formájában előrehaladott HER2-pozitív gyomor- vagy gastrooesophagealis junctio- (GEJ) adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket megelőzően trasztuzumab alapú protokollal kezeltek.

Egyéb, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok

Az Enhertu – monoterápia formájában – olyan nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-pozitív (IHC3+) szolid tumorban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már részesültek kezelésben, és akik számára nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és

Adagolás

Az Enhertu-t kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos rendelheti, és kizárólag ilyen egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin.

Az Enhertu nem helyettesíthető trasztuzumabbal vagy trasztuzumab emtanzinnal. A betegek kiválasztása

HER2-pozitív emlőrák

A trasztuzumab deruxtekánnal emlőrák miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal (immunohistochemistry, IHC) kapott 3+ pontszámot vagy in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kapott ≥2,0 arányt jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni.

Alacsony HER2- és ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrák

A trasztuzumab deruxtekánnal kezelt betegeknél dokumentált alacsony HER2-tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező IVD eszközzel kapott IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH– pontszámot, vagy membránfestéssel meghatározott IHC 0 HER2-ultraalacsony tumorstátuszt (IHC >0<1+) jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni (lásd 5.1 pont).

NSCLC

Azoknak a betegeknek, akiket előrehaladott NSCLC miatt trasztuzumab deruxtekánnal kezelnek, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel kimutatott aktiváló HER2 (ERBB2) mutációval kell rendelkezniük. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2 mutációs státuszt egy másik validált teszttel kell megállapítani.

Gyomorrák

A trasztuzumab deruxtekánnal gyomorrák vagy a gastrooesophagealis junctio rákja miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal (immunohistochemistry, IHC) kapott 3+ pontszámot vagy in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kapott ≥2 arányt jelent.

Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni.

Egyéb, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok

A trasztuzumab deruxtekánnal szolid tumorok miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív (IHC3+) tumorstátusznak kell fennállnia, amit CE-jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel határoztak meg. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más, validált teszttel kell meghatározni.

Adagolás

Emlőrák, NSCLC, valamint egyéb, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok

Az Enhertu ajánlott dózisa 5,4 mg testtömeg-kilogrammonként (ttkg), intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

Gyomorrák

Az Enhertu ajánlott dózisa 6,4 mg/ttkg, intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

A kezdő dózist 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további Enhertu-dózisokat 30 perces infúzióban be lehet adni.

Ha a betegnél infúziós reakció tünetei jelentkeznek, az Enhertu infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Életveszélyes infúziós reakció esetén az Enhertu alkalmazását végleg le kell állítani.

Premedikáció

Az Enhertu emetogén hatású (lásd 4.8 pont), amibe a késői hányinger és/vagy hányás is beletartozik. A betegeket a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzése érdekében az Enhertu valamennyi dózisának beadása előtt premedikációban kell részesíteni két vagy három gyógyszerből álló kombinációval (pl. dexametazon 5-HT3-receptorantagonistával és/vagy egy NK1-receptorantagonistával, valamint szükség szerint más gyógyszerek).

Dózismódosítások

Mellékhatások esetén a kezelés átmeneti felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy az Enhertu-kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban megadott irányelvek szerint.

Dóziscsökkentést követően az Enhertu dózisát nem szabad újra emelni.

táblázat: A dóziscsökkentés menete

A dóziscsökkentés menete	Emlőrák, NSCLC ésegyéb szolid tumorok	Gyomorrák
Ajánlott kezdő dózis	5,4 mg/ttkg	6,4 mg/ttkg
Első dóziscsökkentés	4,4 mg/ttkg	5,4 mg/ttkg
Második dóziscsökkentés	3,2 mg/ttkg	4,4 mg/ttkg
További szükséges dóziscsökkentés	A kezelés leállítása	A kezelés leállítása

táblázat Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások

Mellékhatás	Súlyosság	A kezelés módosítása
Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis	Tünetmentes ILD/pneumonitis (1. fokozat)	Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg 0. fokozatúra nem rendeződik, majd:kezelés (lásd 4.4 pont).
	Tünetekkel járó ILD/pneumonitis (2. vagy magasabb fokozat)	megkezdeni (lásd 4.4 pont).
Neutropenia	3. fokozatú (kevesebb, mint 1,0–0,5×10⁹/l)	dózist kell alkalmazni.
Neutropenia	4. fokozatú (kevesebb, mint 0,5×10⁹/l)
Lázas neutropenia	1,0×10⁹/l-nél alacsonyabb abszolút neutrofilszám, és 38,3 °C-ot meghaladó testhőmérséklet vagy több mint egy órán át tartó 38 °C-os vagy magasabb testhőmérséklet.

ha a jelentkezésének dátumától számított 28 vagy kevesebb napon belül rendeződik, változatlan dózist kell alkalmazni.
ha a jelentkezésének dátumától számított 28 napon túl rendeződik, egy szinttel csökkenteni kell a dózist (lásd 1. táblázat).
amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, megfontolandó a kortikoszteroid-

Végleg abba kell hagyni az Enhertu alkalmazását.
Amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, azonnal kortikoszteroid-kezelést kell

Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd változatlan

Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik.
Csökkenteni kell a dózist egy szinttel (lásd 1. táblázat).

Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg nem rendeződik.
Csökkenteni kell a dózist egy szinttel (lásd 1. táblázat).

Mellékhatás	Súlyosság		A kezelés módosítása
Bal kamrai dysfunctio (left ventricular dysfunction, LVD)	A bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) nagyobb mint 45%, és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés10–20%.
	Az LVEF 40–45%	és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés kevesebb mint10%.
		és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés 10–20%.	dózissal.
	Az LVEF kevesebb mint 40%, vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés nagyobb mint 20%.		alkalmazását.
	Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF)

Folytatni kell az Enhertu-kezelést.

Folytatni kell az Enhertu-kezelést.
Az LVEF mérését 3 héten belül meg kell ismételni.

Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását.
Az LVEF mérését 3 héten belül meg kell ismételni.
Ha az LVEF nem rendeződött a kiindulási értéktől kevesebb, mint 10%-kal eltérő értékre, végleg le kell állítani az Enhertu alkalmazását.
Ha az LVEF a kiindulási értéktől kevesebb, mint 10%-kal eltérő értékre rendeződött, folytatni kell az Enhertu-kezelést változatlan

Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását.
Az LVEF mérését 3 héten belül meg kell ismételni.
Ha az LVEF kevesebb, mint 40%, vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés nagyobb, mint 20%, végleg abba kell hagyni az Enhertu

Végleg abba kell hagyni az Enhertu alkalmazását.

A toxicitási fokozat besorolása az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerint történt.

Későn beadott vagy kihagyott dózis

Tervezett dózis elhalasztása vagy kihagyása esetén a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, anélkül, hogy a következő tervezett ciklust megvárnák. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a dózisok közötti 3 hetes intervallum megmaradjon. Az infúziót olyan dózisban és sebességgel kell beadni, amelyet a beteg a legutóbbi infúzió alkalmával tolerált.

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 éves és idősebb betegek esetében az Enhertu dózisának módosítása nem szükséges. 75 éves és idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Vesekárosodás

Enyhe (kreatinin-clearance [CLcr] ≥60 és <90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CLcr ≥30 és

<60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Nem állapítható meg, hogy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél szükség van-e dózismódosításra, mivel a súlyos vesekárosodás a klinikai vizsgálatokban kizárási kritérium volt. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1. és 2. fokozatú ILD/a terápia megszakításának gyakoribbá válásához vezető pneumonitis magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. A súlyos mellékhatások magasabb incidenciáját figyelték meg a kiinduláskor közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegeknél, a normális veseműködésű betegekhez képest. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket mellékhatások, többek között ILD/pneumonitis szempontjából gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 1,5-szeresét meg nem haladó összbilirubinszintű betegeknél nincs szükség dózismódosításra, tekintet nélkül a glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT] értékre. Azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét – tekintet nélkül a GOT-értékre – az esetlegesen szükséges dózismódosítás nem határozható meg, mivel nincs elegendő adat, ezért ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Enhertu biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Enhertu-t intravénásan kell alkalmazni. Feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. Az Enhertu-t intravénás lökés vagy bolus formájában tilos beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis

Az Enhertu alkalmazása kapcsán interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) és/vagy pneumonitis eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Végzetes kimenetelű eseteket figyeltek meg. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal számoljanak be arról, ha köhögést, dyspnoét, lázat és/vagy bármilyen új keletű vagy rosszabbodó légzőrendszeri tünetet tapasztalnak. A betegeknél az ILD-re/pneumonitisre jellemző tünetek és panaszok előfordulását ellenőrizni kell. ILD/pneumonitis jelei esetén azonnal kivizsgálást kell kezdeni. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a betegnél képalkotó

vizsgálatot, lehetőleg komputertomográfiás (CT) vizsgálatot kell végezni. A pulmonológussal történő konzultáció megfontolandó. Tünetmentes (1. fokozatú) ILD/pneumonitis esetén megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés (például ≥0,5 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). Az Enhertu alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ILD/pneumonitis 0. fokozatúra nem rendeződik, majd a 2. táblázatban foglaltak szerint lehet újraindítani (lásd 4.2 pont). Tünetekkel járó ILD/pneumonitis (2. vagy magasabb fokozat) esetén azonnal kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (például ≥1 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid), amelyet legalább

14 napon át kell folytatni, majd fokozatosan, legalább 4 hét alatt kell leépíteni. Az Enhertu alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú) ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet az ILD/pneumonitis kialakulásának kockázata azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ILD/pneumonitis szerepel, vagy akik közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvednek, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont).

Neutropenia

Az Enhertu klinikai vizsgálatai során neutropeniáról, ezen belül halálos kimenetelű lázas neutropeniáról számoltak be. A teljes vérképet ellenőrizni kell az Enhertu-kezelés megkezdése előtt, mindegyik dózis beadása előtt, illetve ha klinikailag indokolt. A neutropenia súlyosságától függően szükség lehet az Enhertu adagolásának felfüggesztésére vagy dózisának csökkentésére (lásd 4.2 pont).

Bal kamrai dysfunctio

Anti-HER2-terápiák alkalmazásakor bal kamrai dysfunctiót (LVD) észleltek.

Az LVEF meghatározására szokásos kardiológiai kivizsgálást kell végezni (echokardiográfia vagy szívizom-szcintigráfiás [MUGA, multigated acquisition] vizsgálat) az Enhertu-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeres időközönként, a klinikai helyzetnek megfelelően. Az LVD-t a kezelés felfüggesztésével kell kezelni. Ha az LVEF 40% alatti értéke vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 20%-os abszolút csökkenése igazolódik, az Enhertu alkalmazását abba kell hagyni. Az Enhertu alkalmazását tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végleg le kell állítani (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban).

Embriofötális toxicitás

Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása esetén magzatkárosodást okozhat. A forgalomba hozatalt követően a HER2-receptor-antagonista trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kapcsán oligohydramnion eseteiről számoltak be, amely halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiában, skeletalis rendellenességekben és újszülöttkori halálesetek formájában nyilvánult meg. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján az Enhertu topoizomeráz I-gátló összetevője, a DXd is okozhat embriofötális károsodást terhes nőknél alkalmazva (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nőknél az Enhertu alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A beteget tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és az Enhertu utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfibetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Enhertu-kezelés alatt és az Enhertu utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 4 hónapig (lásd 4.6 pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan pedig nincs adat. Mivel a topoizomeráz I-gátló DXd eliminációjának fő útja a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás, az Enhertu közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hatásosság egyéb, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok esetében

Az Enhertu egyéb, nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-pozitív (IHC3+) szolid tumorok esetén fennálló hatásosságát felnőtt betegek (N = 192) bevonásával végzett vizsgálatokban igazolták. Az Enhertu kedvező hatásait ebben az indikációban az objektív válaszarány és a válasz időtartama alapján igazolták a különböző daganattípusokban. A hatás mértéke daganattípusonként eltérő lehet (lásd 5.1 pont). Ezen okok miatt az Enhertu kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre olyan kezelési lehetőség, amelynek klinikai előnye igazolt, vagy ha az ilyen kezelési lehetőségek már kimerültek (azaz nincs kielégítő kezelési lehetőség).

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Az OATP1B-, CYP3A- és P-gp-gátló ritonavirral vagy az erős CYP3A- és P-gp-gátló itrakonazollal történt együttes alkalmazás nem okozta a trasztuzumab deruxtekán vagy a felszabadult topoizomeráz I-gátló DXd expozíciójának klinikailag számottevő emelkedését (körülbelül 10-20%). Nincs szükség dózismódosításra a trasztuzumab deruxtekán olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, amelyek a CYP3A- vagy az OATP1B- vagy a P-gp-transzporterek inhibitorai (lásd 5.2 pont).

Terhesség

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknél az Enhertu alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az Enhertu-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 7 hónapig.

A fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfibetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Enhertu-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 4 hónapig.

Terhesség

Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A HER2-receptor-antagonista trasztuzumab azonban terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A forgalomba hozatalt követően a trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kapcsán oligohydramnion eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiában, skeletalis rendellenességekben és újszülöttkori halálesetek formájában nyilvánult meg. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján az Enhertu topoizomeráz I-gátló összetevője, a DXd terhes nőknél alkalmazva várhatóan embriofötális károsodást okoz (lásd 5.3 pont).

Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása nem javasolt, és a betegeket a teherbe esés előtt tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló kockázatokról. Azoknak a nőknek, akik teherbe esnek, azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat. Ha a nőbeteg az Enhertu-kezelés alatt vagy az Enhertu utolsó dózisától számított 7 hónapon belül teherbe esik, szoros ellenőrzés ajánlott.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trasztuzumab deruxtekán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe, és nem ismert, hogy felszívódik-e, és okozhat-e súlyos mellékhatásokat a csecsemőnél. Ezért az Enhertu-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis alkalmazását követő 7 hónap során nem szabad szoptatni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, és/vagy az Enhertu-terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A trasztuzumab deruxtekánnal nem végeztek célzott fertilitási vizsgálatokat. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az Enhertu károsan befolyásolhatja a férfiak termékenységét és nemzőképességét. Nem ismert, hogy a trasztuzumab deruxtekán vagy annak metabolitjai megtalálhatók-e az ondóban. A kezelés megkezdése előtt a férfibetegeknek tanácsolni kell, hogy vegyenek részt tanácsadáson a spermakonzerválást illetően. Férfibetegek számára a kezelés teljes időtartama alatt, valamint az Enhertu utolsó dózisától számított legalább 4 hónapon át tilos a spermafagyasztás, valamint a spermaadományozás.

Vezetés

Az Enhertu kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a gépjárművezetés és a gépek kezelése során legyenek óvatosak, amennyiben az Enhertu-kezelés alatt fáradékonyságot, fejfájást vagy szédülést tapasztalnak (lásd 4.8 pont).

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Enhertu 5,4 mg/ttkg

Az összesített biztonságossági betegcsoportot olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózis, 5,4 mg/ttkg Enhertu-t kaptak (n=3057) klinikai vizsgálatok során, többféle tumortípusban. Ebben az összesítésben a kezelés medián időtartama 9,9 hónap volt (tartomány: 0,2–76,0 hónap).

A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (70,3%), fáradékonyság (56,9%), hányás (36,5%), neutropenia (35,9%), anaemia (35,4%), alopecia (34,4%), obstipatio (33,0%),

hasmenés (30,3%), csökkent étvágy (29,3%), emelkedett transzaminázszintek (27,2%),

musculoskeletalis fájdalom (24,0%), thrombocytopenia (23,3 %) és leukopenia (20,7%).

Az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerinti 3. vagy 4. fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (18,5%), anaemia (9,9%), fáradékonyság (8,2%), leukopenia (5,8%),

thrombocytopenia (5,2%), hányinger (4,8%), lymphopenia (4,2%), hypokalaemia (3,6%), emelkedett

transzaminázszintek (3,6%), hasmenés (2,5%), hányás (2,4%), csökkent étvágy (1,6%), pneumonia (1,4%) és csökkent ejekciós frakció (1,0%). 5. fokozatú mellékhatás a betegek 1,1%-ánál fordult elő, ideértve az ILD/pneumonitist (1,0%) is.

Az Enhertu-val kezelt betegek 34,2%-ánál fordult elő az adagolás mellékhatás miatti felfüggesztése. Az adagolás felfüggesztésével járó leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (12,7%), fáradékonyság (4,4%), anaemia (4,3%), felső légúti fertőzés (3,8%), leukopenia (3,1%), ILD/pneumonitis (3,0%), thrombocytopenia (2,8%) és pneumonia (2,5%). Az Enhertu-val kezelt betegek 21,1%-ánál fordult elő dóziscsökkentés. A dóziscsökkentést eredményező leggyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (5,9%), a hányinger (4,9%), a neutropenia (3,3%) és a thrombocytopenia (2,2%) voltak. Az Enhertu-val kezelt betegek 10,8%-ánál fordult elő a terápia mellékhatás miatti leállítása. Az adagolás végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás az ILD/pneumonitis (8,7%) volt.

Enhertu 6,4 mg/ttkg

Az összesített biztonságossági betegcsoportot olyan betegek alkották, akik legalább egy 6,4 mg/ttkg Enhertu-dózist kaptak (n=1133) a klinikai vizsgálatok során, többféle tumortípusban. Ebben az összesítésben a kezelés medián időtartama 5,1 hónap volt (tartomány: 0,4–41,0 hónap).

A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (64,3%), fáradékonyság (57,3%), anaemia (47,9), csökkent étvágy (46,8%), neutropenia (45,9%), hányás (34,7%), hasmenés (33,0%),

thrombocytopenia (32,9%), leukopenia (31,2%), alopecia (29,0%), obstipatio (28,2%) és emelkedett

transzaminázszintek (26,4%).

A National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai szerinti 3. vagy 4. fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (28,4%), anaemia (22,8%), leukopenia (12,3%), thrombocytopenia (10,8%), fáradékonyság (8,6%),

hypokalaemia (5,8%), pancytopenia (5,6%), hányinger (5,6%), lymphopenia (5,5%), csökkent étvágy

(5,3%), emelkedett transzaminázszintek (3,6%), pneumonia (3,0%), lázas neutropenia (2,6%), hányás

(2,6%), hasmenés (1,9%), testtömegcsökkenés (1,7%), hasi fájdalom (1,5%), emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint (1,2%), emelkedett bilirubinszint a vérben (1,2%), interstitialis tüdőbetegség (ILD, 1,1%) és csökkent ejekciós frakció (1,1%). 5. fokozatú mellékhatás a betegek 2,2%-ánál fordult elő, ideértve az ILD-t (1,6%) is.

Az Enhertu-val kezelt betegek 40,7%-ánál fordult elő az adagolás mellékhatás miatti felfüggesztése. Az adagolás felfüggesztésével járó leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (14,7%), anaemia (8,5%), fáradékonyság (6,0%), ILD (4,7%), leukopenia (3,9%), pneumonia (3,3%), thrombocytopenia (3,2%), csökkent étvágy (2,7%) és felső légúti fertőzés (2,6%). Az Enhertu-val kezelt betegek 29,1%-ánál fordult elő dóziscsökkentés. A dóziscsökkentéssel járó leggyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (8,4%), a neutropenia (6,4%), a hányinger (5,6%), a csökkent étvágy (4,1%) és a thrombocytopenia (3,8%) voltak. Az Enhertu-val kezelt betegek 13,8%-ánál fordult elő a terápia mellékhatás miatti leállítása. Az adagolás végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás az ILD (10,1%) volt.

A gyomorrákban szenvedő és 6,4 mg/ttkg Enhertu-dózissal kezelt betegek (n=546) 19,2%-a kapott vérátömlesztést anaemia vagy thrombocytopenia kialakulása után 28 napon belül. A vérátömlesztések elsődlegesen anaemia kezelésére szolgáltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok során az Enhertu legalább egy dózisával kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be. A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 –

<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: 5,4 mg/ttkg és 6,4 mg/ttkg trasztuzumab deruxtekánnal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások többféle tumortípusban

Szervrendszer-kategóriaGyakorisági kategória	5,4 mg/ttkgMellékhatás	6,4 mg/ttkgMellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Felső légúti fertőzés^a	Felső légúti fertőzés^a
Gyakori	Pneumonia	Pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Anaemia^b, thrombocytopenia^d, neutropenia^c, leukopenia^e	Anaemia^b, neutropenia^c, thrombocytopenia^d, leukopenia^e, lymphopenia^f
Gyakori	Lymphopenia^f, pancytopenia^g	Lázas neutropenia, pancytopenia^g
Nem gyakori	Lázas neutropenia

Szervrendszer-kategóriaGyakorisági kategória	5,4 mg/ttkgMellékhatás	6,4 mg/ttkgMellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hypokalaemia^h, csökkent étvágy	Hypokalaemia^h, csökkent étvágy
Gyakori	Dehidráció	Dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájásⁱ
Gyakori	Szédülés, dysgeusia	Szédülés, fejfájásⁱ, dysgeusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Szemszárazság, homályoslátás^j	Szemszárazság, homályoslátás^j
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Interstitialis tüdőbetegség^k, köhögés	Interstitialis tüdőbetegség^k, köhögés
Gyakori	Dyspnoe, epistaxis	Dyspnoe, epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányás, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom^l, obstipatio, stomatitis^m, dyspepsia	Hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio, hasi fájdalom^l, stomatitis^m
Gyakori	Gastritis, abdominalis distensio, flatulentia	Dyspepsia, abdominalis distensio, gastritis, flatulentia
Máj- és epebetegségek, illetve -tünetek
Nagyon gyakori	Emelkedett transzaminázértékekⁿ	Emelkedett transzaminázértékekⁿ
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Alopecia	Alopecia
Gyakori	Bőrkiütés^o, bőr-hyperpigmentatio^p, viszketés	Bőrkiütés^o, viszketés, bőr-hyperpigmentatio^p
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Musculoskeletalis fájdalom^q	Musculoskeletalis fájdalom^q
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradtságérzés^r, láz	Fáradtságérzés^r, láz, perifériás oedema
Gyakori	Perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Csökkent ejekciós frakció^s, csökkent testtömeg	Csökkent ejekciós frakció^s, csökkent testtömeg
Gyakori	Emelkedett bilirubinvérszint^t, emelkedett kreatininvérszint,	Emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint, emelkedett

Szervrendszer-kategóriaGyakorisági kategória	5,4 mg/ttkgMellékhatás	6,4 mg/ttkgMellékhatás
	emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint	bilirubinvérszint^t, emelkedett kreatininvérszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori	Infúzióval kapcsolatos reakciók^u	Infúzióval kapcsolatos reakciók^u

a Beletartozik az influenza, az influenzaszerű betegség, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a sinusitis, a rhinitis, a laryngitis és a felső légúti fertőzés.

b 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az anaemia, a csökkent hemoglobinszint, a csökkent vörösvértestszám és a csökkent haematocrit. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az anaemia, a csökkent hemoglobinszint, a csökkent hematokrit és a csökkent vörösvértestszám.

c Beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrofilszám.

d Beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent trombocitaszám.

e Beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám.

f Beletartozik a lymphopenia és a csökkent limfocitaszám.

^g Pancytopenia definíció szerint akkor állt fenn, ha a beteg mindhárom alábbi kritériumnak megfelelt: hemoglobin-szint < 100 g/l, neutrofilszám < 1,5×10⁹/l, valamint a vérlemezkeszám < 100×10⁹/l, ami ugyanazon napi laboratóriumi mintavétel alapján került meghatározásra, és/vagy ha a „pancytopenia” preferált kifejezés szerepelt a leletben.

h Beletartozik a hypokalaemia és a vér káliumszintjének csökkenése.

i 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a fejfájás, az orrmelléküreg eredetű fejfájás és a migrén. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a fejfájás és a migrén.

j Beletartozik a homályos látás és a látáskárosodás.

k 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az interstitialis tüdőbetegségbe a következő,

ILD-nek minősített események tartoznak bele: akut légzési elégtelenség (n=2), alveolitis (n = 2), atípusos pneumonia (n = 1), bronchiectasia (n = 1) bronchitis (n=1), betegségprogresszió (n = 1), túlérzékenység okozta pneumonitis (n = 1), idiopathiás interstitialis pneumonia (n = 1), interstitialis tüdőbetegség (n = 121), alsó légúti fertőzés (n=1), tüdőrendellenesség (n=1), tüdőinfiltráció (n=1), a tüdő opacitása (n=4), lymphangitis (n=1), szervülő pneumonia (n = 13), pneumonia (n = 9), bacterialis pneumonia (n = 2), gombás eredetű pneumonia (n = 1), pneumonitis (n = 160), pulmonalis fibrosis (n=2), pulmonalis térfoglaló folyamat (n=1), pulmonalis toxicitás (n=4), irradiatiós pneumonitis (n=6) és légzési elégtelenség (n=5). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az interstitialis tüdőbetegségbe a következő, ILD-nek minősített események tartoznak: alveolitis (n=1), interstitialis tüdőbetegség (n=68), a tüdő opacitása (n=2), szervülő pneumonia (n=4), pneumonia (n=1), pneumonitis (n = 98), pulmonalis toxicitás (n = 1), irradiatiós pneumonitis (n=1) és légzési elégtelenség (n=5).

l Beletartozik a hasi diszkomfortérzés, a gastrointestinalis fájdalom, a hasi fájdalom, az alhasi fájdalom és a felső hasi fájdalom.

m 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a stomatitis, az aphtosus fekély, a szájfekély, a szájnyálkahártya erosio és a szájnyálkahártya kiütése. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a stomatitis, az aphtosus fekély és a szájfekély tartozik bele.

n Beletartozik az emelkedett transzaminázszint, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, a rendellenes májfunkció, a rendellenes májfunkciós teszteredmények, az emelkedett májfunkciós teszteredmények és a hypertransaminasaemia.

o 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés.

p 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőr hyperpigmentatiója, a bőr elszíneződése és a pigmentációs zavar. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőr hyperpigmentatiója és a pigmentációs zavar.

q Beletartozik a hátfájás, a myalgia, a végtagfájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, az izomgörcsök, a csontfájdalom, a nyakfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom és a kellemetlen érzés a végtagokban.

r Beletartozik az asthenia, a fáradtságérzés, a rosszullét és a levertség.

s 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a csökkent ejekciós frakcióba beletartoznak az LVEF-csökkenés laboratóriumi paraméterei (n=434) és/vagy a következő preferált kifejezések: csökkent ejekciós frakció (n=170), szívelégtelenség (n=5), akut szívelégtelenség (n=1), krónikus szívelégtelenség (n=2), pangásos szívelégtelenség (n=1) és a bal kamrai dysfunctio (n=4). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a csökkent ejekciós frakcióba beletartoznak az LVEF-csökkenés laboratóriumi paraméterei (n=125) és/vagy a következő preferált kifejezések: csökkent ejekciós frakció (n=20), bal kamrai dysfunctio (n = 1), szívelégtelenség (n = 2), akut szívelégtelenség (n = 1) és pangásos szívelégtelenség (n=1).

t 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az emelkedett bilirubinszint a vérben, a hyperbilirubinaemia, az emelkedett konjugált bilirubinszint és a nem konjugált bilirubinszint emelkedése a vérben. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az emelkedett bilirubinszint a vérben, a hyperbilirubinaemia és az emelkedett konjugált bilirubinszint.

u 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az infúziós reakciók esetei közé tartozik az infúziós reakció (n=26) és a túlérzékenység (n=3). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az infúziós reakciók esetei közé tartozik az infúziós reakció (n=6) és a túlérzékenység (n=1). Az infúziós reakciók minden előfordulása 1. és 2. fokozatú volt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis

Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=2553) 13,8%-ánál jelentett a vizsgálóorvos ILD-t, pneumonitist, szervülő pneumoniát és akut interstitialis pneumonitist. Az ILD-t/pneumonitist a betegek 12,9%-ánál igazolták, ami a betegek 8,7%-ánál a gyógyszer abbahagyásához, 3,0%-ánál pedig az adagolás megszakításához vezetett. Az ILD/pneumonitis legtöbbször 1. fokozatú (3,0%) és 2. fokozatú (8,1%) volt. 3. fokozatú ILD a betegek 0,7%-ánál fordult elő, és egy 4. fokozatú eset fordult elő. 5. fokozatú (halálos kimenetelű) esemény a betegek 1,0%-ánál fordult elő. Az első jelentkezésükig eltelt medián idő 5,5 hónap (tartomány: –0,3–40,2) volt, beleértve két olyan beteget, akikről úgy ítélték meg, hogy már meglévő ILD-ben szenvedtek. A 279,5 napos medián utánkövetés mellett nem jelentettek gyógyulást az ILD-nek/pneumonitisnek minősített betegségben szenvedők 26,8%-ánál (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) 16,9%-ánál fordult elő a vizsgáló által jelentett ILD, pneumonitis, szervülő pneumonia és akut interstitialis pneumonitis. Az ILD/pneumonitis diagnózisát a betegek 15,4%-ánál igazolták, ami a betegek 10,1%-ánál a gyógyszer abbahagyásához, 4,7%-ánál pedig a gyógyszeradagolás megszakításához vezetett. Az ILD/pneumonitis legtöbbször 1. fokozatú (4,1%) és 2. fokozatú (8,6%) volt. 3. fokozatú ILD a betegek 1,1%-ánál fordult elő, és egy 4. fokozatú ILD fordult elő. 5. fokozatú (halálos kimenetelű) esemény a betegek 1,6%-ánál fordult elő. Az első jelentkezésükig eltelt medián idő 4,1 hónap (tartomány: –0,5-től 21,0-ig) volt, beleértve két beteget, akiknél korábban már fennálló ILD-t állapítottak meg. Az igazolt ILD-ben/pneumonitisben szenvedő betegek 37,4%-ánál nem számoltak be gyógyulásról a 251 napos medián utánkövetési idő alatt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Neutropenia

Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=3057) 35,9%-ánál neutropeniáról számoltak be, amely 18,5%-uknál 3. vagy 4. súlyossági fokozatú volt. A jelentkezéséig eltelt idő mediánja 43 nap (tartomány: 0 nap–51,5 hónap), az első esemény medián időtartama pedig 22 nap (tartomány: 1 nap–30,9 hónap) volt. Lázas neutropeniát a betegek 0,9%-ánál jelentettek, amelynek <0,1%-a volt 5. fokozatú (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) 45,9%-ánál számoltak be neutropeniáról, és 28,4%-uknál fordult elő 3. vagy 4. fokozatú esemény. A kialakulásig eltelt idő mediánja 16 nap volt (tartomány: 1 naptól 24,8 hónapig), illetve az első esemény medián időtartama 9 nap volt (tartomány: 1 naptól 17,2 hónapig). Lázas neutropeniát a betegek 2,6%-ánál jelentettek, 0,1%-ban 5. fokozatút (lásd 4.2 pont).

Bal kamrai dysfunctio

Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=3057) közül 181 betegnél (5,9%) számoltak be bal kamrai dysfunctióról, ebből 17 (0,6%) 1. fokozatú,

147 (4,8%) 2. fokozatú, 16 (0,5%) 3. fokozatú és 1 (<0,1%) 4. fokozatú volt. A laboratóriumi

paraméterek (echokardiográfia vagy szívizom-szcintigráfia [MUGA-vizsgálat] alapján észlelt csökkent LVEF megfigyelt gyakorisága 411/2740 (15,0%) volt a 2. fokozat, és 22/2740 (0,8%) a

3. fokozat esetén. Az Enhertu alkalmazását a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 50%-os LVEF-val rendelkező betegek esetében nem tanulmányozták (lásd 4.2 pont).

A bal kamrai dysfunctio 31/3057 (1,0%) betegnél vezetett a kezelés megszakításához. A legrosszabb fokozatú LVEF-ig eltelt medián idő 6,9 hónap volt, és a legrosszabb fokozatú LVEF-ből való felépülésig (a kiindulási érték ≥90%-ára) eltelt medián idő 2,8 hónap volt.

Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) közül 23 betegnél (2,0%) számoltak be LVEF-csökkenésről, amelyek közül 1 eset (0,1%) volt

1. fokozatú, 16 eset (1,4%) volt 2. fokozatú, és 6 eset (0,5%) volt 3. fokozatú. A csökkent LVEF laboratóriumi paraméterek (echokardiográfia vagy MUGA-vizsgálat) alapján megfigyelt gyakorisága a

2. fokozatú eseteknél 114/953 (12,0%) volt, a 3. fokozatú eseteknél pedig 11/953 (1,2%).

A bal kamrai dysfunctio 6/1133 betegnél (0,5%) vezetett a kezelés megszakításához. A legrosszabb fokú LVEF eléréséig eltelt medián idő 5,5 hónap volt, a legrosszabb fokú LVEF-ből való felépülésig (≥90% a kiindulási értékhez képest) eltelt medián idő pedig 2,8 hónap volt.

Infúzióval összefüggő reakciók

Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=3057) közül 29 betegnél (0,9%) számoltak be infúzióval összefüggő reakcióról, amelyek többsége 1. vagy

2. súlyossági fokozatú volt. Hat esetben (0,2%) az infúzióval összefüggő reakció miatt fel kellett

függeszteni az adagolást, és 1 esemény (<0,1%) miatt abba kellett hagyni a kezelést.

Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) közül 7 betegnél (0,6%) számoltak be infúzióval összefüggő reakcióról, amelyek közül mindegyik 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. Nem számoltak be 3. fokozatú eseményről. Egy esetben (0,1%) az infúzióval összefüggő reakció miatt fel kellett függeszteni az adagolást, de egyik esemény miatt sem kellett abbahagyni a kezelést.

Immunogenitás

Mint minden terápiás protein esetében, úgy ennél is fennáll az immunogenitás lehetősége. A klinikai vizsgálatokban értékelt 5,4 mg/ttkg és 6,4 mg/ttkg dózist tekintve, az értékelhető betegek 2,2%-ánál (70/3124) alakultak ki trasztuzumab deruxtekán elleni antitestek az Enhertu-kezelést követően. A trasztuzumab deruxtekán elleni kezelésből eredő neutralizáló antitestek incidenciája 0,1% (3/3124) volt. Az antitestek kialakulása nem gyakorolt nyilvánvaló hatást az Enhertu farmakokinetikájára, biztonságosságára és/vagy hatásosságára.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot ebben a betegcsoportban nem igazolták. Idősek

Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt beteg (n=3057) 27,1%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 5,8%-a volt 75 éves vagy idősebb. A 65 éves vagy idősebb betegeknél magasabb előfordulási gyakorisággal (48,2%) figyeltek meg 3–4. fokozatú mellékhatásokat, mint a

65 évesnél fiatalabb betegeknél (44,3%), ezért gyakrabban fordult elő az alkalmazás mellékhatások miatti megszakítása. A halálos kimenetelű mellékhatások előfordulási gyakorisága 2,2% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, és 0,8% volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél.

Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt 1133 beteg 39,6%-a volt legalább 65 éves, és 7,9%-a volt legalább 75 éves. A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt 3-4. fokozatú mellékhatások incidenciája 60,8% volt, fiatalabb betegeknél pedig 61,1%. A

legalább 75 éves betegeknél megfigyelt 3-4. fokozatú mellékhatások incidenciája magasabb volt (64,4%), mint a 75 év alatti betegeknél észlelt (60,7%). A legalább 75 éves betegeknél a súlyos mellékhatások incidenciája (34,4%) és a halálos kimenetelű események incidenciája (4,4%) magasabb volt, mint a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (21,2% és 1,6%). A biztonságosság megállapításának tekintetében az adatok 75 éves és annál idősebb betegek esetében korlátozottak.

Etnikai különbségek

Klinikai vizsgálatokban a különböző etnikai csoportokba tartozó betegek között nem figyeltek meg releváns különbségeket az expozícióban vagy a hatásosságban. A 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt ázsiai betegeknél nem ázsiai betegekkel összehasonlítva magasabb (legalább 10%-os különbség) volt a neutropenia (58,3% vs 29,4%), az anaemia (55,2% vs 38,3%), a leukopenia (46,7% vs 10,5%) és a thrombocytopenia (43,1% vs 19,3%) incidenciája. Az ázsiai betegek 3,4%-a tapasztalt vérzéses eseményt a thrombocytopenia fellépése utáni 14 napon belül, szemben a nem ázsiai betegeknél észlelt 0,8%-kal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A trasztuzumab deruxtekán maximális tolerálható dózisát nem határozták meg. Klinikai vizsgálatokban 8,0 mg/ttkg-ot meghaladó egyszeri dózisokat nem vizsgáltak. Túladagolás esetén a betegnél szorosan monitorozni kell a mellékhatásokra utaló panaszok és tünetek előfordulását, valamint megfelelő tüneti kezelést kell megkezdeni.

Farmakológiai tulajdonságok - ENHERTU 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, HER2- (humán epidermalis növekedési faktor receptor 2) inhibitorok, ATC-kód: L01FD04

Hatásmechanizmus

A trasztuzumab deruxtekán hatóanyagú Enhertu egy HER2-receptor elleni antitest–gyógyszer-konjugátum. Az antitest egy humanizált anti-HER2 IgG1, ami a topoizomeráz I-gátló deruxtekánhoz (DXd) kapcsolódik egy tetrapeptid alapú hasítható kötőmolekulán keresztül. Az antitest–gyógyszer-konjugátum a plazmában stabil. Az antitestrész feladata, hogy kötődjön a bizonyos tumorsejtek felszínén expresszált HER2-receptorhoz. A kötődés után a trasztuzumab deruxtekán komplex internalizálódik, majd a kötőmolekula – a daganatos sejtekben felszabályozott – lizoszomális enzimek általi hasítása következik be. Felszabadulásakor a membránon átjutó DXd DNS-károsodást és apoptotikus sejthalált okoz. Az exatekán-származék DXd körülbelül tízszer erősebb, mint az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38.

In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a trasztuzumab deruxtekán antitestrésze – ami a trasztuzumabéval megegyező aminosav-szekvenciával rendelkezik – az FcγRIIIa-hoz és a C1q komplementhez is kötődik. Az antitest mediálja az antitestfüggő celluláris citotoxicitást (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a HER2-t túlexpresszáló humán emlőcarcinoma sejtekben. Az antitest a foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3-K) anyagcsereúton zajló jelátvitelt is gátolja a HER2-t túlexpresszáló humán emlőcarcinoma sejtekben.

Klinikai hatásosság

HER2-pozitív emlőrák

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast03 nevű multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, randomizált, kétkarú, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe HER2-pozitív, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban trasztuzumab- és taxán-kezelést kaptak a metasztatikus betegségre, vagy akik az adjuváns terápia során vagy annak befejezésétől számított 6 hónapon belül a betegség kiújulását tapasztalták.

A HER2 IHC 3+ vagy ISH-pozitivitásként meghatározott HER2-pozitivitás igazolására archivált emlőtumormintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn; azokat a betegeket, akiknél kezeletlen és tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn; azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében; valamint azokat a betegeket, akiket korábban anti-HER2 antitest–gyógyszer-konjugátummal kezeltek metasztatikus betegségre. A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 5,4 mg/ttkg Enhertu (n=261) vagy 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzin (n=263) adására, amelyet intravénás infúzióban adtak be háromhetente egyszer. A randomizálást hormonreceptor-státusz, pertuzumabbal végzett korábbi kezelés és a visceralis érintettség előzménye alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták.

Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit a solid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]) 1.1 változata alapján értékelt a besorolást nem ismerő, független központi értékelő (blinded independent central review, BICR). A teljes túlélés (overall survival, OS) fő másodlagos hatásossági kimeneteli mutató volt. A vizsgáló értékelésén alapuló PFS, az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos végpontok voltak.

A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az 524 randomizált beteg kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 54 év (tartomány: 20–83); 65 éves vagy idősebb (20,2%); nőbeteg (99,6%); ázsiai (59,9%), fehérbőrű (27,3%), fekete bőrű vagy afroamerikai (3,6%); ECOG- (Eastern

Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (62,8%) vagy 1 (36,8%); hormonreceptor-státusz (pozitív: 51,9%); visceralis érintettség (73,3%); agyi metasztázisok jelenléte kiinduláskor (15,6%); és a betegek 48,3%-a kapott a metasztatikus betegségére egy korábbi szisztémás terápiát. Azon betegek aránya, akik korábban nem kaptak kezelést a metasztatikus betegségre, 9,5% volt. Azon betegek aránya, akiket korábban pertuzumabbal kezeltek, 61,1% volt.

A PFS előre meghatározott időközi elemzése során, ami 245 eseményen (a végleges elemzésre tervezett összes esemény 73%-án) alapult, a vizsgálat a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a BICR szerint az Enhertu-ra randomizált betegek körében, a trasztuzumab emtanzinnal kezeltekkel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó, BICR-adatok szerinti PFS (az adatbázis lezárási dátuma: 2021. május 21.) és a 2022. július 25-i adatbázis-lezárásból származó frissített OS-, ORR- és DOR-eredményei a 4. táblázatban találhatóak.

táblázat: A DESTINY-Breast03 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter	Enhertu n=261	trasztuzumab emtanzin n=263
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICRa szerint
Események száma (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Medián, hónap (95%-os CI)	NR (18,5; NE)	6,8 (5,6; 8,2)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,28 (0,22; 0,37)
p-érték	p < 0,000001^†
Teljes túlélés (OS)b
Események száma (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Medián, hónap (95%-os CI)	NR (40,5; NE)	NR (34,0; NE)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,64 (0,47; 0,87)
p-érték^c	p=0,0037
PFS a BICR szerint (frissített)b
Események száma (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Medián, hónap (95%-os CI)	28,8 (22,4; 37,9)	6,8 (5,6; 8,2)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,33 (0,26; 0,43)
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICRb szerint
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
95%-os CI	(73,1; 83,4)	(29,2; 41,1)
Teljes válasz n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Részleges válasz n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
A válasz időtartama a BICRb szerint
Medián, hónap (95%-os CI)	36,6 (22,4; NE)	23,8 (12,6; 34,7)

CI=konfidenciaintervallum; NE=nem becsülhető meg (not estimable); NR=nem érték el (not reached)

† 6 tizedesjegyes pontosságig bemutatva

a Az adatbázis lezárási dátuma: 2021. május 21.

b Az adatbázis lezárási dátuma az OS előretervezett időközi elemzéséhez: 2022. július 25.

c A p-érték rétegzett logaritmikus rangpróbán alapul, és átlépte a 0,013-as hatásossági határt.

ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. július 25.)
ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a BICR szerint (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. július 25.)

Hasonló PFS-eredményeket figyeltek meg a korábbi pertuzumab-terápia, a hormonreceptor-státusz és a visceralis betegség jelenléte alapján előre meghatározott, valamennyi alcsoportban.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast02 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe olyan HER2-pozitív, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeket vontak be, akik rezisztensek voltak vagy nem reagáltak a korábban alkalmazott T-DM1 terápiára. A HER2-pozitivitás igazolásához – ami meghatározás szerint a HER2 immunhisztokémiai vizsgálattal kapott 3+ eredményt vagy in situ hibridizációval kapott pozitív eredményt jelentett – megőrzött emlőkarcinóma-mintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt a kórelőzményben vagy ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, akiknél kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, valamint azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy intravénás infúzióban, háromhetente egyszer alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu adására (n=406) vagy az orvos által választott kezelés (n=202, trasztuzumab plusz kapecitabin vagy lapatinib plusz kapecitabin) adására. A randomizálást hormonreceptor-státusz, pertuzumabbal végzett korábbi kezelés és a visceralis érintettség előzménye alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták.

Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit a RECIST v1.1 szerint értékelt a besorolást nem ismerő, független központi értékelő (blinded independent central review, BICR). A teljes túlélés (overall survival, OS) fő másodlagos hatásossági kimeneteli mutató volt. A vizsgáló értékelésén alapuló PFS, az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos célkitűzések voltak.

A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor hasonlóak voltak a kezelési karokban. A 608 randomizált beteg adatai: medián életkor 54 év (tartomány: 22–88) volt; nőbeteg (99,2%); fehérbőrű (63,2%), ázsiai (29,3%), fekete bőrű vagy afroamerikai (2,8%); ECOG- (Eastern

Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (57,4%) vagy 1 (42,4%); hormonreceptor-státusz (pozitív: 58,6%); visceralis érintettség (78,3%); agyi metasztázisok jelenléte kiinduláskor (18,1%); és a betegek 4,9%-a kapott metasztatikus betegségére egy korábbi szisztémás terápiát.

A hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban, valamint a 3. és a 4. ábrán található.

táblázat: A DESTINY-Breast02 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter	Enhertu n=406	Az orvos által választott kezelésn=202
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Események száma (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Medián, hónap (95%-os CI)	17,8 (14,3; 20,8)	6,9 (5,5; 8,4)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,36 (0,28; 0,45)
p-érték	p<0,000001^†
Teljes túlélés (OS)
Események száma (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Medián, hónap (95%-os CI)	39,2 (32,7; NE)	26,5 (21,0; NE)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,66 (0,50; 0,86)
p-érték^a	p=0,0021
PFS a vizsgáló szerint
Események száma (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Medián, hónap (95%-os CI)	16,7 (14,3; 19,6)	5,5 (4,4; 7,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,28 (0,23; 0,35)
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
95%-os CI	(65,0; 74,1)	(23,0; 36,0)
Teljes válasz, n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Részleges válasz, n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
A válasz időtartama a BICR szerint
Medián, hónap (95%-os CI)	19,6 (15,9; NE)	8,3 (5,8; 9,5)

CI=konfidenciaintervallum, NE=nem becsülhető meg (not estimable)

† 6 tizedesjegyes pontosságig bemutatva

a A p-érték rétegzett logaritmikus rangpróbán alapul, és átlépte a 0,004-es hatásossági határt.

ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a BICR szerint
ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast01 nevű multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe HER2-pozitív, nem reszekálható és/vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban két vagy több anti-HER2 alapú kezelést kaptak, beleértve a trasztuzumab emtanzint (100%), a trasztuzumabot (100%) és a pertuzumabot (65,8%). A HER2-pozitivitás igazolásához – ami meghatározás szerint a HER2 immunhisztokémiai vizsgálattal kapott 3+ eredményt vagy in situ hibridizációval kapott pozitív eredményt jelentett – megőrzött emlőcarcinoma mintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél kezelt ILD szerepelt a kórelőzményben vagy ILD állt fenn a szűréskor, akiknél kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, valamint azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében. A bevont betegeknél legalább

1 mérhető laesio állt fenn a RECIST 1.1 változata alapján. Az Enhertu-t intravénás infúzióban, háromhetente egyszer 5,4 mg/ttkg dózisban alkalmazták a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig. Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban a RECIST v1.1 szerint, független központi értékelés (independent central review, ICR) alapján meghatározott

igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt. A másodlagos hatásossági kimeneteli mutató a válasz időtartama (duration of response, DOR) volt.

A DESTINY-Breast01 vizsgálatba bevont 184 beteg kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 55 év (tartomány: 28–96); 65 éves vagy idősebb (23,9%); nőbeteg (100%); fehérbőrű (54,9%), ázsiai (38,0%), fekete bőrű vagy afroamerikai

(2,2%); ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (55,4%) vagy 1 (44,0%); hormonreceptor státusz (pozitív: 52,7%); visceralis érintettség (91,8%); korábban kezelt és stabil agyi metasztázisok (13,0%); a metasztatikus betegségre alkalmazott korábbi terápiák medián száma: 5 (tartomány: 2-17); a target laesiók átmérőinek összege (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Egy korábbi elemzés (utánkövetés medián időtartama 11,1 hónap [tartomány: 0,7–19,9 hónap]) 60,9%-os igazolt objektív válaszarányt mutatott (95%-os CI: 53,4; 68,0); 6,0% esetében tapasztaltak teljes választ és 54,9% esetében részleges választ; 36,4%-nál állt fenn stabil betegség, 1,6%-nál progresszív betegség és 1,1% nem volt értékelhető. Ebben az időpontban a terápiás válasz medián időtartama 14,8 hónap volt (95%-os CI: 13,8; 16,9), és a terápiás válasz a választ mutatók 81,3%-ánál

tartott 6 hónapig vagy hosszabb ideig (95%-os CI: 71,9; 87,8). A 6. táblázat mutatja be a 20,5 hónapos (tartomány: 0,7–31,4 hónap) medián utánkövetési idővel végzett újabb adatbázis-lezárási dátummal kapott hatásossági eredményeket.

táblázat: A DESTINY-Breast01 vizsgálat hatásossági eredményei (kezelésbe bevont [intent-to-treat] elemzési csoport)

	DESTINY-Breast01 n=184
Igazolt objektív válaszarány (95%-os CI)*†	61,4% (54,0; 68,5)^‡
Teljes válasz (complete response, CR)	6,5%
Részleges válasz (partial response, PR)	54,9%
A válasz időtartama‡
Medián, hónap (95%-os CI)	20,8 (15,0; NR)
A legalább 6 hónap időtartamú választ mutatók%-os aránya (95%-os CI)^§	81,5% (72,2; 88,0)

ORR 95%-os CI a Clopper–Pearson-módszerrel számítva CI=konfidenciaintervallum

95%-os konfidenciaintervallumok a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számítva

*Az igazolt válasz (maszkolt adatokkal végzett független központi értékelés alapján) meghatározás szerint CR/PR típusú regisztrált terápiás választ jelentette, amelyet a vizit (a terápiás válasz első megfigyelése) után legalább 4 héttel ismételt képalkotó vizsgálatokkal megerősítettek.

†A 184 beteg közül 35,9%-nak volt stabil betegsége, 1,6%-nak volt progresszív betegsége, és 1,1% nem volt értékelhető.

‡Beletartozik 73, részleges adatokkal rendelkező beteg

§Kaplan–Meier-becslés alapján

NR=nem érték el (not reached)

Következetes tumorellenes hatást figyeltek meg a korábbi pertuzumab-terápia és a hormonreceptor-státusz alapján előre meghatározott alcsoportokban.

Alacsony HER2- és ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrák

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast06 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe 866 előrehaladott vagy metasztatikus, HR+ emlőcarcinomában szenvedő, a PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) vizsgálattal központi laboratóriumban meghatározott alacsony HER2- (IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH–) vagy ultraalacsony HER2-expressziót mutató felnőtt beteget vontak be. Az ultraalacsony HER2 (IHC 0 membránfestéssel, a vizsgálatban IHC >0<1+) meghatározása: halvány és hiányos membrán-HER2-

festés, ami 10% vagy annál kevesebb tumorsejtben látható. A betegek akkor voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha (a) metasztázis miatt kapott legalább 2 vonalbeli endokrin-terápia mellett progressziót mutattak, vagy (b) metasztázis miatt egy vonalbeli endokrin-terápiában részesültek, és az adjuváns endokrin-terápia megkezdésétől számított 24 hónapon belül, vagy a metasztázis miatt CDK 4/6 inhibitorral kombinált első vonalbeli endokrin-terápia megkezdésétől számított 6 hónapon belül progressziót mutattak. Azok a betegek, akik korábban neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiában részesültek, akkor voltak alkalmasak, ha a betegségmentes időszakuk meghaladta a 12 hónapot. A vizsgálatból kizárták az előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt korábban kemoterápiában részesült betegeket, azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében a szűréskor szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, illetve azokat, akik nem kontrollált vagy jelentős szívbetegségben szenvedtek. Azokat a betegeket is kizárták a vizsgálatból, akiknél kezeletlen, tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, vagy ECOG-teljesítménystátuszuk > 1 volt.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták intravénás infúzióban háromhetente alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu-kezelésre (n=436) vagy a kezelőorvos választása szerinti monokemoterápiára (n=430, kapecitabin 60%, nab-paclitaxel 24% vagy paclitaxel 16%). A randomizációt a korábbi

CDK4/6 inhibitor-kezelés (igen vagy nem), a nem metasztázis miatti taxánkezelés (igen vagy nem) és a tumorminták HER2 IHC-státusza (IHC 2+/ISH–, IHC 1+, IHC >0 <1+) alapján stratifikálták. Az Enhertu-kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták.

Az elsődleges hatásossági végpont az alacsony HER2-emlőrákban szenvedő betegeknél a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpontok a teljes populációban (alacsony HER2 és ultraalacsony HER2) a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt PFS, az alacsony HER2-betegeknél észlelt teljes túlélés (OS) és a teljes populációban észlelt teljes túlélés voltak. Az ORR és a DOR másodlagos végpontok voltak.

A betegek demográfiai adatai és kiindulási betegségjellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A 866 randomizált beteg körében a medián életkor 57 év volt (tartomány: 28–87), 31% volt legalább 65 éves, 99,9% volt nő, 53% volt fehérbőrű, 35% volt ázsiai és 1% volt fekete bőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG-teljesítménystátusza a kiinduláskor 0 (59%) vagy 1 (39%) volt, 18%

volt IHC >0<1+, 55% IHC 1+, 27% IHC 2+/ISH–, 67% szenvedett májmetasztázisban, 32% tüdőmetasztázisban, 8% agyi metasztázisban és 3% csak csontmetasztázisban. Metasztázis miatt a betegek korábban medián 2 endokrin kezelést kaptak (tartomány: 1–5), 17%-uk kapott előzőleg

1 endokrin kezelést, 68%-uk pedig 2 endokrin kezelést. A betegek 89%-a részesült korábban endokrin terápiában CDK4/6i kezeléssel kombinálva metasztázis miatt, míg korábban nem metasztázis miatt 47%-uk antraciklint és 41%-uk taxánt kapott.

A hatásossági eredmények összefoglalása a 7. táblázatban, valamint az 5. és a 6. ábrán található.

táblázat: A DESTINY-Breast06 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter	Alacsony HER2		Teljes populáció(alacsony HER2 és ultraalacsony HER2)
	Enhertu (n=359)	Kemoterápia(n=354)	Enhertu (n=436)	Kemoterápia(n=430)
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Események száma(%)	225 (62,7)	232 (65,5)	269 (61,7)	271 (63,0)
Medián, hónap (95%-os CI)	13,2 (11,4; 15,2)	8,1 (7,0; 9,0)	13,2 (12,0; 15,2)	8,1 (7,0; 9,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,62 (0,52; 0,75)		0,64 (0,54; 0,76)
p-érték	<0,0001		<0,0001
Teljes túlélés*

Hatásossági paraméter	Alacsony HER2		Teljes populáció(alacsony HER2 és ultraalacsony HER2)
Hatásossági paraméter	Enhertu (n=359)	Kemoterápia(n=354)	Enhertu (n=436)	Kemoterápia(n=430)
Események száma (%)	136 (37,9)	146 (41,2)	161 (36,9)	174 (40,5)
Medián, hónap(95%-os CI)	28,9 (25,7; 33,7)	27,1 (23,5; 29,9)	28,9 (26,4; 32,7)	27,4 (23,9; 29,9)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,83 (0,66; 1,05)		0,81 (0,66; 1,01)
Igazolt objektív válaszarány a BICR szerint†
n (%)	203 (56,5)	114 (32,2)	250 (57,3)	134 (31,2)
95%-os CI	51,2; 61,7	27,4; 37,3	52,5; 62,0	26,8; 35,8
A válasz időtartama a BICR szerint†
Medián, hónap (95%-os CI)	14,1 (11,8; 15,9)	8,6 (6,7; 11,3)	14,3 (12,5; 15,9)	8,6 (6,9; 11,5)

Adatbázis-zárás: 2024. március 18. CI = konfidenciaintervallum

*Első tervezett időközi elemzés

†Az eredményeket nem ellenőrizték az 1. típusú hibára, és azokat leíróan kell értelmezni.

Számos előre meghatározott alcsoportban konzisztens OS- és PFS-előnyt figyeltek meg; az alcsoportok meghatározási kritériumai magukba foglalták a HER2-expressziót (IHC >0 <1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH–), a korábbi CDK4/6 inhibitor-kezelést (igen vagy nem), a nem metasztázis miatti korábbi taxánkezelést (igen vagy nem) és a metasztázis miatti korábbi endokrin terápiák számát.

Az ultraalacsony HER2 alcsoportban (n=152) a medián PFS 13,2 hónap volt (95%-os CI: 9,8; 17,3) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél (n=76), szemben a kemoterápiára randomizált betegeknél észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 5,8; 15,2), 0,78 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,50; 1,21). A medián OS 29,5 hónap volt (95%-os CI: 27,9; nem becsülhető meg) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél és 27,4 hónap (95%-os CI: 19,4; nem becsülhető meg) a kemoterápiára randomizáltaknál 0,75 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,43; 1,29). Az igazolt objektív válaszarány sorrendben 61,8% (95%-os CI: 50,0; 72,8) és 26,3% (95%-os CI: 16,9; 37,7) volt az Enhertu-ra és a kemoterápiára randomizált betegeknél. A válasz medián időtartama 14,3 hónap (95%-os CI: 9,2; 20,7) és 14,1 hónap (95%-os CI: 5,9; nem becsülhető meg) volt az Enhertu-ra és a kemoterápiára randomizált betegeknél.

ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció)
ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast04 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe 557 alacsony HER2-expressziót mutató, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat két kohorszot tartalmazott: 494 hormonreceptor-pozitív (HR+) beteget és

63 hormonreceptor-negatív (HR–) beteget. Az alacsony HER-expressziót definíció szerint az IHC 1+ (definíció szerint halvány, részleges membránfestődés a tumorsejtek több mint 10%-ánál) vagy az IHC 2+/ISH– jelentette a PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) meghatározás alapján, központi laboratórium által értékelve. Olyan betegeket kellett bevonni, akik korábban metasztázis miatti kemoterápiát kaptak, vagy akik betegsége adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezése után 6 hónapon belül kiújult. A beválasztási kritériumok szerint a HR+ betegeknek legalább egy endokrin terápiát kellett kapniuk, és a randomizáció időpontjában az újabb endokrin terápiára alkalmatlannak kellett lenniük. A betegeket 2:1 arányban randomizálták intravénás infúzióban háromhetente alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu-kezelésre (n=373) vagy a kezelőorvos választása szerinti kemoterápiára (n=184, eribulin 51,1%, capecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% vagy paclitaxel 8,2%). A randomizációt a tumorminták HER2 IHC-státusza (IHC 1+ vagy

IHC 2+/ISH–), a korábbi, metasztázis miatt alkalmazott kemoterápiás kezelések száma (1 vagy 2) és a HR-státusz/korábbi CDK4/6i-kezelés (HR+ korábbi CDK4/6-inhibitorkezeléssel, HR+ korábbi CDK4/6-inhibitorkezelés nélkül vagy HR–) alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, illetve azokat, akik klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedtek. Azokat a betegeket is kizárták a vizsgálatból, akiknél kezeletlen, tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn vagy ECOG-teljesítménystátuszuk > 1 volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a HR+ emlőrákban szenvedő betegeknél a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpontok a teljes populációban (összes randomizált HR+ és HR– beteg) a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt PFS, a HR+ betegeknél észlelt teljes túlélés (OS) és a teljes populációban észlelt teljes túlélés voltak. Az ORR, a DOR és a betegek által jelentett kimenetelek (patient-reported outcomes, PRO) másodlagos végpontok voltak.

A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az 557 randomizált beteg körében a medián életkor 57 év volt (tartomány: 28–81), 23,5% volt legalább 65 éves, 99,6% volt nő és 0,4% volt férfi, 47,9% volt fehérbőrű, 40% volt ázsiai és 1,8% volt fekete bőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG-teljesítménystátusza a kiinduláskor 0 (54,8%) vagy 1 (45,2%) volt, 57,6% volt IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH–, 88,7% volt

HR+ és 11,3% HR–, 69,8% szenvedett májmetasztázisban, 32,9% tüdőmetasztázisban és 5,7% agyi metasztázisban. A korábban (neo)adjuváns kezelésként antraciklint kapott betegek aránya 46,3% volt, a lokálisan előrehaladott és/vagy metasztázis miatt antraciklinnel kezelt betegek aránya pedig 19,4% volt. Metasztázis miatt a betegek medián 3 szisztémás kezelést kaptak (tartomány: 1–9), 57,6%-uk kapott előzőleg 1 kemoterápiás kezelést, 40,9%-uk pedig 2 kemoterápiás kezelést, 3,9% korai progrediáló volt (neo/adjuváns kezelés melletti progresszió). A HR+ betegeknél a korábbi endokrin kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 0–9), és 70%-uk kapott korábban CDK4/6-inhibitorkezelést.

A hatásossági eredmények összefoglalása a 8. táblázatban, valamint a 7. és a 8. ábrán található.

8. táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Breast04 vizsgálatban

Hatásossági paraméter	HR+ kohorsz		Teljes populáció(HR+ és HR– kohorsz)
Hatásossági paraméter	Enhertu(n=331)	Kemoterápia(n=163)	Enhertu(n=373)	Kemoterápia(n=184)
Teljes túlélés
Eseményekszáma (%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Medián, hónap (95%-os CI)	23,9 (20,8; 24,8)	17,5 (15,2; 22,4)	23,4 (20,0; 24,8)	16,8 (14,5; 20,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,64 (0,48; 0,86)		0,64 (0,49; 0,84)
p-érték	0,0028		0,001
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Eseményekszáma (%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Medián, hónap (95%-os CI)	10,1 (9,5; 11,5)	5,4 (4,4; 7,1)	9,9 (9,0; 11,3)	5,1 (4,2; 6,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,51 (0,40; 0,64)		0,50 (0,40; 0,63)
p-érték	<0,0001		<0,0001
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
95%-os CI	47,0; 58,0	11,0; 22,8	47,1; 57,4	11,3; 22,5
Teljes válasz, n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Részleges válasz, n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
A válasz időtartama a BICR szerint*
Medián, hónap (95%-os CI)	10,7 (8,5; 13,7)	6,8 (6,5; 9,9)	10,7 (8,5; 13,2)	6,8 (6,0; 9,9)

CI=konfidenciaintervallum

*Elektronikus esetjelentési nyomtatványból származó adatok alapján, a HR+ kohorsz esetében: n=333 az Enhertu-karon és n=166 a kemoterápiás karon.

Az előre meghatározott alcsoportokban konzisztens OS- és PFS-előnyt figyeltek meg, beleértve a HR státuszt, a korábbi CDK4/6i-kezelést, a korábbi kemoterápiás kezelések számát és az IHC 1+ és IHC 2+/ISH– státuszt. A HR-alcsoportban a medián OS 18,2 hónap volt (95%-os CI: 13,6; nem becsülhető) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél, szemben a kemoterápiára randomizált betegeknél észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 5,6; 20,6), 0,48 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,24; 0,95). A medián PFS 8,5 hónap volt (95%-os CI: 4,3; 11,7) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél és 2,9 hónap (95%-os CI: 1,4; 5,1) a kemoterápiára randomizáltaknál 0,46 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,24; 0,89).

Egy 32 hónapos medián utánkövetéssel végzett frissített deszkriptív elemzéskor az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzéssel. A teljes populációban a HR 0,69 volt (95%-os CI: 0,55; 0,86), 22,9 hónapos medián OS-sel (95%-os CI: 21,2; 24,5) az Enhertu-karon, szemben a kemoterápiás karon észlelt 16,8 hónappal (95%-os CI: 14,1; 19,5). A frissített OS-elemzés Kaplan–Meier-féle görbéje a 7. ábrán látható.

ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció) (frissített elemzés)
ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a BICR szerint (teljes populáció)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Lung02 nevű II. fázisú, randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben két dózist vizsgáltak. A kezelési dózisok kiosztása maszkolt volt a betegek és a vizsgálók számára. A vizsgálatba olyan HER2-mutáns, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegeket vontak be, akiket korábban legalább egy platinaalapú kemoterápiát tartalmazó protokoll szerint kezeltek. Az aktiváló HER2- (ERBB2) mutáció azonosítását a helyi laboratóriumok prospektív módon végezték el a tumorszövetben, validált teszt, például szekvenálás,

polimeráz láncreakció vagy tömegspektrometria segítségével. A betegeket 2:1 arányban randomizálták háromhetente egyszer alkalmazott 5,4 mg/ttkg vagy 6,4 mg/ttkg Enhertu adására. A randomizálást a programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) és/vagy programozott sejthalál ligandum 1 (PD-L1) elleni korábbi kezelés (igen vagy nem) alapján rétegezték. A kezelést a betegségprogresszióig, halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt a kórelőzményben vagy ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, valamint azokat, akiknek klinikailag jelentős szívbetegségük volt. Kizárták továbbá a kezeletlen és tünetet okozó agyi metasztázissal rendelkező, valamint azokat a betegeket, akiknél az ECOG-teljesítménystátusz >1 volt.

Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a RECIST v1.1 kritériumok szerint a BICR által értékelt, igazolt ORR volt. A másodlagos hatásossági mutató a DOR volt.

Az 5,4 mg/ttkg dózisú karba bevont 102 beteg demográfiai és kiindulási betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor 59,4 év (tartomány: 31–84 év); nő (63,7%); ázsiai (63,7%), fehér (22,5%) vagy egyéb (13,7%); ECOG-teljesítménystátusz: 0 (28,4%) vagy 1 (71. 6%); 97,1%-nak volt mutációja az ERBB2-kinázdoménben, 2,9%-nak az extracelluláris doménben; 96,1%-nak volt HER2mutációja a 19. vagy 20. exonban; 34,3%-nak voltak stabil agyi metasztázisai; 46,1% korábban dohányzott, aktuálisan senki nem dohányzott; 21,6%-nak volt korábban tüdőreszekciója. A metasztázis miatt kezelt betegek 32,4%-ának több mint 2 korábbi szisztémás terápiája volt, 100%-uk platinaalapú kezelést kapott, 73,5%-uk anti-PD-1/PD-L1 terápiában részesült, és 50,0%-uk kapott korábban kombinált platina- és anti-PD-1/PD-L1 kezelést.

A hatásossági eredmények összefoglalása a 9. táblázatban található. Az utánkövetés medián időtartama 11,5 hónap volt (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. december 23.)

táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Lung02 vizsgálatban

Hatásossági paraméter	DESTINY-Lung025,4 mg/ttkg n=102
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint
n (%)	50 (49,0)
(95%-os CI)*	(39,0; 59,1)
Teljes válasz (CR) n (%)	1 (1,0)
Részleges válasz (PR) n (%)	49 (48,0)
A terápiás válasz időtartama
Medián, hónap (95%-os CI) ^†	16,8 (6,4; NE)

*95%-os CI a Clopper–Pearson-módszerrel számítva

CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető meg (not estimable)

† 95%-os CI a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számítva

Gyomorrák

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Gastric04 vizsgálatban értékelték, amely egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt, aktív kontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatban HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes gyomor- vagy GEJ-adenokarcinómában szenvedő felnőtt betegek vettek részt, akiknél a betegség trasztuzumabot tartalmazó kezelés alatt vagy azt követően progrediált. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy vagy Enhertu-t (n=246), vagy ramucirumabot és paklitaxelt (n=248) kapjanak. A randomizálást a HER2-státusz (IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH-pozitív), a földrajzi régió (Ázsia [kontinentális Kína kivételével] vs. Nyugat-Európa vs. kontinentális Kína/a világ többi része) és az elsővonalbeli terápia mellett a progresszióig eltelt idő (<6 hónap vagy ≥6 hónap) alapján rétegezték. A tumormintáknak lokálisan vagy központilag igazolt HER2-pozitivitást kellett mutatniuk, amelyet IHC 3+ vagy

IHC 2+/ISH-pozitívként definiáltak. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a

kórtörténetében szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt, akiknél ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt, valamint azokat a betegeket, akiknek aktív agyi áttéteik voltak. A kezelést a betegség progressziójáig, halálig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági kimeneteli végpont a teljes túlélés (OS) volt. A progressziómentes túlélés (PFS), a megerősített objektív válaszarány (ORR) és a válaszadási idő (DOR) másodlagos kimeneteli végpontok voltak.

A demográfiai és a kiindulási betegségjellemzők hasonlóak voltak a két kezelési kar között. A DESTINY-Gastric04 vizsgálatba bevont 494 betegnél a medián életkor 63,7 év volt (tartomány: 21,1-87,0); 79,4% férfi; 49,8% fehér, 40,1% ázsiai, 0,4% pedig fekete vagy afroamerikai volt. A betegek

ECOG-teljesítménystátusza 0 (37,4%) vagy 1 (61,9%) volt; 61,1%-uknál gyomor-adenokarcinómát, 38,9%-uknál pedig GEJ-adenokarcinómát diagnosztizáltak; 84%-uk IHC 3+, míg 16%-uk IHC 2+/ISH-pozitív volt; a betegek 70%-ánál két vagy több áttét, 61,7%-uknál máj-, 6,9%-uknál agyáttét volt; a betegek 15,6%-a korábban immunterápiát kapott.

A hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 9. ábra foglalja össze.

táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Gastric04 vizsgálatban

Hatásossági paraméter	Enhertu n=246	Ramucirumab plusz paklitaxeln=248
Teljes túlélés (OS)
Események száma (%)	124 (50,4)	142 (57,3)
Medián, hónap (95%-os CI)	14,7 (12,1; 16,6)	11,4 (9,9; 15,5)
Relatív hazárd (95%-os CI)^*	0,70 (0,55; 0,90)
p-érték†	p=0,0044
Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése alapján
Események száma (%)	166 (67,5)	156 (62,9)
Medián, hónap (95%-os CI)	6,7 (5,6; 7,1)	5,6 (4,9; 5,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)^*	0,74 (0,59; 0,92)
p-érték†	p=0,0074
Igazolt objektív válaszadási arány (ORR) a vizsgáló értékelése alapján††
n (%)	104 (44,3)	69 (29,1)
95%-os CI	(37,8; 50,9)	(23,4; 35,3)
p-érték§	p=0,0006
Teljes válasz n (%)	7 (3,0)	3 (1,3)
Részleges válasz n (%)	97 (41,3)	66 (27,8)
A válasz időtartama (DOR) a vizsgáló értékelése szerint
Medián, hónap (95%-os CI)	7,4 (5,7; 10,1)	5,3 (4,1; 5,7)

CI= konfidenciaintervallum

*Kétoldalú p-érték rétegzett lograng-próbából és rétegzett Cox-féle arányos kockázati modellből, az IRT rétegződési faktoraira korrigálva: HER2-státusz (IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH+).

†A HER2-státusz (IHC3+ vagy IHC2+/ISH+) szerinti rétegzett lograng-próba alapján. ††Az ORR-re alkalmas alanyok azok, akiket legalább 77 nappal (azaz 2 × 6 hét - 1 hét) a DCO időközi elemzés dátuma előtt randomizáltak. Az igazolt ORR-t az alkalmas alanyok nevezőként való felhasználásával számítják ki: Enhertu = 235, ramucirumab plusz paklitaxel = 237 §Az ORR különbségének p-értékét a Cochran-Mantel-Haenszel-teszttel számítottuk ki, a következő rétegzési faktorra korrigálva: HER2-státusz (IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH+).

9. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, európai és egyesült államokbeli vizsgálóhelyeken végzett DESTINY-Gastric02 vizsgálatban tanulmányozták. Ebbe a vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, HER2-pozitív gyomor- vagy GEJ-adenocarcinomában szenvedtek, és akik előző trasztuzumab alapú kezelési rend mellett progrediáltak. A betegeknél az IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH-pozitivitásként meghatározott HER2-pozitivitást kötelező volt központilag igazolni. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében, valamint azokat a betegeket, akiknél aktív agyi metasztázis állt fenn. Az Enhertu-kezelést a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig 6,4 mg/ttkg dózisú intravénás infúzióban háromhetente alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a RECIST v1.1 kritériumok szerint az ICR által értékelt, igazolt ORR volt. A DOR és az OS másodlagos végpontok voltak.

A DESTINY-Gastric02 vizsgálatba bevont 79 betegnél a demográfiai adatok és kiindulási betegségjellemzők az alábbiak voltak: a medián életkor 61 év volt (tartomány: 20–78), a betegek 72%-a volt férfi, 87%-a volt kaukázusi, 5,0%-a volt ázsiai és 1,0% volt fekete bőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG-teljesítménystátusza vagy 0 (37%) vagy 1 (63%) volt, 34%-uk szenvedett gyomor-adenocarcinomában és 66%-uk GEJ-adenocarcinomában, 86%-uk volt IHC 3+ és 13%-uk volt

IHC 2+/ISH-pozitív, 63%-uknál volt jelen májmetasztázis.

Az ORR-t és DOR-t illető hatásossági eredmények összefoglalása a 11. táblázatban található.

táblázat: A DESTINY-Gastric02 vizsgálat hatásossági eredményei (teljes populáció*)

Hatásossági paraméter	DESTINY-Gastric02 n=79
Az adatbázis lezárási dátuma 2021. november 8.
Igazolt objektív válaszarány†% (95%-os CI)^‡	41,8 (30,8; 53,4)

Hatásossági paraméter	DESTINY-Gastric02 n=79
Az adatbázis lezárási dátuma 2021. november 8.
Teljes válasz, n (%)	4 (5,1)
Részleges válasz, n (%)	29 (36,7)
A válasz időtartamaMedián^§, hónap (95%-os CI)^¶	8,1 (5,9; NE)

NE=nem becsülhető meg (not estimable)

*Minden olyan beteg beletartozik, aki legalább egy dózis Enhertu-t kapott.

†Független központi értékelő által értékelve

‡ Clopper–Pearson-módszerrel számítva

§ Kaplan–Meier-becslés alapján

¶ A Brookmeyer és Crowley módszerrel számítva

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, japán és dél-koreai vizsgálóhelyeken végzett DESTINY-Gastric01 vizsgálatban tanulmányozták. Ebbe a szupportív vizsgálatba olyan felnőtt betegeket vontak be, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, HER2-pozitív gyomor- vagy GEJ-adenocarcinomában szenvedtek, és akik legalább két előző kezelési rend (beleértve a trasztuzumabot, egy fluoropirimidin hatóanyagot és egy platina hatóanyagot) mellett progrediáltak. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy Enhertu-terápiára (n=126) vagy a kezelőorvos választása szerinti kemoterápiára: vagy irinotecan-(n=55) vagy paclitaxel- (n=7) terápiára. A tumorminták HER2-pozitivitását központilag kellett igazolni IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH-pozitívként. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében, valamint azokat a betegeket, akiknél aktív agyi metasztázis állt fenn. A kezelést a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója az ICR által a RECIST v1.1 kritériumok szerint értékelt, nem igazolt ORR volt. A teljes túlélés (overall survival, OS), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), a DOR és az igazolt ORR másodlagos kimeneteli mutatók voltak.

A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor hasonlóak voltak a kezelési karok között. A 188 beteg medián életkora 66 év volt (tartomány: 28–82), 76%-uk volt férfi, és mindannyian ázsiaiak voltak. A betegek ECOG-teljesítménystátusza vagy 0 (49%) vagy 1 (51%) volt, 87%-uk szenvedett gyomor-adenocarcinomában és 13%-uk GEJ-adenocarcinomában, 76%-uk volt IHC 3+ és 23%-uk volt IHC 2+/ISH-pozitív, 54%-uknál volt jelen májmetasztázis, 29%-uknál tüdőmetasztázis, és a target laesiók átmérőinek összege 47%-uknál <5 cm, 30%-uknál ≥5 – <10 cm, és 17%-uknál

≥10 cm volt. A betegek 55%-a kapott kettő, 45%-a három vagy több korábbi kezelést lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre.

Az Enhertu (n=126) vs a kezelőorvos választása szerinti kemoterápia (n=62) hatásossági eredményeit (az adatbázis lezárási időpontja: 2020. június 3.) tekintve az igazolt ORR 39,7% (95%-os CI:

31,1; 48,8) vs 11,3% (95%-os CI: 4,7; 21,9) volt. A teljes válaszarány 7,9% vs 0%, a részleges válaszarány pedig 31,7% vs 11,3% volt. Az Enhertu vs a kezelőorvos választása szerinti kemoterápia további hatásossági eredményeit tekintve a medián DOR 12,5 hónap (95%-os CI: 5,6; NE) vs

3,9 hónap (95%-os CI: 3,0; 4,9) volt. A medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 4,3; 6,9) vs 3,5 hónap

(95%-os CI: 2,0; 4,3; relatív hazárd=0,47 [95%-os CI: 0,31; 0,71]) volt. Egy 133 halálesetre előre meghatározott OS-analízis túlélési előnyt igazolt Enhertu-kezelés esetén a kezelőorvos által választott csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd=0,60). A medián OS 12,5 hónap volt (95%-os CI:

10,3; 15,2) az Enhertu-csoportban és 8,9 hónap (95%-os CI: 6,4; 10,4) a kezelőorvos választása szerinti csoportban.

Egyéb, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok

Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát korábban kezelt, nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-pozitív szolid tumorban szenvedő felnőtt betegek körében értékelték három II. fázisú, multicentrikus vizsgálatban: a DESTINY-PanTumor02 vizsgálatban, valamint a kiegészítő DESTINY-Lung01 és DESTINY-CRC02 vizsgálatokban.

DESTINY-PanTumor02

A DESTINY-PanTumor02 egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe lokálisan előrehaladott stádiumú, nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-expresszáló (IHC3+, IHC2+) szolid tumorban szenvedő olyan 267 felnőtt beteget vontak be és kezeltek, akik legalább egy korábbi szisztémás kezelés után progrediáltak, vagy akik számára nem állt rendelkezésre megfelelő alternatív kezelési lehetőség. A betegek 5,4 mg/ttkg Enhertu-t kaptak intravénás infúzióban, háromhetente. A kezelést a betegségprogresszióig, halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt a kórelőzményben vagy ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, valamint azokat, akiknek klinikailag jelentős szívbetegségük volt. Kizárták továbbá a kezeletlen és tüneteket okozó agyi metasztázissal rendelkező, valamint azokat a betegeket, akiknél az ECOG-teljesítménystátusz > 1 volt.

A hatásosságot utólagos elemzésben értékelték a HER2-pozitív (IHC3+, helyi vagy központi értékelés alapján) szolid tumorban szenvedő betegek alcsoportjában (n = 111). Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt, igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a másodlagos végpont pedig a válasz időtartama (duration of response, DOR) volt. A vizsgálatban retrospektív módon, a RECIST v1.1 kritériumok alapján független központi értékelést (independent central review, ICR) is alkalmaztak.

A 111 beteg demográfiai és kiindulási betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 64 év (tartomány: 23–85 év); 59,5% nő; 57,7% fehér, 34,2% ázsiai, 3,6% fekete bőrű vagy afroamerikai. A

betegek ECOG-teljesítménystátusza a kiinduláskor 0 (48,6%) vagy 1 (51,4%) volt. A korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 0–9).

A HER2-pozitív (IHC3+) szolid tumorokra vonatkozó hatásossági eredményeket a 12. és 13. táblázat foglalja össze.

táblázat: A DESTINY-PanTumor02 vizsgálat hatásossági eredményei HER2-pozitív (IHC3+)

betegeknél

Hatásossági paraméter	DESTINY-PanTumor02 N = 111
Igazolt objektív válaszarány†
n (%)	58 (52,3)
95%-os CI^‡	(42,6; 61,8)
Teljes válasz, n (%)	12 (10,8)
Részleges válasz, n (%)	46 (41,4)
A válasz időtartama†
Medián^§, hónap (95%-os CI)^¶	21,1 (10,6; 25,0)

CI = konfidenciaintervallum

†A vizsgáló értékelése szerint

‡A konfidenciaintervallum (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számítva

§ Kaplan–Meier-becslés alapján

¶A konfidenciaintervallum (CI) a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számítva

táblázat: A DESTINY-PanTumor02 vizsgálat hatásossági eredményei HER2-pozitív (IHC3+)

betegeknél tumortípus szerint

Tumortípus	Betegek n	Igazolt ORR†(95%-os CI)‡	DORMedián§, hónap (95%-osCI)‡
Húgyhólyagrák	27	44,4 (25,5; 64,7)	8,7 (4,1; 10,6)
Epeúti karcinóma	22	40,9 (20,7; 63,6)	8,6 (2,1; NE)
Endometriumrák	16	62,5 (35,4; 84,8)	28,8 (4,2; NE)
Petefészekrák	15	73,3 (44,9; 92,2)	22,1 (2,8; NE)
Méhnyakrák	10	80,0 (44,4; 97,5)	NE (9,3; NE)
Nyálmirigyrák	9	55,6 (21,2; 86,3)	10,9 (4,1; NE)
Hasnyálmirigyrák	5	0,0 (0,0; 52,2)	NE
Emlőn kívüli Paget-kór	1	100,0 (2,5; 100,0)	23,6 (NE, NE)
Fej- és nyak	1	100,0 (2,5; 100,0)	NE
Ajak- és/vagy szájüregi rák	1	0,0 (0; 97,5)	NE
Nyelőcső-adenokarcinóma	1	100 (2,5; 100)	NE
Laphámsejtes nyelőcsőrák	1	0,0 (0; 97,5)	NE
Oropharyngealis neoplasia	1	100,0 (2,5; 100,0)	21,1 (NE, NE)
Vulvarák	1	100,0 (2,5; 100,0)	NE

CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető meg (not estimable)

†A vizsgáló értékelése szerint

‡A konfidenciaintervallum (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számítva

§ Kaplan–Meier-becslés alapján

Kiegészítő vizsgálatok

A DESTINY-Lung01 egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, két kohorszot magában foglaló vizsgálat volt, amelybe 181, korábban kezelt, nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-expresszáló (IHC3+ vagy IHC2+) vagy HER2-mutáns nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vontak be és kezeltek. A betegek 5,4 mg/ttkg Enhertu-t kaptak intravénás infúzió formájában, háromhetente. A hatásosságot a központilag igazolt HER2-pozitív (IHC3+) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek alcsoportjában (n = 17) értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont, az igazolt ORR 52,9% volt (95%-os CI: 27,8; 77,0), a kulcsfontosságú másodlagos végpont, a DOR pedig

6,9 hónap (95%-os CI: 4,0; 9,8). Valamennyi eredményt a RECIST v1.1 kritériumokon alapuló független központi értékelés (ICR) alapján határozták meg.

A DESTINY-CRC02 egy II. fázisú, multicentrikus, randomizált, kétkaros vizsgálat volt, amelybe 122, korábban kezelt, nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-expresszáló (IHC3+ vagy IHC2+/ISH+) kolorektális daganatban (CRC) szenvedő beteget vontak be és kezeltek. A betegek 5,4 mg/ttkg Enhertu-t kaptak intravénás infúzió formájában, háromhetente. A hatásosságot a központilag igazolt HER2-pozitív (IHC3+) CRC-ben szenvedő betegek alcsoportjában (n = 64) értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont, az igazolt ORR 46,9% volt (95%-os CI: 34,3; 59,8), a kulcsfontosságú másodlagos végpont, a DOR pedig 5,5 hónap (95%-os CI: 4,2; 8,1). Valamennyi eredményt a RECIST v1.1 kritériumokon alapuló független központi értékelés (ICR) alapján határozták meg.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinomában, NSCLC-ben és gyomorrákban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Enhertu metasztatikus emlőrákban, NSCLC-ben és HER2-pozitív (IHC3+) szolid daganatokban szenvedő betegeknél ajánlott adagolása (5,4 mg/ttkg) mellett a trasztuzumab deruxtekán és a topoizomeráz I-gátló DXd egyensúlyi állapotban mért Cmax-értékének mértani átlaga (variációs együttható [CV]%) 131 μg/ml (22%), illetve 5,1 ng/ml (47%) volt, míg a trasztuzumab deruxtekán és a DXd egyensúlyi állapotban mért AUC-értéke 739 μg·nap/ml (34%), illetve 30,7 ng·nap/ml (49%) volt.

Az Enhertu HER2-pozitív gyomorrákban szenvedő betegeknél ajánlott adagja (6.4 mg/kg) mellett a

trasztuzumab deruxtekán és a DXd egyensúlyi állapotban mért Cmax-értékének mértani átlaga

131 μg/ml (21%), illetve 5,2 ng/ml (42,0%) volt, míg a trasztuzumab deruxtekán és a DXd egyensúlyi állapotban mért AUC-értéke 762 μg·nap/ml (29%), illetve 32,1 ng·nap/ml (44,1%) volt.

Felszívódás

A trasztuzumab deruxtekánt intravénásan kell beadni. Más alkalmazási módokkal nem végeztek vizsgálatokat.

Eloszlás

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a trasztuzumab deruxtekán centrális kompartmentjének becsült eloszlási térfogata (Vc) 2,8 l, a DXd-é pedig 28,0 l volt. A trasztuzumab deruxtekán perifériás kompartmentjének becsült eloszlási térfogata (Vp) 6,0 l volt

In vitro a DXd átlagos humán plazmafehérje-kötődése körülbelül 97% volt.

In vitro a DXd vérkoncentráció–plazmakoncentráció aránya körülbelül 0,6 volt. Biotranszformáció

A trasztuzumab deruxtekánt intracellulárisan lizoszomális enzimek hasítják, DXd-t felszabadítva.

A humanizált HER2 IgG1 monoklonális antitest várhatóan az endogén IgG-vel megegyező módon kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlik le a katabolikus anyagcsereutakon.

Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolizmusvizsgálatok azt jelzik, hogy a DXd főként a CYP3A4 által, oxidatív anyagcsereutakon metabolizálódik és nem megy keresztül jelentős metabolizmuson az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferázok (UGT) vagy más CYP-enzimek által.

Elimináció

A trasztuzumab deruxtekán intravénás alkalmazását követően metasztatikus HER2-pozitív, alacsony HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában vagy HER2-mutáns NSCLC-ben a populációs farmakokinetikai elemzés alapján számított clearance 0,4 l/nap volt, és a DXd clearance-e 18,4 l/óra volt. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomor- vagy GEJ-adenocarcinomában szenvedő betegeknél a trasztuzumab deruxtekán clearance-e körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint metasztatikus, HER2-pozitív emlőcarcinomában szenvedő betegeknél. A 3. ciklusban a trasztuzumab deruxtekán és a felszabadult DXd látszólagos eliminációs felezési ideje (t1/2) körülbelül 7 nap volt. A trasztuzumab deruxtekán közepes mértékű akkumulációját (körülbelül 35% a 3. ciklusban az

1. ciklushoz képest) figyelték meg.

A DXd patkányoknak történt intravénás beadása után a kiválasztás fő útja az epeutakon keresztül, a széklettel történő ürülés volt. A DXd legnagyobb mennyiségben a vizeletben, a székletben és az

epében volt jelen. Majmoknál a trasztuzumab deruxtekán egyszeri dózisának (6,4 mg/ttkg) intravénás beadását követően a változatlan formájú felszabadult DXd volt jelen legnagyobb mennyiségben a vizeletben és a székletben. A DXd kiválasztódását embereknél nem vizsgálták.

In vitro interakciók

Az Enhertu hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára

In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a DXd nem gátolja a főbb CYP450-enzimeket, köztük a CYP1A2-t, 2B6-t, 2C8-t, 2C9-t, 2C19-t, 2D6-t és 3A-t. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a DXd nem gátolja az OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP-

vagy BSEP-transzportereket.

Más gyógyszerek hatásai az Enhertu farmakokinetikájára

A DXd in vitro a P-gp, az OATP1B1, az OATP1B3, az MATE2-K, az MRP1, és a BCRP szubsztrátjaként viselkedett.

Nem várható klinikailag számottevő gyógyszerkölcsönhatás olyan gyógyszerekkel, amelyek az MATE2-K-, az MRP1-, a P-gp-, az OATP1B- vagy a BCRP-transzporterek inhibitorai (lásd 4.5 pont).

Linearitás/nonlinearitás

Az intravénásan alkalmazott trasztuzumab deruxtekán és a felszabadult DXd expozíciója a 3,2–8,0 mg/ttkg-os dózistartományban (az ajánlott dózis körülbelül 0,6–1,5-szerese) dózisarányosan növekedett, kismértékű-közepes egyénen belüli variabilitást mutatva. Populációs farmakokinetikai

elemzés alapján az egyének közötti variabilitás az eliminációs clearance tekintetében körülbelül 24% volt a trasztuzumab deruxtekán és 28% a DXd esetében, a centrális eloszlási térfogat tekintetében pedig 16% a trasztuzumab deruxtekán és 55% a DXd esetében. Az AUC (szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület) értékekben az egyének közötti variabilitás körülbelül 8% volt a trasztuzumab deruxtekán, és körülbelül 14% a DXd esetében.

Különleges betegcsoportok

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (20–96 év), a rassz, az etnikai hovatartozás, a nem, valamint a testtömeg nem gyakorol klinikailag számottevő hatást a trasztuzumab deruxtekán, illetve a felszabadult DXd expozíciójára.

Idősek

A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor (tartomány: 20–96 év) nem befolyásolja a trasztuzumab deruxtekán farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

A vesekárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Enyhe (kreatinin-clearance [CLcr]

≥60 és <90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CLcr ≥30 és <60 ml/perc) vesekárosodásban (a Cockcroft–Gault-képlet alapján meghatározva) szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a felszabadult DXd farmakokinetikáját nem befolyásolta az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás a normál veseműködésűekhez (CLcr ≥90 ml/perc) képest.

Májkárosodás

A májkárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ULN 1,5-szeresét meg nem haladó összbilirubinszinttel rendelkező betegeknél a trasztuzumab deruxtekán farmakokinetikájában bekövetkező változások hatása – tekintet nélkül a GOT-értékre – klinikailag nem számottevő. Az ULN 1,5–3-szorosa közötti összbilirubinszinttel rendelkező betegeknél – tekintet nélkül a GOT-értékre – nincs elegendő adat ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni, az ULN 3-szorosát meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező betegeknél – tekintet nélkül a GOT-értékre – pedig nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek vizsgálatokat a trasztuzumab deruxtekán farmakokinetikájának meghatározására.

Gyógyszerészeti jellemzők - ENHERTU 100 MG

Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát Szacharóz

Poliszorbát 80 (E433)

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Nátriumklorid-oldatos infúziót tilos használni a feloldáshoz és a hígításhoz, mivel részecskeképződést idézhet elő.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

4 év.

Elkészített oldat

Az elkészített oldat 2 ºC–8 ºC-on tárolva 48 órán keresztül őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős, és ez 2 ºC–8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

Hígított oldat

A hígított oldatot javasolt azonnal felhasználni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészített, és 5% glükózt tartalmazó infúziós zsákban hígított oldat szobahőmérsékleten (≤30 ºC) legfeljebb 4 órán át (az elkészítést és az infúziót is beleszámítva), vagy 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható, fénytől védve.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Enhertu 10 ml-es, 1-es típusú, borostyánszínű boroszilikát üvegből készült, fluorgyanta bevonattal ellátott butil dugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és sárga, lepattintható polipropilén védőlappal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba.

1 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A kemoterápiás gyógyszerek elkészítésére vonatkozó megfelelő eljárásokat kell alkalmazni. A következő feloldási és hígítási eljáráshoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni.

Feloldás

A feloldást közvetlenül a hígítás előtt kell végezni.
A teljes dózis biztosításához több injekciós üvegre is szükség lehet. Számítsa ki a dózist (mg), az elkészített Enhertu oldatból szükséges össztérfogatot, valamint a szükséges Enhertu injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont).
Oldja fel mindegyik 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg tartalmát steril fecskendő segítségével oly módon, hogy lassan 5 ml injekcióhoz való vizet fecskendez mindegyik injekciós üvegbe, hogy a végleges koncentráció 20 mg/ml legyen.
Óvatosan forgassa az injekciós üvegeket, amíg a tartalmuk teljesen fel nem oldódik. Ne rázza!
Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, felhasználás előtt a fizikai és kémiai stabilitás 2 °C–8 °C-on legfeljebb 48 óráig igazolt. Feloldást követően az Enhertu injekciós üvegei hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on fénytől védve tárolhatók. Nem fagyasztható!
A feloldott készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Hígítás
Egy steril fecskendő segítségével szívja fel az injekciós üveg(ek)ből a kiszámított mennyiséget. Vegye szemügyre az elkészített oldatot, és ellenőrizze, hogy láthatók-e benne részecskék vagy elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ne használja fel, ha látható részecskék figyelhetők meg, vagy ha az oldat zavaros vagy elszíneződött.
Hígítsa a feloldott Enhertu kiszámított térfogatát 100 ml 5%-os glükóz-oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákban. Ne használjon nátriumklorid-oldatot (lásd 6.2 pont). Poli(vinil-klorid)-ból vagy poliolefinből (etilén és polipropilén kopolimerje) készült infúziós zsák használata javasolt.
Óvatosan forgassa át az infúziós zsákot, hogy az oldat alaposan összekeveredjen. Ne rázza!
A fénytől való védelem érdekében fedje le az infúziós zsákot.
Ha nem használják fel azonnal, szobahőmérsékleten (≤ 30 ºC) legfeljebb 4 órán át (az elkészítést és az infúziót is beleszámítva) vagy hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható, fénytől védve. Nem fagyasztható!
Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni.

Beadás
Ha az elkészített oldatos infúziót hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolták, beadás előtt javasolt megvárni, amíg szobahőmérsékletűre melegszik, ez alatt fénytől védve tárolandó.
Az Enhertu-t intravénás infúzióként, kizárólag 0,20 vagy 0,22 mikron pórusméretű in-line poliéter-szulfon (PES) vagy poliszulfon (PS) szűrő használatával szabad beadni.
A kezdő dózist 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további Enhertu-dózisokat 30 perces infúzióban be lehet adni. Nem szabad intravénás injekció vagy bolus formájában beadni (lásd 4.2 pont).
A fénytől való védelem érdekében takarja le az infúziós zsákot.
Az Enhertu más gyógyszerekkel nem keverhető, és nem adható be más gyógyszer az Enhertu infúziós szerelékén keresztül.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.