ENRYLAZE 10 MG/0,5 ML OLDATOS INJEKCIÓ/INFÚZIÓ.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ENRYLAZE 10 MG/0,5 ML
Az Enrylaze a többféle gyógyszerrel végzett kemoterápiás kezelési protokoll részeként, acut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos lymphoma (LBL) kezelésére javallott olyan felnőtt és gyermek- (1 hónapos vagy idősebb), illetve serdülőkorú betegeknél, akiknél az E. coliból előállított aszparaginázzal szemben hypersensitivitas vagy csendes inaktiváció alakult ki.
Az Enrylaze-t csak olyan orvos írhatja fel, valamint csak olyan orvos, illetve az egészségügyi személyzet csak olyan tagja adhatja be, aki az antineoplasztikus készítmények alkalmazásában jártas. Az Enrylaze rendelkezésre kell állniuk megfelelő resuscitatios eszközöknek és az anaphylaxia kezeléséhez szükséges egyéb készítményeknek.
Adagolás
Az Enrylaze javasolt adagja:
-
48 óránként
-
25 mg/m2 intramuscularisan vagy intravénásan beadva
vagy
-
-
hétfőn/szerdán/pénteken
-
25 mg/m2 intramuscularisan beadva hétfőn és szerdán, majd 50 mg/m2
intramuscularisan beadva pénteken; vagy
-
25 mg/m2 intravénásan beadva hétfőn és szerdán, majd 50 mg/m2
intramuscularisan beadva pénteken; vagy
-
25 mg/m2 intravénásan beadva hétfőn és szerdán, majd 50 mg/m2 intravénásan beadva pénteken.
-
Javasolt premedikáció
Intravénás alkalmazás esetén a betegeknél megfontolandó a paracetamollal, H1-receptor-blokkolóval és H2-receptor-blokkolóval való premedikáció az Enrylaze beadását megelőző 30–60 percen belül az infúzióval összefüggő reakció/hypersensitivitási reakció kockázatának és súlyosságának csökkentése érdekében.
Javasolt monitorozás
Az aszparagináz aktivitása egyénenként eltérő lehet, így javasolt monitorozni az SAA mélyponti szintjét. Negyvennyolc óránkénti alkalmazás esetén az aszparagináz-aktivitás mélyponti szintjét a dózis beadását követően 48 órával javasolt megmérni. A hétfő/szerda/pénteki adagolási rend esetén az SAA mélyponti szintjét a pénteki dózis beadását követően 72 órával javasolt megmérni, még a következő hétfői dózis beadása előtt. Ezt követően az adagolás ütemezése vagy a beadás módja egyénre szabható (lásd 4.4 pont).
A terápia tovább módosítható a helyi kezelési protokolloknak megfelelően.
Az Enrylaze mg/m2 dózisban, nem pedig az egyéb aszparagináz-készítményeknél használatos egység/m2 dózisban alkalmazandó. Az Enrylaze nem cserélhető ki más krizantazpáz-készítménnyel egyazon kezelési ciklus befejezéséhez.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt az összbilirubin szintje a normálérték felső határának (Upper Limit of Normal, ULN) ≤ 3-szorosa.
Az Enrylaze alkalmazását fel kell függeszteni, ha az összbilirubin > 3 – ≤ 10 × ULN a kezelés ideje alatt; amint rendeződött, a kezelés folytatható. Súlyos esetben (összbilirubin > 10 × ULN) a kezelést le kell állítani és a továbbiakban nem indítható újra (lásd 4.4 pont).
Nincs szükség dózismódosításra korábbról fennálló enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 – 3 × ULN vagy GOT > ULN). Korábbról fennálló súlyos májkárosodásban szenvedők esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat bármilyen javasolt dózis alátámasztására.
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedők esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat bármilyen javasolt dózis alátámasztására.
Gyermekek és serdülők
Nincs szükség dózismódosításra a gyermekek és serdülők esetében.
A készítmény biztonságosságát és hatásosságát az 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra az idős betegek esetében.
Az alkalmazás módja
Az Enrylaze intramuscularisan és/vagy intravénásan alkalmazandó.
Intramuscularis alkalmazás esetén az Enrylaze mennyisége egy adott beadási helyen ne haladja meg a 2 ml-t > 0,5 m2 testfelszínnel (body surface area, BSA) rendelkező betegeknél, azoknál a betegeknél, akiknél a BSA < 0,5 m2, a mennyiség ne haladja meg az 1 ml-t. Ha a beadandó mennyiség több, mint a megadott határérték, akkor azt több beadási hely között kell megosztani.
Intravénás infúzió esetében a beadás javasolt időtartama 2 óra.
A gyógyszer intravénás alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben.
-
A 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
-
Súlyos pancreatitis.
-
Korábbi aszparagináz-terápia során előfordult súlyos pancreatitis a kórelőzményben.
-
Korábbi aszparagináz-terápia során előfordult súlyos thrombosis.
-
Korábbi aszparagináz-terápia során előfordult súlyos haemorrhagiás események.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Klinikai monitorozás
Aszparagináz-aktivitás
Az SAA egyénenként jelentős eltérést mutat, ha a kezelés alkalmazása intravénásan történik. Az optimális SAA-szint ≥ 0,1 E/ml; ha ez nem figyelhető meg, az adagolás ütemezése egyénileg módosítandó. Ha az intravénásan alkalmazott Enrylaze-t hétfő/szerda/pénteki adagolási rend szerint adják be, a mélyponti SAA-szintet a pénteki dózis beadását követően 72 órával javasolt megmérni, még a következő hétfői dózis beadása előtt. Amennyiben nem figyelhető meg ≥ 0,1 E/ml-es SAA-szint, érdemes megfontolni az Enrylaze intramuszkuláris alkalmazására vagy a 48 órás (intravénás vagy intramuszkuláris) adagolásra való áttérést. Ha az Enrylaze alkalmazása 48 óránként történik intravénásan, és a 48 óránkénti SAA-szint-monitorozás keretében nem figyelhető meg ≥ 0,1 E/ml-es SAA-szint, fontolóra kell venni az intramuszkuláris alkalmazásra való áttérést (lásd 4.2 pont).
Hypersensitivitási reakciók
Klinikai vizsgálatokban a betegeknél 3-as és 4-es fokozatú hypersensitivitási reakciók alakultak ki az Enrylaze alkalmazását követően (lásd 4.3 és 4.8 pont). Hypersensitivitási reakciók nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő intravénásan alkalmazott kezelés mellett, mint az intramuszkuláris alkalmazás esetében.
A súlyos allergiás reakciók kockázata miatt az Enrylaze olyan környezetben alkalmazandó, ahol rendelkezésre állnak resuscitatiós eszközök és az anaphylaxia kezeléséhez szükséges egyéb
készítmények. Az Enrylaze alkalmazását abba kell hagyni súlyos hypersensitivitási reakciókat mutató betegeknél (lásd 4.3 pont).
Pancreatitis
Klinikai vizsgálatok keretében Enrylaze-zel kezelt betegeknél pancreatitis előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont).
Azokat a betegeket, akiknek a pancreatitishez hasonló tünetei vannak, a diagnózis felállítása érdekében ki kell vizsgálni.
Az Enrylaze alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél necrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitis alakul ki.
Amennyiben a lipáz- vagy amilázszint > 2 × ULN mértékűre emelkedik, vagy ha szimptomatikus pancreatitis alakul ki, az Enrylaze alkalmazását az ULN eléréséig és a tünetek csillapodásáig fel kell függeszteni. A pancreatitis rendezősédét követően az Enrylaze-kezelés folytatható.
Glükóz-intolerancia
Klinikai vizsgálatok keretében Enrylaze-t kapó betegeknél glükóz-intolerancia előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegek glükózszintjét a kiinduláskor és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Hyperglykaemiás betegeknél szükség szerint inzulinkezelés alkalmazandó.
Véralvadási betegségek
Az L-aszparagináz-terápiával összefüggésben thromboticus és vérzéses eseményekről, többek között sinus sagittalis thrombosisról és pulmonalis embolisatióról számoltak be. Thromboticus vagy haemorrhagiás események kialakulása esetén a tünetek rendeződéséig az Enrylaze-kezelést fel kell függeszteni; a rendeződést követően az Enrylaze-kezelés folytatható.
Hepatotoxicitas
Klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok alapján az Enrylaze-t magában foglaló terápia hepatotoxicitást okozhat (lásd 4.8 pont).
A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a hepatotoxicitás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A kezelést megelőzően, illetve az Enrylaze-kezelés ideje alatt klinikailag szükséges esetekben a bilirubin és a transzaminázok szintjét ellenőrizni kell. Súlyos májtoxicitás esetén az Enrylaze-kezelést abba kell hagyni és szupportív kezelést kell nyújtani.
Neurotoxicitás
Bármely aszparagináz-terápiára igaz, hogy a kezelés ideje alatt a központi idegrendszert (KIR) érintő toxicitások alakulhatnak ki, úgymint encephalopathia, görcsrohamok, KIR-depressio vagy posterior reverzibilis encephalopathia syndroma (PRES).
Ritka esetekben PRES alakulhat ki az aszparagináz-terápiák során. Ezt a szindrómát mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) észlelhető, elsődlegesen az agy hátsó részében kialakuló (néhány nap – hónap leforgása alatt) reverzibilis laesiók/oedemák jellemzik. A PRES tünetei közé elsősorban az emelkedett vérnyomás, görcsrohamok, fejfájás, mentálisállapot-változás és akut látáskárosodás (főként corticalis vakság vagy homonim hemianopsia) tartoznak.
Nem egyértelmű, hogy a PRES-t az aszparagináz-kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelés vagy a társbetegségek okozzák-e. A PRES-t tünetileg kezelik, többek között a görcsrohamok oldását szolgáló intézkedésekkel. Az egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív gyógyszerek abbahagyására vagy dózisának csökkentésére lehet szükség. Javasolt szakember tanácsát kérni.
Fogamzásgátlás
A kezelés ideje alatt és az Enrylaze végső dózisának beadását követően további 3 hónapig
fogamzásgátlást kell alkalmazni. Az Enrylaze-kezelés elindítása előtt a nőknél terhességi tesztet kell végezni. Mivel az orális fogamzásgátlók és az Enrylaze közötti közvetett kölcsönhatás nem zárható ki, a fogamzó- vagy nemzőképes korban lévő betegeknek a kezelés ideje alatt hatékony, nem hormonális fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Általános információk
Aszparagináz alkalmazása előtt figyelembe kell venni az azon gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetőséget, melyek farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára hatással lehetnek a májfunkció vagy a plazmafehérjeszint aszparagináz által előidézett változásai. Az aszparagináz a májfunkcióra kifejtett hatása révén fokozhatja az egyéb gyógyszerekkel összefüggő toxicitást.
Vinkrisztin
Az aszparagináz vinkrisztinnel egyidejűleg történő vagy közvetlenül azt megelőző alkalmazása összefüggésben állhat a vinkrisztin fokozott toxicitásával. Az aszparagináz gátolja a vinkrisztin hepaticus clearance-ét.
Metotrexát, citarabin
Nem klinikai adatok arra utalnak, hogy az L-aszparagináz előzetes vagy egyidejű alkalmazása csökkenti a metotrexát és a citarabin hatását. Az L-aszparagináz metotrexátot vagy citarabint követő alkalmazása szinergisztikus hatást eredményez. Az L-aszparagináz szekvenciafüggő alkalmazásának a metotrexát és citarabin hatásosságára való klinikai hatása azonban nem ismert.
Glükokortikoidok
Az aszparagináz glükokortikoidokkal (pl. prednizonnal) egyidejűleg történő vagy azokat közvetlenül megelőző alkalmazása befolyásolhatja a véralvadási paramétereket, csökkentve például a fibrinogén és az antitrombin III szintjét.
Fogamzóképes korú nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A férfiaknak és nőknek az Enrylaze-t tartalmazó kemoterápiás kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Mivel nem ismert, hogy az aszparaginázzal folytatott kezelést követően mennyi idővel biztonságos teherbe esni vagy gyermeket nemzeni, a férfiaknak és nőknek a kezelés abbahagyását követően legalább további 3 hónapig folytatniuk kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását. Mivel az orális fogamzásgátlók és az Enrylaze közötti közvetett kölcsönhatás nem zárható ki, a fogamzó- vagy nemzőképes korban lévő betegeknek a kezelés ideje alatt hatékony, nem hormonális fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A rekombináns krizantazpáz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az Erwinia chrysanthemiből előállított L-aszparaginázzal kezelt vemhes állatok körében végzett vizsgálatok alapján a rekombináns krizantazpáz terhes nőnél alkalmazva embrionális és magzatkárosodást okozhat (lásd 5.3 pont).
Fogamzóképes korban lévő nőknél az Enrylaze alkalmazásának megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Az Enrylaze-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi, valamint a magzatra gyakorolt potenciális kockázat ellenére indokolja a kezelést.
Ha a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg az Enrylaze-kezelés ideje alatt teherbe esik, az illetőt tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális veszélyről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a rekombináns krizantazpáz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A súlyos mellékhatások kialakulásának szoptatott csecsemőknél/gyermekeknél fennálló potenciális kockázata miatt az édesanyáknak javasolni kell, hogy az Enrylaze-kezelés ideje alatt, illetve az utolsó dózis beadását követő két hétben ne szoptassanak.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok a rekombináns krizantazpáz termékenységre való hatásáról. Az Erwinia chrysanthemiből előállított krizantazpázzal kezelt patkányok körében végzett, termékenységet és korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálatban nem figyeltek meg a nőstények vagy hímek termékenységére kifejtett hatást (humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatár < 1) (lásd 5.3 pont).
képességekre
Az Enrylaze kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez a befolyásoló hatás a kezelés során esetlegesen előforduló mellékhatásokból fakad (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Egy klinikai vizsgálatban az Enrylaze-kezelésben részesülő betegek 59%-ánál fordultak elő súlyos mellékhatások. A leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások a következők voltak: lázas neutropenia (29%), pyrexia (10%), vomitus (8%), sepsis (7%), készítménnyel szembeni
hypersensitivitás (6%), nausea (6%) és pancreatitis (5%).
A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: anaemia (52%), vomitus (49%), thrombocytopenia (42%), neutropenia (41%), nausea (38%), lázas neutropenia (32%), kimerültség
(32%), pyrexia (32%), csökkent étvágy (29%), emelkedett transzaminázszint (29%), abdominalis
fájdalom (27%), csökkent fehérvérsejtszám (27%), fejfájás (25%), hasmenés (22%) és csökkent
limfocitaszám (20%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint. A megállapított gyakorisági adatok olyan betegektől származnak (n = 228), akik többféle gyógyszerrel végzett kemoterápiás kezelési protokoll mellett 6 dózis Enrylaze-t kaptak. Az alábbi mellékhatások némelyike, például a csontvelő suppressiójából eredő reakciók, valamint a fertőzések ismerten összefüggésbe hozhatók a többféle gyógyszerrel végzett kemoterápiás kezelési protokollokkal, és az Enrylaze hozzájáruló szerepe nem egyértelmű. Egyes mellékhatások esetében a kialakuláshoz a kezelési protokoll keretében alkalmazott egyéb készítmények járulhattak hozzá.
A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra.
-
táblázat: A többféle gyógyszerrel végzett kemoterápiás kezelés mellett Enrylaze-t kapó
betegeknél megfigyelt mellékhatások (JZP458-201 jelű vizsgálat)
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemia, thrombocytopenia, neutropenia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori gyógyszer-hypersensitivitás Gyakori anaphylaxiás reakció, hypersensitivitás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy, hyperglykaemia, hypoalbuminaemia Gyakori hypertriglyceridaemia, hypoglykaemia, hyperammonaemia Pszichiátriaikórképek Nagyon gyakori szorongás Gyakori irritabilitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori szédülés Nem gyakori sinus sagittalis superior thrombosis Érbetegségek és tünetek Gyakori hypotensio Nem gyakori vena jugularis thrombosis, mélyvéna thrombosis Légzőrendszeri,mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Gyakori pulmonalis embolisatio Emésztőrendszeribetegségek és tünetek Nagyon gyakori vomitus, nausea, abdominalis fájdalom, hasmenés Gyakori Pancreatitis A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei Gyakori maculo-papulosus kiütés, pruritus, kiütés, urticaria, erythemás kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Nagyon gyakori végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori kimerültség, pyrexia Gyakori fájdalom az injekció helyén, reakció az injekció helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori emelkedett transzaminázszint, csökkentfehérvérsejtszám, csökkent limfocitaszám, testtömegcsökkenés, emelkedett bilirubin vérszint Gyakori kreatinin vérszint emelkedett, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, csökkent fibrinogénvérszint, csökkent antitrombin III-szint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori contusio Gyakori infúzióval összefüggő reakció Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hypersensitivitás
Az Enrylaze klinikai vizsgálatában hypersensitivitási reakciók előfordulását jelentették. A készítménnyel szembeni hypersensitivitás előfordulási gyakorisága 11% volt, és a betegek 8%-ánál súlyos formában jelentkezett. Az anaphylaxiás reakciók előfordulási gyakorisága 2% volt, és minden betegnél súlyos formában jelentkezett. Összességében gyakrabban figyeltek meg hypersensitivitási reakciót azoknál a betegeknél, akik intravénásan kapták az Enrylaze-t. A hypersensitivitási reakciók 10%-os gyakorisággal vezettek a kezelés abbahagyásához (lásd 4.4 pont).
Pancreatitis
Az Enrylaze klinikai vizsgálatában pancreatitis eseteiről számoltak be, köztük életet veszélyeztető esetekről is. A pancreatitis előfordulási gyakorisága 7% volt, a súlyos pancreatitisé 5%, az életet veszélyeztető pancreatitisé pedig 1%. Az acut pancreatitist követően egy betegnél pancreas pseudocysta alakult ki, amely szövődmény nélkül rendeződött. A JZP458-201 vizsgálatban a pancreatitis esetek 5%-os gyakorisággal vezettek a kezelés abbahagyásához (lásd 4.4 pont).
Felnőttek és egyéb különleges betegcsoportok
Habár a biztonságossági profilt nem tanulmányozták 25 évnél idősebb felnőttek körében, bizonyos mellékhatások, úgymint hepatotoxicitás, thrombosis és pancreatitis, gyakrabban fordultak elő másféle aszparagináz-készítményt kapó, acut lymphoblastos leukaemiában szenvedő felnőtteknél, mint gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél.
Immunogenitás
A beszámolók szerint a krizantazpáz és más, E. coliból előállított aszparaginázok között keresztreakció nem vagy csak kismértékben mutatkozott.
Mint minden terápiás fehérjekészítmény esetében, itt is fennáll az immunogenitás eshetősége. Az immunogenitási adatok nagyban függnek a vizsgálat szenzitivitásától és specificitásától, és azokat számos tényező befolyásolhatja, többek között a vizsgálat módszere, a mintakezelés, a mintavétel időpontja, az egyidejűleg alkalmazott kezelések és a társbetegségek. Következésképpen az Enrylaze elleni és az egyéb készítmények elleni antitestek incidenciájának az összehasonlítása félrevezető lehet.
Az Enrylaze-t intramuscularis injekció (n = 167) vagy intravénás infúzió (n = 61) formájában kapó betegeken végzett elemzés kimutatta, hogy a 228 beteg közül 116-nál (51%) volt pozitív az Enrylaze-zel szembeni gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADA) jelenlétét mérő vizsgálat,
8 esetben (7%) már az 1. adagolás előtt.
Az ADA-pozitív betegek közül összesen 23-nál (20%) jelentkeztek hypersensitivitási reakciók, akik közül 6-nál (5%) voltak jelen neutralizáló antitestek. A 112 ADA-negatív beteg közül 7-nél (6%) jelentkezett hypersensitivitási reakció.
A teljes kúra alatt 73 beteg (63%) vált legalább egyszer ADA-negatívvá.
Intravénás infúzió
-
Összesen 34 beteget (56%) találtak ADA-pozitívnak.
-
Közülük 1 beteg már az 1. adag beadása előtt ADA-pozitív volt.
-
Az Enrylaze alkalmazását követően 33 betegnél termelődött ADA. Közülük a későbbiekben 18 beteg lett ADA-negatív legalább egyszer a klinikai vizsgálat ideje alatt.
-
A vizsgálat ideje alatt 12 betegnél (35%) jelentkeztek hypersensitivitási reakciók és közülük 2-nél voltak jelen neutralizáló antitestek. A 27 ADA-negatív beteg közül 4-nél (15%) jelentkeztek hypersensitivitási reakciók.
Intramuscularis injekció
-
Összesen 82 beteget (49%) találtak ADA-pozitívnak.
-
Közülük 7 beteg már az 1. adag beadása előtt ADA-pozitív volt.
-
Az Enrylaze alkalmazását követően 75 betegnél termelődött ADA. Közülük a későbbiekben 55 beteg lett ADA-negatív legalább egyszer a klinikai vizsgálat ideje alatt.
-
A vizsgálat ideje alatt 11 betegnél (13%) jelentkeztek hypersensitivitási reakciók és közülük 4-nél voltak jelen neutralizáló antitestek. A 85 ADA-negatív beteg közül 7-nél (8%) jelentkeztek hypersensitivitási reakciók.
Az ADA jelenléte és a hypersensitivitási reakciók előfordulása között nem mutatkozik összefüggés. Az érintett ADA-pozitív betegek esetében ez nem befolyásolta a SAA szintjét, ami az 1. kezelési ciklusban minden 48 és 72 óra elteltével végzett mérésnél ≥ 0,1 E/ml maradt. Nem figyeltek meg az Enrylaze farmakokinetikájára kifejtett hatást sem, és az ADA-jelenlét nem bizonyult jelentős tényezőnek a populációs farmakokinetikai elemzésben.
Gyermekek és serdülők
A JZP458-201 vizsgálatban részt vevő betegek többsége (197/228; 86%) 18 év alatti gyermek és serdülő volt, így a mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának más korcsoportokkal való összehasonlítása célszerűtlen.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Farmakológiai tulajdonságok - ENRYLAZE 10 MG/0,5 ML
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasztikus szerek ATC kód: L01XX02. Hatásmechanizmus
Az aszparagináz egy olyan enzim, amely az L-aszparagin L-aszparaginsavvá és ammóniává alakulását katalizálja. Az Enrylaze farmakológiai hatása a leukémiás sejtek plazmaaszparagin-depléció révén történő elpusztításán alapul. Azok a leukémiás sejtek, melyeknek az aszparagin-szintetáz expressziója alacsony, aszparagin-szintézisre kevéssé képesek, így exogén forrásból származó aszparagint igényelnek a túléléshez.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Enrylaze hatásosságát és biztonságosságát klinikai vizsgálatokban igazolták, többek között egy nyílt elrendezésű, kétrészes, több kohorszos, multicentrikus, többféle gyógyszerrel végzett kemoterápiás kezelési protokollt alkalmazó vizsgálatban is, melybe 228 olyan, ALL-ben vagy LBL-ben szenvedő felnőtt és gyermek-, illetve serdülőkorú beteget vontak be, akiknél hypersensitivitás alakult ki egy korábban alkalmazott, hosszú hatású, E. coliból származó aszparaginázzal szemben. A betegek medián életkora 10 év volt (tartomány: 1–25 év).
A korábban alkalmazott hosszú hatású, E. coliból származó aszparagináz-kezelés csaknem minden
beteg esetében a pegaszpargázt jelentette, egy beteg kivételével, aki egyéb típusú, E. coliból származó
aszparaginázt kapott. A JZP458-201 vizsgálatban 190 beteg (83%) tapasztalt hypersensitivitást
(≥ 3. fokút) a hosszú hatású, E. coliból származó aszparaginázzal szemben, 15 betegnél (7%) csendes inaktiváció alakult ki, 23-nál (10%) pedig inaktivációt eredményező allergiás reakció jelentkezett. A kapott Enrylaze-kúrák száma 1 és 15 közötti volt.
A betegek az E. coliból származó aszparagináz minden egyes, a betegek kezelési tervéből még hátra lévő adagja helyett 6 adag Enrylaze-t kaptak vagy intramuscularisan, 25 mg/m2 vagy 37,5 mg/m2 dózisban heti három alkalommal (hétfőn/szerdán/pénteken), vagy 25 mg/m2 dózisban hétfőn és szerdán, majd 50 mg/m2 dózisban pénteken intravénás infúzióban vagy intramuscularis injekcióként.
A hatásosság megállapításához legalább 0,1 E/ml-es mélyponti szérumaszparagináz-aktivitási (nadir serum asparaginase activity, NSAA) szint elérését és fenntartását kellett bizonyítani. A ≥ 0,1 E/ml-es szérumaszparagináz-aktivitási szint bizonyítottan korrelál az aszparagin-deplécióval, ami előrejelzi a klinikai hatásosságot (lásd 5.2 pont).
A klinikai vizsgálatok során a megadott adagolási rendekre vonatkozóan megfigyelt NSAA-szinteket a 2. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Klinikai vizsgálatokban megfigyelt ≥ 0,1 E/ml-es NSAA-szintek
Mintavétel ideje intramuscularisan 25 (H, Sz) /50 (P) mg/m2 intravénásan 25 (H, Sz) /50 (P) mg/m2 48 óraelteltével 95,9%[90,4%; 100,0%] 89,8%[82,1%; 97,5%] 72 óraelteltével 89,8%[81,3%; 98,3%] 40,0%[26,4%; 53,6%] H, Sz = hétfőn, szerdán
H, Sz, P = hétfőn, szerdán, pénteken
Az egyéb javasolt adagolási ütemezéseket a nagyon hasonló protokollok esetében megfigyelt farmakokinetikai eredmények és válaszarányok interpolációja alapján határozták meg.
Gyermekek és serdülők
A testfelszín (BSA) alapján számított, javasolt adagolási rendeket követve a kor függvényében
(1 hónap – 39 év) nem várható klinikailag jelentős különbség a ≥ 0,1 E/ml-es terápiás NSAA-szint elérésének valószínűségében.
Az Enrylaze farmakokinetikáját az SAA alapján állapították meg. A betegek 6 adag Enrylaze-t kaptak, melyeket vagy intramuscularisan adtak be különböző dózisokban hétfőn, szerdán és pénteken, vagy intramuscularis vagy intravénás formában 25 mg/m2 dózisban hétfőn és szerdán, majd 50 mg/m2 dózisban pénteken a beteg kezelési tervéből még hátra lévő minden egyes, E. coliból származó hosszú hatású aszparagináz adagja helyett. A rekombináns krizantazpáz maximális SAA-ja (Cmax) és SAA–idő görbe alatti területe (AUC) nagyjából arányosan növekszik a 12,5 és 50 mg/m2 közötti dózistartományban. A rekombináns krizantazpáz utolsó dózisa utáni 48. órában (Cmélyponti,48) vagy
72. órában (Cmélyponti,72) mért mélyponti SAA értékeit a 3. táblázatban foglaljuk össze.
-
táblázat: Az Enrylaze farmakokinetikai paraméterei az SAA alapján
| Farmakokinetikai paramétera | Átlag (95%-os CI) az utolsó dózis után | |||
| 25/25/50 mg/m2hétfőn, szerdán, pénteken | 25/25/50 mg/m2hétfőn, szerdán, pénteken | |||
| intramuscularisan | intravénásan | |||
| Cmélyponti,48(E/ml) | N = 49 | 0,66 (0,54-0,77) | N = 59 | 0,25 (0,20-0,29) |
| Cmélyponti,72(E/ml) | N = 49 | 0,47 (0,35-0,59) | N = 50 | 0,10 (0,07-0,13) |
a: Cmélyponti,48: A mélyponti SAA az 1. ciklus utolsó 25 mg/m2-es dózisát követő 48. órában; Cmélyponti,72: A mélyponti SAA az 1. ciklus utolsó 50 mg/m2-es dózisát követő 72. órában.
Felszívódás
A rekombináns krizantazpán medián Tmax-ideje 16 óra intramuscularis alkalmazást követően. Intramuscularis alkalmazás esetén az átlagos abszolút biohasznosulás 38%.
Eloszlás
Intravénás alkalmazást követően a rekombináns krizantazpáz eloszlási térfogatának mértani átlaga (CV %) 1,75 l/m2 (14%).
Biotranszformáció
A rekombináns krizantazpáz katabolikus úton várhatóan kisméretű peptidekké metabolizálódik.
Elimináció
Intravénás alkalmazást követően a rekombináns krizantazpáz clearance-ének mértani átlaga (CV%) 0,14 l/óra/m2 (20%).
A felezési idő mértani átlaga (CV%) 8,6 óra (13%) intravénás alkalmazást, illetve 18,8 óra (11%) intramuscularis alkalmazást követően.
Különleges betegcsoportok
Vese- és májkárosodás
Nem végeztek célzott vizsgálatokat az Enrylaze vese- vagy májkárosodásban való alkalmazásával kapcsolatban.
Kezelés közben nincs szükség a dózis módosítására azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin
≤ 3 × ULN; korlátozottak az adatok az Enrylaze azon betegeknél való alkalmazására vonatkozóan, akiknél az összbilirubin > 3 – ≤10 × ULN.
Nincs szükség dózismódosításra korábbról fennálló enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1–3 × ULN vagy GOT > ULN). Korábbról fennálló súlyos májkárosodásban szenvedők esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat bármilyen dózisajánlás alátámasztásához. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedők esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat bármilyen javasolt dózis alátámasztására.
Életkor, testtömeg, testfelszín és nem
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az Enrylaze farmakokinetikájában a testtömeg (9–131 kg) vagy a nem (n = 138 férfi; n = 88 nő) függvényében a testfelszín szerinti dózismódosítást követően.
A rekombináns krizantazpáz eloszlási térfogata és clearance-e a testfelszín növekedésével arányosan növekszik (0,44–2,53 m2).
Az életkor befolyásolja a felszívódási sebességi állandót, mivel a fiatalabb vizsgálati alanyoknál a felszívódási sebességi állandó nagyobb, így ők korábban érik el a Tmax-ot.
Rassz
A fekete bőrű vagy afroamerikai betegeknél (n = 24) a clearance 25%-kal alacsonyabb volt, ami a populációs átlaghoz (n = 226) képest fokozott SAA-expozíciót eredményezhet. Nincs szükség dózismódosításra az afroamerikai populációban. Nem figyeltek meg klinikai jelentős különbségeket a clearance-ben a hispán/latinó (n = 73) és nem hispán/latinó (n = 139) betegek között.
Neutralizáló antitestek
Az egyéb aszparagináz-készítményekhez hasonlóan, az ismételt adagolás mellett specifikus neutralizáló antitestek kialakulása volt megfigyelhető.
Gyógyszerészeti jellemzők - ENRYLAZE 10 MG/0,5 ML
Trehalóz-dihidrát Nátrium-klorid
Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Dinátrium-foszfát
Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Poliszorbát 80
Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel a
6.6 pontban felsoroltak kivételével. Ez azokra a gyógyszerekre is vonatkozik, amiket az Enrylaze-zel közös infúziós szereléken keresztül adnak be infúzióban.
Bontatlan injekciós üveg 4 év.
Alkalmazás közbeni stabilitási adatok
Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás/hígítás módja eleve kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.
Intramuscularisan beadandó készítmény
Polipropilén fecskendőben történő tároláskor az intramuscularisan beadandó készítmény kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (15 °C – 25 °C) legfeljebb 8 órán át, hűtőszekrényben tárolva (2 °C – 8 °C) 24 órán át igazolt.
Intravénásan beadandó készítmény
Az intravénásan beadandó készítmény kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten
(15 °C – 25 °C) 12 órán át, hűtőszekrényben tárolva (2 °C – 8 °C) 24 órán át igazolt. A tárolási idő akkortól számítandó, hogy megkezdik a megfelelő mennyiség felszívását a bontatlan injekciós üvegből. A polietilénnel bélelt infúziós zsákban való tárolhatóság ideje a 2 órás beadási időtartamot is magában foglalja (lásd 6.6 pont).
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), álló helyzetben tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Nem fagyasztható!
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
2 ml-es I-es típusú boroszilikát üvegből készült, halobutil gumidugóval, alumínium kupakkal és lila színű műanyag lepattintható védőlappal ellátott injekciós üveg.
Kiszerelés: 3 injekciós üveg
Óvintézkedések
Kompatibilitást az alábbi anyagok esetén igazolták. Más anyagokat nem vizsgáltak.
-
Polipropilén fecskendők
-
PVC-ből, poliolefinből, poliamidból és etilén-vinil-acetátból készült intravénás infúziós szerelékek
Elkészítésre vonatkozó utasítások
-
A 4.2 pontban megadottak szerint határozza meg az adagolást és az Enrylaze injekciós üvegek szükséges számát az adott beteg BSA-ja alapján. A teljes adaghoz egynél több injekciós üvegre lehet szükség.
-
Vegye ki a megfelelő számú Enrylaze injekciós üveget a hűtőszekrényből.
-
Ne rázza fel az injekciós üvegeket.
-
Minden injekciós üveget meg kell vizsgálni, hogy nincsenek-e benne részecskék. Ha részecskék figyelhetők meg és/vagy az injekciós üvegben lévő folyadék nem tiszta, akkor azt az injekciós üveget nem szabad felhasználni.
-
-
Szívja fel a szükséges mennyiségű Enrylaze-t a fecskendőbe.
További lépések az intravénás infúzió elkészítéséhez
-
A fecskendőbe előkészített Enrylaze-dózist tovább kell hígítani egy 100 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó infúziós zsákban.
-
Az intravénás infúzió elkészített dózisának tiszta, szabad szemmel látható részecskéktől mentes folyadéknak kell lennie.
-
Ha az intravénás infúzió elkészített dózisában részecskék láthatók, az oldatot nem szabad felhasználni.
-
A megadott tárolási idő a megfelelő mennyiség injekciós üvegből való felszívásától számítandó (lásd 6.3 pont).
-
A 12 vagy 24 órás tárolási idő az infúzió 2 órás javasolt beadási időtartamát is magában foglalja.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.
-