ENZALUTAMIDE STADA 40 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: hormon‑antagonisták és hasonló készítmények, antiandrogének, ATC kód: L02BB04.

Hatásmechanizmus

A prosztatarák közismerten androgénérzékeny és reagál az androgénreceptor által közvetített jelátvitel gátlására. Az alacsony, vagy akár nem mérhető androgén szérumszint ellenére az androgénreceptor közvetítette jelátvitel továbbra is hozzájárul a betegség progressziójához. Az androgénreceptoron keresztüli daganatsejt‑növekedés serkentése sejtmagba történő áthelyeződést és DNS‑kötődést igényel. Az enzalutamid az androgénreceptor által közvetített jelátvitel erős gátlója, amely az androgénreceptor közvetítette jelátviteli folyamat több lépését gátolja. Az enzalutamid kompetitíven gátolja az androgén kötődését az androgénreceptorhoz, és ebből következően az aktivált receptorok sejtmagba történő áthelyeződését, valamint az aktivált androgénreceptor kötődését a DNS‑hez, még az androgénreceptor fokozott expressziója esetén és a prosztataráksejtek antiandrogén szerekkel szembeni rezisztenciája esetén is. Az enzalutamid‑kezelés csökkenti a prosztataráksejtek növekedését, illetve indukálhatja a daganatos sejtek pusztulását és a daganat regresszióját. Preklinikai vizsgálatokban az enzalutamidnak nem volt androgénreceptor‑agonista aktivitása.

Farmakodinámiás hatások

A korábbi, docetaxellel végzett kemoterápiára nem reagáló betegek bevonásával végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban (AFFIRM) az enzalutamiddal kezeltek 54%‑ánál, míg a placebóval kezeltek 1,5%‑ánál figyelték meg a PSA kiindulási szinthez viszonyított legalább 50%‑os csökkenését.

Egy másik, kemoterápiában korábban nem részesült betegekkel végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban (PREVAIL) az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 78,0%, illetve 3,5% (különbség=74,5%, p<0,0001).

Egy, kemoterápiában korábban nem részesült betegeknél végzett II.fázisú klinikai vizsgálatban (TERRAIN) az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a bikalutamiddal kezelt betegeknél, 82,1%, illetve 20,9% (különbség=61,2%, p<0,0001).

Egy egykaros vizsgálatban (9785‑CL‑0410), amelyben korábban legalább 24hétig abirateronnal (és prednizonnal) kezelt betegek vettek részt, a betegek 22,4%‑ánál észlelték a PSA kiindulási szintjének legalább 50%‑os csökkenését. Az anamnézisben szereplő kemoterápiát tekintve azon betegek aránya, akiknél a PSA‑szint legalább 50%‑os csökkenése bekövetkezett, 22,1% volt a korábban kemoterápiában nem részesült betegeknél, és 23,2% azoknál, akik korábban kemoterápiában részesültek.

Az MDV3100‑09, nem metasztatizáló és metasztatizáló CRPC klinikai vizsgálatban (STRIVE), az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes bizonyított PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ≥50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 81,3%, illetve 31,3% (különbség=50,0%, p<0,0001).

Az MDV3100‑14, nem metasztatizáló CRPC klinikai vizsgálatban (PROSPER), a placebóval kezelt betegeknél a bizonyított PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ≥50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 76,3%, illetve 2,4% (különbség=73,9%, p<0,0001).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az enzalutamid hatásosságát három, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III.fázisú klinikai vizsgálatban igazolták (MDV3100‑14 [PROSPER], CRPC2 [AFFIRM], MDV3100‑03 [PREVAIL]), amelyeket olyan, progresszív prosztatarákban szenvedő betegekkel végeztek, akiknél a betegség az androgéndeprivációs kezelés (LHRH‑analóg vagy kétoldali orchidectomia utáni állapot) mellett progrediált. A PREVAIL vizsgálatban korábban kemoterápiában nem részesített, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek vettek részt, míg az AFFIRM vizsgálatba korábban docetaxel‑kezelésben részesített, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegeket választottak be, és a PROSPER vizsgálatba nem metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegeket. Az mHSPC‑ben szenvedő betegeknél a hatásosságot egy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III.fázisú klinikai vizsgálatban (9785‑CL‑0335 [ARCHES]) igazolták. Egy másik randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III.fázisú klinikai vizsgálat [MDV3100‑13 (EMBARK)] magas BCR-kockázatú nmHSPC‑ben szenvedő betegeknél igazolta a hatásosságot. Minden beteg LHRH‑analóg‑kezelésben részesült, vagy kétoldali orchidectomián esett át, hacsak másképp nincs feltüntetve.

Az aktív kezelési karokon az enzalutamidot orálisan, napi 160mg‑os dózisban alkalmazták. Mind az öt klinikai vizsgálat (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM és PREVAIL) kontrollcsoportjában a betegek placebót kaptak, és a betegeknek nem tették kötelezővé a prednizon alkalmazását.

A szérum PSA‑szintjének változásai önmagukban nem mindig jelzik egyértelműen a klinikai előnyöket. Ezért mind az öt vizsgálatban azt ajánlották, hogy a betegek addig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg nem teljesülnek a kezelés felfüggesztésére vagy megszakítására vonatkozó kritériumok, amelyeket az alábbi rész tartalmaz külön‑külön minden vizsgálatra.

MDV3100-13 (EMBARK) vizsgálat (magas BCR-kockázatú, nem áttétes HSPC‑ben szenvedő betegek)

Az EMBARK vizsgálatba 1068magas BCR-kockázatú nmHSPC‑ben szenvedő beteget vontak be 1:1:1arányban a következő kezelésekre randomizálva: naponta egyszer szájon át szedett 160mg enzalutamid ADT‑vel egyidejűleg (n=355), naponta egyszer szájon át szedett 160mg enzalutamid nyílt elrendezésű monoterápiaként (n=355), és naponta egyszer szájon át szedett placebo ADT‑vel egyidejűleg (n=358) (az ADT a definíció szerint leuprorelin). Korábban minden beteg átesett kuratív célú, definitív kezelésként végzett radikális prostatectomián, vagy sugárkezelésen (a brachyterápiát is ideértve) vagy mindkettőn. A betegeknek egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) által igazoltan nem-metasztatikus betegséggel kellett rendelkezniük, valamint a biokémiai kiújulás kockázatának magasnak kellett lennie (definíció szerint a PSA‑érték duplázódási ideje ≤9hónap). A betegeknek ezenfelül ≥1ng/ml PSA‑értékkel kellett rendelkezniük, ha a prosztatarák elsődleges kezeléseként radikális prostatectomián (sugárkezeléssel kombinációban vagy anélkül) estek át, vagy legalább 2ng/ml‑rel a legalacsonyabb érték (nadír) feletti PSA‑értékkel, ha csak sugárkezelésen estek át. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik korábban prostatectomián estek át, és a vizsgáló által meghatározottak szerint alkalmasak voltak a mentő (salvage) sugárkezelésre.

A betegeket a szűréskor mért PSA‑érték (≤10ng/ml vs. >10ng/ml), a PSA‑érték duplázódási ideje (≤3hónap vs. >3hónap és ≤9hónap közötti érték), és a korábbi hormonális kezelés (volt korábbi hormonális kezelés vs. nem volt korábbi hormonális kezelés) alapján stratifikálták. Azon betegeknél, akiknek a PSA‑értéke a 36.héten nem volt kimutatható (<0,2ng/ml), a kezelést a 37.héten felfüggesztették, majd akkor indították újra, amikor a PSA‑értékek a korábbi prostatectomián átesett betegeknél ≥2,0ng/ml‑re, míg a prostatectomia nélküli betegeknél ≥5,0ng/ml‑re emelkedtek. Azon betegeknél, akiknek a PSA‑értéke a 36.héten kimutatható volt (≥0,2ng/ml), a kezelés felfüggesztés nélkül folytatódott, egészen addig, amíg a kezelés végleges befejezésének a kritériumai nem teljesültek. A kezelés végleges leállítására akkor került sor, amikor a radiológiai progresszió kialakulását az első helyi értékelést követően a központilag végzett ellenőrzés is megerősítette.

A demográfiai és kiindulási jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a három kezelési csoport között. A teljes medián életkor a randomizáláskor 69év volt (tartomány: 49,0‑93,0). A teljes populációban a legtöbb beteg fehér bőrű (83,2%) volt, míg 7,3% ázsiai, 4,4% pedig fekete bőrű volt. A PSA‑érték medián duplázódási ideje 4,9hónap volt. A betegek 74%‑a esett át korábban definitív kezelésként radikális prostatectomián, 75%‑a esett át sugárterápián (beleértve a brachyterápiát is), 49%‑a pedig mindkettőn. A betegek 32%‑ának a Gleason-pontszáma ≥8 volt. A betegek 92%‑ánál az Eastern Cooperative Oncology Group szerinti teljesítménystátusz (ECOG PS) 0, a betegek 8%‑ánál pedig 1 volt a vizsgálatba való belépéskor.

Az elsődleges végpont az enzalutamid és ADT csoportba randomizált betegek metasztázismentes túlélése (MFS) volt a placebo és ADT csoportba randomizált betegekkel összehasonlítva. A metasztázismentes túlélés definíció szerint a randomizálástól a radiológiai progresszióig vagy a vizsgálat alatti elhalálozásig eltelt idő volt, attól függően, hogy melyik következett be előbb.

A többszörösen vizsgált másodlagos végpontok a PSA progressziójáig eltelt idő, egy következő daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő, és a teljes túlélés voltak. A monoterápiaként alkalmazott enzalutamid csoportba randomizált betegeknél egy másik, többszörösen vizsgált másodlagos végpont az MFS volt a placebo és ADT csoportban lévő betegekhez képest.

Az enzalutamid és ADT, illetve a monoterápiás kezelés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az MFS terén a placebo és ADT csoporthoz képest. A legfontosabb hatásossági eredményeket a 2.táblázatban ismertetjük.

2.táblázat: Az EMBARK vizsgálatban az enzalutamid és ADT, placebo és ADT vagy monoterápiaként alkalmazott enzalutamid hatásosságának összefoglalása (beválasztás szerinti – intent to treat – analízis).

NR=Nem érték el.

1. 61hónapos medián utánkövetési idő mellett.

2. A legkorábbi hozzájáruló esemény alapján (radiológiai progresszió vagy halál).

3. Kaplan‑Meier-becslések alapján.

4. A relatív hazárd a szűréskori PSA‑érték, a PSA‑érték duplázódási ideje és a korábbi hormonális kezelés alapján stratifikált Cox-regressziós modellen alapul.

5. A kétoldalú P‑érték a szűréskori PSA‑érték, a PSA‑érték duplázódási ideje és a korábbi hormonális terápia alapján stratifikált log‑rang próbán alapul.

6. A Prostate Cancer Working Group2 (PCWG2) kritériumainak megfelelő PSA-progresszió alapján.

7. A prosztatarák daganatellenes kezelésének első, a kiindulási állapot meghatározása utáni alkalmazása alapján.

8. Az előre meghatározott időközi elemzés alapján, amelynél az adatok lezárásának dátuma 2023.január31. volt, valamint 65hónapos medián utánkövetési idő mellett.

9. Az eredmény nem érte el az előre meghatározott kétoldalas szignifikanciaszintet (p≤0,0001).

1.ábra: Az MFS Kaplan-Meier-féle görbéi az EMBARK vizsgálat enzalutamid és ADT vs. placebo és ADT kezelési karjaiban (beválasztás szerinti – intent to treat – analízis)

2.ábra: Az MFS Kaplan-Meier-féle görbéi az EMBARK vizsgálat monoterápiaként alkalmazott enzalutamid vs. placebo és ADT kezelési karjaiban (beválasztás szerinti – intent to treat – analízis)

Az enzalutamid és ADT vagy placebo és ADT kezelés során történő ADT-alkalmazást követően a tesztoszteronszint rövid idő alatt kasztrációs szintre csökkent, és alacsony maradt a kezelés 37.héten történt megszakításáig. A kezelés megszakítását követően a tesztoszteronszint fokozatosan a kiindulásközeli értékre emelkedett. A kezelés újraindítását követően ismét kasztrációs szintre csökkent. Az enzalutamid monoterápiás karon a kezelés megkezdését követően a tesztoszteronszint megemelkedett, majd a kezelés megszakításakor visszatért a kiindulási szintre. Az enzalutamid-kezelés újraindítása után ismét megemelkedett.

9785-CL-0335 (ARCHES) vizsgálat (metasztatizáló HSPC‑ben szenvedő betegek)

Az ARCHES vizsgálatba bevont 1150, mHSPC‑ben szenvedő beteget 1:1arányban randomizálták enzalutamid+androgéndeprivációs kezelésre, vagy placebo+ADT kezelésre (ADT definíciója: LHRH‑analóg vagy kétoldali orchidectomia). A betegek vagy napi egyszer 160mg enzalutamidot (n=574) vagy placebót kaptak (n=576).

Csontfelvétellel (csontérintettség esetén) vagy az áttétek (lágyrészérintettség esetén) CT‑ vagy MR‑vizsgálatával igazolt metasztatizáló prosztatarákban szenvedő betegek vehettek részt. Azok a betegek, akiknél a betegség csak a kismedencei nyirokcsomókat érintette, nem voltak bevonhatók a vizsgálatba. Legfeljebb 6ciklus docetaxel‑kezelés alkalmazása megengedett volt a betegeknél, ha az utolsó ciklust 2hónapon belül befejezték az 1. naphoz képest, és a docetaxel‑kezelés alatt és után nem igazolták a betegség progresszióját. Ismert agyi metasztázis vagy annak gyanúja, leptomeninxeket érintő betegség, kórtörténetben szereplő görcsroham vagy bármely, potenciálisan görcsrohamhoz vezető állapot fennállása esetén a betegek nem vehettek részt a vizsgálatban.

A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők igen hasonló megoszlást mutattak a két kezelési csoportban. A randomizáció idején a medián életkor 70év volt mindkét kezelési karon. A teljes betegpopuláció legnagyobb része (80,5%) fehér bőrű (europid), 13,5%‑a ázsiai, 1,4%‑a pedig fekete bőrű volt. Az Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz- (ECOG PS) pontszám a vizsgálat kezdetekor 0 volt a betegek 78%‑ánál, és 1 volt a betegek 22%‑ánál. A betegeket a betegség kis, illetve nagy volumene és a prosztatarák kezelésére alkalmazott korábbi docetaxel‑terápiája alapján stratifikálták. A betegek 37%‑ánál kis volumenű volt a betegség, míg a betegek 63%‑ánál nagy volumenű. A betegek 82%‑a nem kapott korábbi docetaxel‑terápiát, 2%‑uk 1‑5ciklust, 16%‑uk pedig 6korábbi ciklust kapott. Az egyidejű docetaxel‑kezelése nem volt engedélyezett.

Az elsődleges végpont – amelyet független központi értékeléssel állapítottak meg – a radiológiailag progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt, ami a meghatározás szerint a randomizációtól a következők közül az első bekövetkeztéig tart: radiológiailag észlelhető progresszió első objektív bizonyítéka, vagy (bármilyen okból, a randomizációtól a vizsgálati gyógyszer leállítása utáni 24héten belül bekövetkező) halál.

Az enzalutamiddal a placebóhoz képest az rPFS kockázatának statisztikailag szignifikáns, 61%‑os csökkenése volt tapasztalható (HR=0,39 [95%‑os CI: 0,30, 0,50]; p<0,0001). Hasonló rPFS‑eredményeket figyeltek meg a kis vagy nagy kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél, valamint a korábbi docetaxel‑kezelésben részesült és nem részesült betegek esetében. Az egy rPFS‑eseményig eltelt medián időt nem érték el az enzalutamid-karon, a placebóval kezelt csoportban pedig 19,0hónap volt (95%‑os CI: 16,6; 22,2)

3.táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek hatásossági eredményei az ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

NR (Not reached)=nem érték el.

1. Brookmeyer és Crowley módszerrel számolva.

2. A betegség volumene (kis vs. nagy volumen) és a korábbi docetaxel-alkalmazás (volt vagy nem volt) szerint stratifikálva.

Enzalutamid 574Placebo 576Enzalutamid (574)Placebo (576)

3.ábra: Az rPFS Kaplan‑Meier-féle görbéje az ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

A vizsgálatban értékelt fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a PSA progressziójáig eltelt időt, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő, a nem mérhető (0,2µg/l alá csökkent) PSA‑szint és az objektív válaszarány (RECIST1.1verzió, független értékelés alapján). Az enzalutamiddal kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a placebóval összehasonlítva minden, korábban megadott másodlagos végpont esetében.

Egy másik, a vizsgálatban értékelt fő másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A teljes túlélés előre meghatározott végső elemzésekor – amelyet 356halálesetet észlelésekor végeztek – a halálozás kockázatának statisztikailag szignifikáns, 34%‑os csökkenését figyelték meg az enzalutamid-csoportban, a placebocsoporthoz viszonyítva (relatív hazárd [HR]=0,66, [95%‑os CI: 0,53;0,81], p<0,0001). A teljes túlélés medián utánkövetési idejét egyik csoportban sem érték el. A becsült medián utánkövetési idő 44,6hónap volt minden beteg esetén (lásd 4.ábra).

4.ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

MDV3100-14 (PROSPER) vizsgálat (nem metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek)

A PROSPER vizsgálatba 1401, tünetmentes, magas kockázatú, nem metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő beteget választottak be, akik folytatták az androgéndeprivációs kezelést (ADT; melynek definíciója: LHRH‑analóg vagy korábbi kétoldali orchidectomia). A betegeknél elvárás volt, hogy a PSA‑értékük duplázódási ideje ≤10hónap, a PSA‑szintjük pedig ≥2ng/ml legyen, és hogy nem metasztatizáló betegségüket a vakon végzett, független központi értékelés (blinded independent central review [BICR]) igazolja.

A vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknek az anamnézisében enyhe vagy közepes fokú szívelégtelenség (NYHAI. vagy II.stádium) szerepelt, és olyan betegek is, akik görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket szedtek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham, görcsrohamra hajlamosító betegség szerepelt, vagy a prosztatarákjuk miatt korábban bizonyos kezeléseket kaptak (pl. kemoterápia, ketokonazol, abirateron‑acetát, aminoglutetimid és/vagy enzalutamid), nem vehettek részt a vizsgálatban.

A betegeket 2:1arányban randomizálták naponta egyszer adott 160mg enzalutamid‑ (n=933) vagy placebokezelésre (n=468). A betegeket a prosztataspecifikus antigén (prostate specific antigen, PSA) érték megduplázódásának ideje (<6hónap vagy ≥6hónap), és a csontok kezelését célzó szerek alkalmazása (igen vagy nem) szerint rétegezték.

A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők igen hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokon. A randomizáció idején a medián életkor 74év volt az enzalutamid kezelési karon, és 73év a placebo kezelési karon. A vizsgálatban részt vevő legtöbb beteg (körülbelül 71%) fehér bőrű (europid) volt, míg 16%ázsiai, 2% pedig fekete bőrű volt. Az ECOG-teljesítménystátusz a betegek nyolcvanegy százalékánál (81%) 0, illetve 19%‑uknál 1 volt.

A metasztázismentes túlélés (metastasis‑free survival, MFS) volt az elsődleges végpont, ami a meghatározás szerint a következők közül az első bekövetkeztéig tartott: a randomizáció és a radiológiai progresszió között eltelt idő, vagy a kezelés felfüggesztését követő 112napon belül, radiológiai progresszió bizonyítéka nélkül bekövetkezett halál. A vizsgálatban értékelt fő másodlagos végpont a PSA-progresszió időtartama, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő (time to first use of new antineoplastic therapy TTA) és a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. További másodlagos végpont volt a citotoxikus kemoterápia első alkalmazásáig eltelt idő és a kemoterápiamentes túlélés. Az eredményeket lásd alább (4.táblázat).

Az enzalutamiddal, a placebóhoz képest, statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázata 71%‑kal csökkent (HR=0,29 [95%‑os CI: 0,24; 0,35], p<0,0001). A medián MFS 36,6hónap volt (95%‑os CI: 33,1; NR) az enzalutamid-karon, szemben a placebokaron tapasztalt 14,7hónappal (95%‑os CI: 14,2; 15,0). Konzisztens MFS eredményeket tapasztaltak a betegek összes, előre meghatározott alcsoportjában, beleértve a PSA duplázódásának idejét (PSA doubling time, PSADT) (<6hónap vagy ≥6hónap), a demográfiai régiót (Észak-Amerika, Európa, világ többi része), az életkort (<75éves vagy ≥75éves), a csontok kezelését célzó szer korábbi alkalmazását (igen vagy nem) (lásd 5.ábra)

4.táblázat: A PROSPER vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása (beválasztás szerinti elemzés)

NR (Not reached)=nem érték el

1. Kaplan–Meier-féle becslés alapján.

2. A relatív hazárd (HR) a Cox‑féle regressziós, a PSA-érték duplázódási ideje, és a korábban, vagy egyidejűleg a csontok kezelését célzó szer alkalmazása szerint rétegzett modellen alapul (a kezelés az egyetlen kovariáns). Relatív hazárd a placebóhoz képest, ahol <1 azt jelenti, hogy jobb az enzalutamid.

3. A p‑érték a PSA‑érték duplázódási ideje (<6hónap; ≥6hónap) és a korábban, vagy egyidejűleg a csontok kezelését célzó szer alkalmazása szerint rétegzett lograng‑próbán alapul.

4. Egy előzetesen meghatározott időközi elemzés keretében 2019. október 15‑ig bezárólag begyűjtött adatok alapján.

5.ábra: A metasztázismentes túlélés Kaplan‑Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

A teljes túlélés végső elemzésekor, amikor 466halálesetet észleltek, az enzalutamid‑kezelésre randomizált betegeknél a placebokezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan javult a teljes túlélés, mivel a halálozás kockázatának 26,6%‑os csökkenésével járt együtt (relatív hazárd [HR]=0,734, [95%‑os CI: 0,608; 0,885], p=0,0011) (lásd 6.ábra). A medián utánkövetési idő 48,6hónap volt az enzalutamid-, illetve 47,2hónap a placebocsoportban.

Az enzalutamiddal kezelt betegek 33%‑a, valamint a placebóval kezelt betegek 65%‑a részesült legalább egy további daganatellenes kezelésben, amely meghosszabbíthatja a teljes túlélési időt.

Enzalutamid Enzalutamid

6.ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerintielemzés)

Az enzalutamiddal a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, a PSA‑progresszió relatív kockázata 93%‑kal csökkent (HR=0,07 [95%‑os CI: 0,05; 0,08], p<0,0001). A PSA-progresszióig eltelt medián idő 37,2hónap volt (95%‑os CI: 33,1; NR) az enzalutamid-karon, szemben a 3,9hónappal (95%‑os CI: 3,8; 4,0) a placebokaron.

Az enzalutamiddal a placebóhoz képest, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedése volt tapasztalható (HR=0,21 [95%‑os CI: 0,17; 0,26], p<0,0001). Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt medián idő 39,6hónap volt (95%‑os CI: 37,7; NR) az enzalutamid-karon, szemben a 17,7hónappal (95%‑os CI: 16,2; 19,7) a placebokaron (lásd 7.ábra)

7.ábra: Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő Kaplan-Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

MDV3100-09 (STRIVE) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesített, nem metasztatizáló/metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek)

A STRIVE vizsgálatba 396, olyan, a primer androgéndeprivációs kezelés ellenére szerológiai vagy radiológiai progressziót mutató, nem metasztatizáló vagy metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő beteget választottak be, akiket naponta egyszer 160mg enzalutamid‑ (n=198) vagy naponta egyszer 50mg bikalutamid‑kezelésre (n=198) randomizáltak. A PFS volt az elsődleges végpont, ami a meghatározás szerint a randomizáció, és a radiológiai progresszió vagy PSA-progresszió legkorábbi objektív bizonyítéka, vagy a vizsgálat időtartama alatti halál között eltelt idő.

A medián PFS 19,4hónap (95%‑os CI: 16,5, nem érték el) volt az enzalutamid-csoportban, míg 5,7hónap (95%‑os CI: 5,6; 8,1) volt a bikalutamid-csoportban (HR=0,24 [95%‑os CI: 0,18; 0,32], p<0,0001). Az enzalutamid konzisztens előnyét figyelték meg a bikalutamiddal szemben, a PFS szempontjából, a betegek összes előre meghatározott alcsoportjában. A nem metasztatizáló alcsoportban (n=139), az enzalutamiddal kezelt 70betegből összesen 19‑nek (27,1%), és a bikalutamiddal kezelt 69betegből 49‑nek (71,0%) volt PFS-eseménye (összesen 68esemény). A relatív hazárd 0,24 volt (95%‑os CI: 0,14; 0,42), és egy PFS-eseményig eltelt medián időt nem érték el az enzalutamiddal kezelt csoportban, ami viszont 8,6hónap volt a bikalutamiddal kezelt csoportban (lásd 8.ábra).

8.ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a STRIVE vizsgálatban (beválasztásszerinti elemzés)

9785-CL-0222 (TERRAIN) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek)

A TERRAIN vizsgálatba 375, olyan kemo‑ és antiandrogénterápiában még nem részesült, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő beteget választottak be, akiket naponta egyszer 160mg enzalutamid‑ (n=184) vagy naponta egyszer 50mg bikalutamid‑kezelésre (n=191) randomizáltak. A medián progressziómentes túlélés 15,7hónap volt az enzalutamid, míg 5,8hónap a bikalutamid mellett (HR=0,44 [95%‑os CI: 0,34; 0,57], p<0,0001). A progressziómentes túlélés a meghatározás szerint a következők közül az első bekövetkeztéig tart: a betegség objektív radiológiai progressziója a független központi értékelés alapján, csonttal összefüggő események, új daganatellenes kezelés megkezdése vagy bármilyen okból bekövetkezett halál. A PFS előny a betegek összes előre meghatározott alcsoportjánál következetesen észlelhető volt.

MDV3100-03 (PREVAIL) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek)

Összesen 1717, tüneteket nem mutató, vagy kevés tünetet mutató, korábban kemoterápiában nem részesült beteget randomizáltak 1:1arányban, akik naponta egyszer, orálisan alkalmazott 160mg enzalutamiddal (n=872) vagy orálisan adott placeboval történő kezelésben (n=845) részesültek. A vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknek visceralis elváltozásuk volt, anamnézisükben enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenség (NYHAI. vagy II.stádium) szerepelt, illetve görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket szedtek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham vagy görcsrohamra hajlamosító betegség szerepelt, valamint a prosztatarákjuk miatt közepesen súlyos vagy súlyos fájdalomban szenvedtek, nem vehettek részt a vizsgálatban. A vizsgálati kezelést a betegség progressziójáig (radiológiai progresszióra, csontrendszert érintő eseményre vagy klinikai progresszióra utaló bizonyíték) és egy citotoxikus kemoterápia vagy vizsgálati kezelés indításáig, vagy el nem fogadható toxicitásig folytatták.

A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokban. A medián életkor 71év volt (tartomány: 42‑93), míg a rassz szerinti megoszlás a következő volt: 77% fehér bőrű, 10% ázsiai, 2% fekete bőrű és 11% egyéb vagy ismeretlen rassz. Az ECOG-teljesítménystátusz‑pontszám0 volt a betegek 68%‑ánál és 1 volt a betegek 32%‑ánál.

A kiindulási fájdalmat a rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory Short Form) (az elmúlt 24órában észlelt legerősebb fájdalom 0‑10‑es skálán) alapján a betegek 68%‑a 0 és 1 közöttinek (tünetmentes), illetve a betegek 32%‑a 2 és 3 közöttinek (enyhe tünetek) értékelte. A vizsgálat kezdetekor a betegek kb. 45%‑ának mérhető lágyrészelváltozása, míg 12%‑ának visceralis (tüdő és/vagy máj) metasztázisa volt.

A primer hatásossági összetett végpontok a teljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) voltak. A primer végpontok mellett az előnyt a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő, a legjobb összes lágyrészremisszió, a csontrendszert érintő első esemény, a PSA‑válasz (≥50%‑os csökkenés a kiindulási értékhez képest), a PSA‑progresszióig eltelt idő és a prosztatarákban adott daganatterápia funkcionális értékelési (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT‑P) összpontszámának csökkenéséig eltelt idő alapján is értékelték.

A radiológiai progresszió értékelése szekvenciálisan végzett képalkotó vizsgálatok segítségével történt a prosztatarákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok munkacsoport (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group2, PCWG2) kritériumok (csontléziók esetén) és/vagy a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) (lágyrészléziók esetén) szerint. Az rPFS elemzése a progresszió központilag felülvizsgált radiológiai értékelésén alapult.

A teljes túlélés előzetesen meghatározott időközi elemzésekor, amikor 540halálesetet észleltek, az enzalutamid‑kezelés statisztikailag szignifikánsan javította a teljes túlélést a placebokezeléshez viszonyítva, mivel a halálozás kockázatának 29,4%‑os csökkenésével járt együtt (HR=0,706, [95%‑os CI: 0,60; 0,84], p<0,0001). 784haláleset észlelése után egy aktualizált túlélésanalízist végeztek. Az elemzés eredményei összhangban voltak az időközi elemzés megállapításaival (5.táblázat). Az ismételt elemzés alapján az enzalutamiddal kezelt betegek 52%‑a, illetve a placebóval kezelt betegek 81%‑a részesült további, áttétes CRPC elleni terápiában, amely meghosszabbíthatja a teljes túlélési időt.

A PREVAIL vizsgálat 5éves adatainak végső elemzése a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns, tartós növekedését mutatta az enzalutamiddal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva (HR=0,835, [95%‑os CI: 0,75, 0,93]; p‑érték=0,0008), annak ellenére, hogy a placebót kapók 28%‑a enzalutamid‑kezelésre váltott a karok felcserélése után. Az 5éves teljes túlélési arány 26% volt az enzalutamid‑karon és 21% volt a placebokaron.

5.táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

NR (Not reached)=Nem érték el

1. A p‑értéket a nem rétegzett lograng‑próba alapján határozták meg.

2. A relatív hazárd értékét a nem rétegzett arányos hazárd modell alapján határozták meg. A <1relatív hazárd az enzalutamid előnyét jelenti.

9.ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék, melyek a PREVAIL vizsgálat 5éves túlélési analízise alapján készültek (beválasztás szerinti elemzés)

10.ábra: 5éves teljes túlélési analízis alcsoportonként: Relatív hazárd és 95%‑os konfidenciaintervallum a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

Az előre meghatározott rPFS elemzésnél a kezelési csoportok között statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, mivel a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázata 81,4%‑kal csökkent (HR=0,19 [95%‑os CI: 0,15; 0,23], p<0,0001). 118(14%) enzalutamiddal kezelt betegnél, illetve 321(40%) placebóval kezelt betegnél fordult elő egy esemény. A medián rPFS-értéket az enzalutamiddal kezelt csoportban még nem érték el (95%‑os CI: 13,8; nem érték el), a placebóval kezelt csoportban pedig 3,9hónap volt (95%‑os CI: 3,7; 5,4) (11.ábra). Az előre meghatározott beteg alcsoportokban (pl. életkor, kiindulási ECOG-teljesítmény, kiindulási PSA- és LDH‑érték, Gleason‑pontszám a diagnózis megállapításakor, visceralis elváltozás a szűrővizit idején) konzisztens rPFS-előny volt megfigyelhető. Az előre meghatározott kontrollvizsgálati rPFS-elemzés, mely a vizsgálónak a radiológiai progresszióra vonatkozó értékelésén alapult, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kezelési csoportok között, mivel a radiológiai progresszió vagy halálozás kockázata 69,3%‑kal csökkent (HR=0,31 [95%‑os CI: 0,27; 0,35], p<0,0001). A medián rPFS az enzalutamiddal kezelt csoportban 19,7hónap, míg a placebóval kezelt csoportban 5,4hónap volt.

Az elsődleges elemzés időpontjában 1633randomizált beteg volt.

11.ábra: A radiológiaiprogresszió-mentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

A primer hatásossági összetett végpontok mellett statisztikailag szignifikáns javulás jelentkezett a következő, prospektíven meghatározott végpontok tekintetében is.

A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt medián idő az enzalutamiddal kezelt betegek esetében 28,0hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 10,8hónap volt (HR=0,35, [95%‑os CI: 0,30; 0,40], p<0,0001).

A kiinduláskor értékelhető betegségben szenvedő betegek közül az enzalutamiddal kezelt betegek 58,8%‑ánál (95%‑os CI: 53,8; 63,7), míg a placebóval kezelt betegek 5,0%‑ánál (95%‑os CI: 3,0; 7,7) volt tapasztalható egy objektív lágyrész válasz. Az objektív lágyrész válasz tekintetében az enzalutamiddal kezelt csoport és a placebóval kezelt csoport közötti abszolút különbség (53,9% [95%‑os CI: 48,5; 59,1], p<0,0001) volt. Teljes remissziót az enzalutamiddal kezelt betegek 19,7%‑ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 1,0%‑ánál figyeltek meg; részleges remissziót az enzalutamiddal kezelt betegek 39,1%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,9%‑ánál figyeltek meg.

Az enzalutamid szignifikánsan, 28%‑kal (HR=0,718 [95%‑os CI: 0,61; 0,84], p<0,0001) csökkentette a csontrendszert érintő első esemény kockázatát. A csontrendszert érintő események közé az alábbiak tartoztak: csont sugárkezelése vagy műtétje prosztatarák miatt, patológiás csonttörés, gerincvelő kompresszió, illetve a daganatellenes kezelés változtatása a csontfájdalom kezelése céljából. Az elemzés 587, csontrendszerrel kapcsolatos eseményt foglalt magában, ebből 389esemény (66,3%) csontbesugárzás, 79esemény (13,5%) gerincvelő kompresszió, 70esemény (11,9%) patológiás csonttörés, 45esemény (7,6%) a daganatellenes kezelés változtatása volt a csontfájdalom kezelésére, míg 22esemény (3,7%) csontműtét volt.

Az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél,78,0%, illetve 3,5% (különbség=74,5%, p<0,0001). A PCWG2‑kritériumok szerinti PSA-progresszióig eltelt medián időtartam az enzalutamiddal kezelt betegeknél 11,2hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 2,8hónap volt (HR=0,17, [95%‑os CI: 0,15; 0,20], p<0,0001).

Az enzalutamid‑kezelés 37,5%‑kal csökkentette a FACT‑P összpontszám romlásának kockázatát a placebóhoz képest (p<0,0001). A FACT‑P-összpontszám romlásáig eltelt medián időtartam az enzalutamiddal kezelt betegeknél 11,3hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 5,6hónap volt.

CRPC2 (AFFIRM) vizsgálat (korábban kemoterápiában részesült, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek)

Az enzalutamid hatásosságát és biztonságosságát metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő felnőtt férfiak estében, akik docetaxelt, és vagy LHRH‑analógot kaptak, vagy orchidectomián estek át, egy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Összesen 1199beteget randomizáltak 2:1arányban, naponta egyszer per os adott 160mg enzalutamidra (n=800) vagy naponta egyszer adott placebora (n=399). A betegeknek engedélyezték, de nem tették kötelezővé a prednizon alkalmazását (a megengedett legnagyobb napi dózis 10mg prednizon vagy ezzel ekvivalens szer volt). A bármelyik kezelési karra randomizált betegek tovább folytatták a kezelést a betegség progressziójáig (amelyet radiológiai progresszió, vagy csontrendszert érintő esemény jelenlétével definiáltak) és egy új szisztémás daganatellenes kezelés indításáig, el nem fogadható toxicitásig vagy a vizsgálatból való kilépésig.

Az alábbi demográfiai mutatók és kiindulási betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokban. A medián életkor 69év volt (tartomány: 41‑92), míg a rassz szerinti megoszlás az alábbi volt: 93% fehér bőrű, 4% fekete bőrű, 1% ázsiai és 2% egyéb. Az ECOG-státusz-pontszám 0‑1 között volt a betegek 91,5%‑ánál és 2 volt a betegek 8,5%‑ánál; a rövid fájdalomértékelő kérdőív pontszámának (Brief Pain Inventory score) átlaga 28%‑nál volt ≥4(a betegek által jelentett legrosszabb fájdalom átlaga a megelőző 24órában a randomizáció előtti hét nappal számolva). A legtöbb betegnek (91%‑nak) volt csontáttéte és 23%‑nak volt tüdő és/vagy máj visceralis érintettsége. A vizsgálat kezdetekor a randomizált betegek 41%‑nak csak PSA-progressziója, míg 59%‑nak radiológiai progressziója volt. A betegek ötvenegy százaléka (51%) kapott biszfoszfonátokat a vizsgálat kezdetekor.

Az AFFIRM vizsgálat kizárta az olyan betegeket, akinek betegsége hajlamossá tette őket a görcsökre (lásd 4.8pont), illetve gyógyszereik ismerten csökkentették a görcsküszöböt, továbbá klinikailag jelentős cardiovascularis betegségek, pl. nem kezelt magas vérnyomás, közelmúltban átvészelt myocardialis infarctus vagy instabil angina, NYHA (New York Heart Association)III, illetve IVstádiumú szívelégtelenség (kivéve, ha az ejekciós frakció ≥45%), klinikailag jelentős kamrai arrhythmia vagy AV‑blokk (állandó pacemaker nélkül) esetén.

A vizsgálati tervben előre meghatározták az időközi elemzést az 520.haláleset után, melynek során statisztikailag szignifikánsan jobbnak értékelték az enzalutamiddal kezelt betegek teljes túlélését a placebóhoz viszonyítva (6.táblázat és 12. és 13.ábra).

6.táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése az AFFIRM vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

NR (not reached)=nem érték el

1. A p‑értéket az ECOG-teljesítménystátusz‑pontszám (0‑1 vs. 2) és az átlagos fájdalom pontszám (<4% vs. ≥4%) szerint rétegzett lograng-próba alapján határozták meg.

2. A relatív hazárdot a rétegzett arányos hazárd modell alapján határozták meg. A <1 relatív hazárd az enzalutamid előnyét jelenti.

12.ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi az AFFIRM vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI‑SF: Brief Pain Inventory-Short Form (rövid, fájdalomértékelő kérdőív); PSA: Prostate Specific Antigen (prosztataspecifikus antigén)

13.ábra: Teljes túlélés alcsoportonként az AFFIRM vizsgálatban – relatív hazárd és 95%‑os konfidenciaintervallum

A teljes túlélésben tapasztalt javulás mellett a fő másodlagos végpontok (PSA-progresszió, radiológiai progressziómentes túlélés, az első csontrendszert érintő esemény megjelenéséig eltelt idő) az enzalutamid esetében voltak előnyösebbek és statisztikailag szignifikánsak voltak a többszöri tesztelésre való beállítás után. A radiológiai progressziómentes túlélés, amelyet a vizsgálatvezető értékelt a RECIST1.1‑es verzió használatával, a lágyrész és a csontfelvételen 2 vagy több csontelváltozások megjelenése esetében 8,3hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 2,9hónap a placebóval kezelteknél (HR=0,40, [95%‑os CI: 0,35; 0,47] p<0,0001). Az elemzés 216, dokumentált progresszió nélküli, és 645, dokumentáltan progresszióval járó halálesetet foglalt magában, amelyből 303(47%) lágyrészprogresszió, 268(42%) csontot érintő progresszió és 74(11%) lágyrészt és csontot érintő progresszió miatt következett be.

Az 50%‑os és 90%‑os bizonyított PSA csökkenés 54,0%, illetve 24,8% volt az enzalutamiddal és 1,5%, illetve 0,9% volt a placebóval kezelt betegek esetében (p<0,0001). A PSA‑progresszió medián időtartama 8,3hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 3,0hónap a placebóval kezeltek esetében (HR=0,25 [95%‑os CI: 0,204; 0,303], p<0,0001).

Az első csontrendszert érintő esemény megjelenéséig eltelt medián idő 16,7hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek, és 13,3hónap a placebóval kezeltek esetében (HR=0,69 [95%‑os CI: 0,57; 0,84], p<0,0001). A csontrendszert érintő események közé az alábbiak tartoztak: csont sugárkezelése vagy csontműtét, patológiás csonttörés, gerincoszlop-kompresszió, illetve daganatellenes kezelés változtatása a csontfájdalom kezelése érdekében. Az elemzés 448, csontrendszerrel kapcsolatos eseményt foglalt magában, ebből 277esemény (62%) csont besugárzása, 95esemény (21%) gerincoszlop-kompresszió, 47esemény (10%) patológiás csonttörés, 36esemény (8%) a daganatellenes kezelés változtatása volt a csontfájdalom kezelésére, míg 7esemény (2%) csontműtét volt.

9785-CL-0410 vizsgálat (enzalutamid abirateron után, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegeknél)

A vizsgálat egykaros vizsgálat volt, amelyet 214, olyan, progrediáló, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegnél végeztek, akik legalább 24hétig tartó abirateron‑acetát‑ és prednizon‑kezelés után enzalutamidot (naponta egyszer 160mg‑ot) kaptak. A medián rPFS (radiológiailag progressziómentes túlélés, a vizsgálat elsődleges végpontja) 8,1hónap volt (95%‑os CI: 6,1; 8,3). A vizsgálat során a teljes túlélés (overall survival, OS) medián értékét nem érték el. A PSA‑válasz (definíció szerint legalább 50%‑os csökkenés a kiindulási értékhez képest) 22,4% volt (95%‑os CI: 17,0; 28,6). Annál a 69betegnél, akik korábban már részesültek kemoterápiában, a medián rPFS 7,9hónap volt (95%‑os CI: 5,5; 10,8). A PSA‑válasz 23,2%‑os volt (95%‑os CI: 13,9; 34,9). Annál a 145betegnél, akik korábban nem részesültek kemoterápiában, a medián rPFS 8,1hónap volt (95%‑os CI: 5,7; 8,3). A PSA‑válasz 22,1%‑nak bizonyult (95%‑os CI: 15,6; 29,7).

Bár néhány betegnél korlátozott választ figyeltek meg az enzalutamiddal végzett kezelésre az abirateron után, ennek az eredménynek az oka jelenleg ismeretlen. A vizsgálati elrendezés sem azokat a betegeket nem tudta azonosítani, akiknek valószínűleg előnye származna a kezelésből, sem azt az optimális sorrendet nem tudta megállapítani, amelyben az enzalutamidot és az abirateront alkalmazni kellene.

Idősek

A kontrollos vizsgálatokban az enzalutamiddal kezelt 5110beteg közül 3988beteg (78%) 65éves vagy ennél idősebb, míg 1703beteg (33%) 75éves vagy ennél idősebb volt. A biztonságosság, illetve hatásosság tekintetében nem figyeltek meg különbségeket az idősebb és a fiatalabb betegek között.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az enzalutamid-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prosztatarák esetében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az enzalutamid vízben rosszul oldódik. Az enzalutamid oldhatóságát kapril‑kaproil‑makrogolglicerid emulgeálószerrel/felületaktív anyaggal javítják. A preklinikai vizsgálatokban az enzalutamid felszívódása nőtt, kapril‑kaproil‑makrogolgliceridekben történő feloldás esetén.

Az enzalutamid farmakokinetikai tulajdonságait prosztatarákos betegeknél és egészséges felnőtt férfiaknál is értékelték. Az enzalutamid átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a betegeknél, egyszeri peros dózist követően 5,8nap (tartomány: 2,8nap‑10,2nap) és a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg egy hónap alatt alakul ki. Naponta történő orális alkalmazás mellett az enzalutamid az egyszeri dózis megközelítőleg 8,3‑szeresének megfelelő értékben halmozódik fel. A plazmakoncentráció napi ingadozása alacsony (a csúcs/minimális koncentráció aránya 1,25). Az enzalutamid elsősorban a májon keresztül metabolizálódik, itt keletkezik aktív metabolitja, amely az ezalutamiddal azonos aktivitású és körülbelül azzal megegyező plazmakoncentrációban található meg a vérben.

Felszívódás

Az enzalutamid filmtabletta orális felszívódását egészséges férfi önkénteseknél, az enzalutamid filmtabletta egyszeri 160mg‑os dózisa után értékelték, és farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval jelezték előre a dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai profilt. Ezen előrejelzések, valamint más, alátámasztó adatok alapján az enzalutamid maximális plazmakoncentrációjának (Cmax) eléréséig eltelt medián időtartam 2óra (0,5‑6óra), és az enzalutamid, valamint aktív metabolitjának farmakokinetikai profiljai dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló a filmtabletta és a lágy kapszula gyógyszerforma esetén.

A lágy kapszula gyógyszerforma (naponta 160mg enzalutamid) metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegeknél történő orális alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos Cmax‑érték a plazmában az enzalutamidnál 16,6μg/ml (variációs együttható, coefficient of variation [CoV]: 23%), az aktív metabolitja esetén pedig 12,7μg/ml (CoV: 30%).

Humán tömegegyensúly-vizsgálat alapján az enzalutamid orális felszívódása legalább 84,2%‑os. Az enzalutamid nem szubsztrátja az effluxtranszporter P‑gp‑nek, sem a BCRP‑nek.

Az étkezésnek nincs klinikailag jelentős hatása az felszívódás mértékére. Klinikai vizsgálatokban az enzalutamidot étkezéstől függetlenül adták.

Eloszlás

Az enzalutamid átlagos látszólagos eloszlási térfogata (V/D) a betegeknél egyszeri peros dózist követően 110l (CoV: 29%). Az enzalutamid eloszlási térfogata nagyobb, mint a test teljes víztérfogata, amely nagymértékű extravascularis eloszlásra utal. Rágcsálókkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az enzalutamid és aktív metabolitja átjutnak a vér‑agy gáton.

Az enzalutamid 97%‑98%‑ban kötődik plamzafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. Aktív metabolitja 95%‑ban kötődik plamzafehérjékhez. Invitro az enzalutamid és egyéb, erősen kötődő gyógyszerek (warfarin, ibuprofén és szalicilsav) között nem jelentkezett fehérjekötődésből történő kiszorítás.

Biotranszformáció

Az enzalutamid nagymértékben metabolizálódik. Két fő metabolitja van a humán plazmában: az N‑dezmetil‑enzalutamid (aktív) és a karboxilsav‑származék (inaktív). Az enzalutamid a CYP2C8 és kisebb mértékben a CYP3A4/5 enzimrendszeren metabolizálódik (lásd 4.5pont), mindkettő szerepet játszik az aktív metabolit kialakulásában. Invitro az N‑dezmetil enzalutamidot a karboxilészteráz 1 metabolizálja karboxilsav metabolittá, ami kismértékben szintén szerepet játszik az enzalutamid karboxilsav‑származékká történő metabolizációjában. Invitro az N‑dezmetil‑enzalutamid nem metabolizálódott a CYP-rendszereken.

Klinikai alkalmazás mellett az enzalutamid a CYP3A4 erős, a CYP2C9 és CYP2C19 közepes induktora, míg a CY2C8‑ra nincs klinikailag jelentős hatása (lásd 4.5pont).

Elimináció

Az enzalutamid átlagos látszólagos clearance‑e (CL/F) a betegeknél 0,520 és 0,564l/óra között van.

A ¹⁴C‑enzalutamid peros beadását követően a radioaktivitás 84,6%‑a volt detektálható 77nappal a beadás után: 71,0% a vizeletből (elsősorban inaktív metabolitként, nyomnyi mennyiségű enzalutamiddal és aktív metabolittal), illetve 13,6% a székletből volt kimutatható (a dózis 0,39%‑a változatlan enzalutamid formájában).

Invitro adatok azt mutatták, hogy az enzalutamid nem szubsztrátja az OATP1B1‑nek, OATP1B3‑nak, sem az OCT1‑nek, illetve az N‑dezmetil‑enzalutamid nem szubsztrátja a P‑gp‑nek vagy BCRP‑nek.

Invitro adatok azt mutatták, hogy az enzalutamid és fő metabolitjai nem gátolják az alábbi transzportereket klinikailag jelentős koncentrációban: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, és OAT1.

Linearitás

A 40‑160mg‑os dózistartományban nem figyeltek meg jelentős eltérést a lineáris dózisarányosságtól. Az enzalutamid és aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi Cmin-értéke az egyes betegeknél állandó maradt a krónikus kezelés több mint egy éves időtartama alatt is, amely az idővel történő lineáris farmakokinetikára utal az egyensúlyi állapot elérése után.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek formális vizsgálatot az enzalutamiddal. A >177μmol/l (2mg/dl) kreatininszinttel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján nem szükséges dózismódosítás a ≥30ml/perc számolt kreatinin‑clearance (CrCL) esetén (a Cockcroft‑Gault egyenlettel becsülve). Az enzalutamidot nem értékelték súlyos fokú vesekárosodásban (CrCL <30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél, ezen betegek kezelésekor elővigyázatosság ajánlott. Kevéssé valószínű, hogy az időszakos hemodialízis vagy folyamatos ambuláns peritonealis dialízis szignifikáns mértékben eltávolítaná az enzalutamidot.

Májkárosodás

A májkárosodás nem volt kifejezett hatással az enzalutamid, illetve aktív metabolitjának expozíciójára. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban az egészséges kontrollokhoz képest az enzalutamid felezési ideje megkétszereződött (10,4nap a 4,7naphoz képest), ami valószínűleg a megnövekedett szöveti eloszlással függ össze.

Az enzalutamid farmakokinetikáját vizsgálták a kiinduláskor enyhe (n=6), illetve közepes fokú (n=8) vagy súlyos (n=8) májkárosodásban szenvedő (Child‑PughA, B, illetve Cstádiumú) betegeknél és 22, statisztikailag illesztett, normál májműködéssel rendelkező kontroll alanynál. Az enzalutamid egyszeri 160mg peros dózisát követően enyhe fokú májkárosodás esetén az enzalutamid AUC‑értéke 5%‑kal, Cmax-értéke pedig 24%‑kal nőtt, közepes fokú károsodás esetén az enzalutamid AUC‑értéke 29%‑kal nőtt, a Cmax‑értéke pedig 11%‑kal csökkent, a súlyos fokú károsodásban szenvedő alanyoknál pedig az enzalutamid AUC-értéke 5%‑kal nőtt, Cmax‑értéke pedig 41%‑kal csökkent az egészséges kontroll alanyokhoz képest. A szabad enzalutamid plusz a szabad aktív metabolit együttes értékei tekintetében az AUC 14%‑kal, a Cmax pedig 19%‑kal nőtt enyhe fokú károsodás esetén, míg az AUC 14%‑kal nőtt, a Cmax pedig 17%‑kal csökkent közepes fokú károsodásban, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál pedig az AUC‑érték 34%‑kal nőtt, a Cmax‑érték pedig 27%‑kal csökkent az egészséges kontroll alanyokhoz képest.

Rassz

A kontrollos klinikai vizsgálatokban részt vett betegek legnagyobb része (>75%) fehér bőrű volt. Japán és kínai, prosztatarákos betegekkel végzett vizsgálatok farmakokinetikai adatainak alapján nincsenek klinikailag jelentős különbségek a populációk között. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az enzalutamid farmakokinetikai tulajdonságaiban előforduló lehetséges különbségek megítélésére más rasszokban.

Idősek

Az életkor enzalutamid farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban nem tapasztaltak klinikailag jelentős összefüggést az idős betegpopuláció farmakokinetikai elemzése során.

Tablettamag

Atípusú metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) (nátrium-laurilszulfátot és poliszorbát80‑at tartalmaz)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

mikrokristályos cellulóz (E460)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

magnézium‑sztearát (E470b)

Tablettabevonat

hipromellóz 2910 (E464)

makrogol 3350 (E1521)

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

talkum (E553b)

Nem értelmezhető.

2év.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

HDPE-tartály: Ne vegye ki az oxigénmegkötő patront a tartályból.

Enzalutamide STADA 40mg filmtabletta:

112db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, vagy 112×1db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Az Enzalutamide STADA 40mg filmtabletta 112db filmtablettát tartalmazó, fehér polipropilén (PP) oxigénmegkötő patronnal ellátott, gyermekbiztos polipropilén (PP) zárókupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban is elérhető.

Enzalutamide STADA 80mg filmtabletta:

56db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, vagy 56×1db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Az Enzalutamide STADA 80 mg filmtabletta 56db filmtablettát tartalmazó, fehér polipropilén (PP) oxigénelnyelő patronnal ellátott, gyermekbiztos polipropilén (PP) zárókupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban is elérhető.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Az Enzalutamide STADA‑t kizárólag a beteg és annak gondozója kezelheti. Az enzalutamid hatásmechanizmusa és egereknél megfigyelt embriyofoetalis toxicitása miatt az Enzalutamide STADA károsíthatja a fejlődő magzatot. A terhes vagy fogamzóképes nők védőeszköz, pl. gumikesztyű nélkül nem érintkezhetnek törött vagy sérült Enzalutamide STADA tablettával. Lásd 5.3pont „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”. A filmtablettákat nem szabad elrágni, elvágni vagy összetörni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).