EPCLUSA 400 MG/100 MG FILMTABLETTA

Az Epclusa legalább 3 éves korú betegek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Az Epclusa-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

Az Epclusa ajánlott adagja felnőtteknek egy 400 mg/100 mg tabletta, naponta egyszer, étkezés közben

vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont).

Az Epclusa ajánlott adagját legalább 3 éves gyermek és serdülő betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani, a 3. táblázatban megadottak szerint.

Az Epclusa granulátum a krónikus HCV-fertőzés kezelésére rendelkezésre áll olyan legalább 3 éves gyermekek és serdülő betegek számára, akiknek nehézséget okoz a filmtabletta lenyelése. A < 17 kg testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el az Epclusa 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg granulátum alkalmazási előírását.

1. táblázat: Ajánlott kezelés és időtartam felnőtteknek a HCV genotípusától függetlenül

   Felnőtt betegpopulációa	Kezelés és időtartam
   Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek	Epclusa 12 héten átA ribavirin alkalmazása megfontolható 3-as genotípussalfertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd5.1 pont)
   Dekompenzált cirrhosisban szenvedőbetegek	Epclusa + ribavirin 12 héten át

   1. Beleértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) egyidejűleg fertőzött betegeket és a májtranszplantáció után kiújult HCV-fertőzésben szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont).

      Ribavirinnel kombinációban történő alkalmazásakor a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazási

      előírását is el kell olvasni.

      Felnőtteknek az alábbi adagolás ajánlott, amelyben a ribavirin napi két adagra van felosztva, és

      étkezés közben kell bevenni:

2. táblázat: Útmutató a ribavirin adagolásához Epclusa-val történő alkalmazás esetén, dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél

   Felnőtt beteg	Ribavirin adagja
   Child-Pugh-Turcotte (CPT) B stádiumú cirrhosisban szenvedő,májtranszplantációra váró betegek	Napi 1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű betegeknél
   CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő,májtranszplantációra váró betegekCPT B vagy C stádiumú májtranszplantált betegek	A kezdő dózis 600 mg, amely legfeljebb 1000/1200 mg-ra emelhető (1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű betegeknél), ha a beteg jól tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a kezdő dózist, akkor olyan mértékben kell csökkenteni adózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt.

   3-as genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő (májtranszplantációra váró vagy

   májtranszplantált) felnőtt betegeknél a ribavirin ajánlott napi adagja 1000/1200 mg (1000 mg a

   < 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél).

   A ribavirin adagjának módosításával kapcsolatos információkért olvassa el a ribavirin-tartalmú

   gyógyszer alkalmazási előírását.

3. táblázat: Az Epclusa tabletta* alkalmazásakor ajánlott kezelés és időtartam 3 éves kortól a 18 évet még be nem töltött korú gyermekeknél és serdülőknél a HCV genotípusától függetlenül

   Testtömeg (kg)	Epclusa tabletta adagolása	Szofoszbuvir/Velpataszvir napi adag	Ajánlott kezelési rend
   ≥ 30	egy 400 mg/100 mgtabletta naponta egyszer	400 mg/100 mg naponta
   	vagy
   			Epclusa 12 hétig
   	két 200 mg/50 mg tablettanaponta egyszer
   17– < 30	egy 200 mg/50 mg tablettanaponta egyszer	200 mg/50 mg naponta

   * Az Epclusa granulátum formájában is elérhető a legalább 3 éves, krónikus HCV-fertőzött gyermekek és

   serdülő betegek számára. A < 17 kg testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el az Epclusa 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg granulátum alkalmazási előírását.

   A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben az adagolástól számított 3 órán belül hánynak, akkor be kell venniük még egy Epclusa tablettát. Ha az adagolástól számítva több mint 3 óra telik el a hányásig, akkor további adag Epclusa nem szükséges (lásd 5.1 pont).

   Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben elmulasztanak bevenni egy adag Epclusa-t, és még nem telt el 18 óra a szokásos időponthoz képest, akkor a lehető leghamarabb vegyék be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeknek azt kell mondani, hogy várjanak, és a következő Epclusa adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vegyenek be kétszeres adagot az Epclusa tablettából.

   Felnőttek, akiknél korábban már egy NS5A-t tartalmazó protokoll szerinti kezelés sikertelen volt

   Megfontolható az Epclusa + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 pont).

   Idősek

   Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Epclusa

   adagjának módosítása.

   Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m²), illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Az Epclusa adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták, azonban CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedőknél nem (lásd 4.4 és 5.1 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A betegeknek el kell mondani, hogy a tablettá(ka)t egészben nyeljék le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettá(ka)t nem ajánlott megrágni vagy összetörni.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerek

(karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont).

Az Epclusa szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt.

Súlyos bradycardia és szívblokk

Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg.

Az amiodaron az Epclusa-val kezelt betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük az Epclusa-kezelést.

Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Egyidejű HCV- és HBV- (hepatitis B-vírus) fertőzés

Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Korábban már NS5A-t tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek

Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák, hogy a szofoszbuvir/velpataszvir hatásos olyan betegek kezelésére, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt. Azonban a jellemzően más NS5A-gátlót tartalmazó terápiával sikertelenül kezelt betegeknél kimutatott NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (resistance associated variants, RAV-ok), a velpataszvir in vitro farmakológiája, illetve az ASTRAL vizsgálatokban résztvevő, a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-okkal rendelkező, NS5A-val korábban nem kezelt betegek szofoszbuvir/velpataszvir kezelésének eredményei alapján a 24 héten át folytatott Epclusa + RBV kezelés szóba jön azoknál a betegeknél, akiknél korábban egy másik

NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak ítélték meg, illetve akiknél nem állnak rendelkezésre kezelési alternatívák.

Vesekárosodás

Biztonságossági adatok csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m²) és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az Epclusa-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának

< 50 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás

A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például

efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, illetve a

velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Epclusa-val történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás

Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben

tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát az Epclusa és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Az Epclusa és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval egyidejűleg kapják az Epclusa-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását.

Alkalmazás cukorbetegeknél

A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre alkalmazott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.

CPT C stádiumú cirrhosis

Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő

betegeknél (lásd 5.1 pont).

Májtranszplantált betegek

Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem mérték fel májtranszplantáción átesett betegek

HCV-fertőzésének kezelésében. Az Epclusa-kezelést az ajánlott adagolásnak megfelelően kell végezni

(lásd 4.2 pont) az adott betegnél potenciálisan elérhető előnyök és fennálló kockázatok

értékelése alapján.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Mivel az Epclusa szofoszbuvirt és velpataszvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a

hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat az Epclusa alkalmazása kapcsán.

Az Epclusa más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása

A velpataszvir a P-gp-gyógyszertranszporter, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlója. Az Epclusa olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnöveli e gyógyszerek expozícióját. A 4. táblázatban példák láthatók a P-gp (digoxin), a BCRP (rozuvasztatin), illetve OATP (pravasztatin) szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra.

Más gyógyszerek Epclusa-ra gyakorolt potenciális hatása

A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir az OATP1B-gyógyszertranszporternek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkentheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját, ami a szofoszbuvir, illetve velpataszvir terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős

CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir vagy a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd

4.4 pont). A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját. Az OATP-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir plazmakoncentrációját. Az Epclusa alkalmazása mellett nem várhatók P-gp, BCRP, OATP, illetve CYP450 által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások, az Epclusa alkalmazható P-gp-, BCRP-, OATP-, illetve

CYP-gátlókkal.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel az Epclusa kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)

értékének szoros monitorozása javasolt.

Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre

A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszáns gyógyszerek, mint a kalcineurin- gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások.

Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció

A 4. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean – GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir kombinációval vagy a velpataszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a szofoszbuvir/velpataszvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

1. táblázat: Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció

   Gyógyszerek terápiásterület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				Az Epclusa-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
   					A velpataszvir oldhatósága a pHnövekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a velpataszvir koncentrációját.
   Antacidumok
   Például: alumínium- vagymagnézium-hidroxid; kalcium-karbonát	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir				A savcsökkentők és az Epclusaalkalmazása 4 órás különbséggeljavasolt.
   (A gyomor pH-értéke nő)
   H2-receptor antagonisták
   Famotidin(40 mg-os egyszeri adag)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg-os egyszeri adag)c	Szofoszbuvir	↔	↔		H2-receptor antagonisták adhatók azEpclusa-val együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer 40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem meghaladó adagokban.
   	Velpataszvir	↓0,80(0,70;0,91)	↓0,81(0,71;0,91)
   Famotidin az Epclusa-valegyütt bevéved
   Cimetidine Nizatidine Ranitidine
   (A gyomor pH-értéke nő)
   Famotidin(40 mg-os egyszeri adag)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg-os egyszeri adag)c	Szofoszbuvir	↓0,77(0,68;0,87)	↓0,80(0,73;0,88)
   	Velpataszvir	↔	↔
   Famotidin 12 órával azEpclusa előtt bevéved
   (A gyomor pH-értéke nő)
   Protonpumpagátlók
   Omeprazol(20 mg-os egyszeri adag)/szofoszbuvir/ velpataszvir(400/100 mg-os egyszeriadag éhgyomorra)cOmeprazol az Epclusa-val együtt bevéved	Szofoszbuvir	↓0,66(0,55;0,78)	↓ 0,71(0,60;0,83)		A protonpumpagátlókkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis szükséges, az Epclusa-t étkezés közben, a 20 mg omeprazolhoz hasonló protonpumpagátló dózis bevétele előtt 4 órával kell alkalmazni.
   	Velpataszvir	↓0,63(0,50;0,78)	↓0,64(0,52;0,79)
   Lanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole
   (A gyomor pH-értéke nő)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				Az Epclusa-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Omeprazol	Szofoszbuvir	↓	↔
   (20 mg-os egyszeri		0,79
   adag)/szofoszbuvir/velpatas		(0,68;
   zvir (400/100 mg-os		0,92)
   egyszeri adag étkezés után)c	Velpataszvir	↓	↓
   		0,67	0,74
   Omeprazol 4 órával az		(0,58;	(0,63;
   Epclusa után bevéved		0,78)	0,86)
   (A gyomor pH-értéke nő)
   ANTIARRITMIÁS SZEREK
   Amiodaron	Az amiodaron-, velpataszvir- és szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt hatás nem ismert.				Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet.Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek az Epclusa- val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.
   Digoxin	Csak a velpataszvirral való kölcsönhatásátvizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir				Az Epclusa és a digoxin egyidejűalkalmazása megnövelheti a digoxin koncentrációját.Elővigyázatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott Epclusa-val való egyidejű alkalmazás esetén.
   Digoxin (0,25 mg-os egyszeri adag)f/ velpataszvir (100 mg-osegyszeri adag)	A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir
   (P-gp-gátlás)	Megfigyelt:Digoxin	↑ 1,9(1,7;2,1)	↑1,3(1,1;1,6)
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Dabigatrán-etexilát(P-gp-gátlás)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↑ Dabigatrán↔ Szofoszbuvir↔ Velpataszvir				A dabigatrán-etexilát és Epclusaegyidejű alkalmazása esetén a vérzés és anaemia jeleinek keresése érdekében klinikai ellenőrzés ajánlott. A véralvadás vizsgálata segíti az emelkedettdabigatrán-expozíció következtében fokozott vérzési kockázatú betegek azonosítását.
   K-vitamin antagonisták	A gyógyszer-kölcsönhatásokat nemvizsgálták.				Az INR szoros monitorozásajavasolt minden K-vitamin antagonista esetében. Erre az Epclusa kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség.
   ANTIKONVULZÁNSOK
   FenitoinFenobarbitál(P-gp- és CYP- indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir				Az Epclusa és a fenobarbitál, illetvea fenitoin egyidejű alkalmazásaellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások				Az Epclusa-val történő együttes
   terület szerint/A	Átlagos arány (90%-os konfidencia-				alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   kölcsönhatás lehetséges	intervallum)a,b
   mechanizmusa	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Karbamazepin	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Velpataszvir				Az Epclusa és a karbamazepinegyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   (P-gp- és CYP-indukció)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↓0,52(0,43;0,62)	↓0,52(0,46;0,59)
   Oxkarbazepin(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir				Az Epclusa és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir és velpataszvir koncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nemjavasolt (lásd 4.4 pont).
   ANTIFUNGÁLIS SZEREK
   Ketokonazol	Csak a velpataszvirral való kölcsönhatásátvizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir				Az Epclusa, illetve a ketokonazoladagjának módosítása nemszükséges.
   Ketokonazol (200 mg napikétszer)/velpataszvir(100 mg egyszeri adag)d	A ketokonazol-expozícióra gyakorolt hatástnem vizsgálták.Várt:↔ Ketokonazol
   (P-gp- és CYP-gátlás)Itrakonazole Vorikonazole Pozakonazole Izavukonazole	Megfigyelt:Velpataszvir	↑1,3(1,0;1,6)	↑ 1,7(1,4;2,2)
   ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK
   Rifampicin (600 mg,naponta egyszer)/ szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)d	A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatástnem vizsgálták.Várt:↔ Rifampicin				Az Epclusa és a rifampicin egyidejűalkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   (P-gp- és CYP-indukció)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↓0,23(0,19;0,29)	↓0,28(0,24;0,32)
   Rifampicin (600 mg, naponta egyszer)/ velpataszvir (100 mg egyszeri adag)	A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Rifampicin
   (P-gp- és CYP-indukció)	Megfigyelt:Velpataszvir	↓ 0,29(0,23;0,37)	↓0,18(0,15;0,22)
   Rifabutin(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Velpataszvir				Az Epclusa és a rifabutin egyidejűalkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↓0,64(0,53;0,77)	↓0,76(0,63;0,91)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				Az Epclusa-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Rifapentin(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir				Az Epclusa és a rifapentin egyidejűalkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir és a velpataszvir koncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK
   Tenofovir-dizoproxil- fumarát	Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás).A tefonovir-expozíció növekedése (AUC és Cmax) mintegy 40–80% a különböző HIV elleni terápiák részeként együttesen alkalmazott Epclusa- éstenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során.Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarát- és Epclusa-kezelésben, figyelni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulására is. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont).
   Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil- fumarát(600/200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Efavirenz	↔	↔	↔	Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát és az Epclusa egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir koncentrációját. Az Epclusa és efavirenz-tartalmú kezelések együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
   	Szofoszbuvir	↑1,4(1,1;1,7)	↔
   	Velpataszvir	↓0,53(0,43;0,64)	↓0,47(0,39;0,57)	↓0,43(0,36;0,52)
   Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil- fumarát(200/25/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Rilpivirin	↔	↔	↔	Az Epclusa, illetve azemtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔
   HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK
   Ritonavirral felerősített atazanavir (100/300 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Atazanavir	↔	↔	↑1,4(1,2;1,6)	Az Epclusa, a (ritonavirral felerősített) atazanavir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Ritonavir	↔		↑1,3(1,5;1,4)
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↑1,6 (1,4;1,7)	↑2,4 (2,2,2,6)	↑4,0(3,6;4,5)
   Ritonavirral felerősítettdarunavir(100 mg/800 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil- fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Darunavir	↔	↔	↔	Az Epclusa, a (ritonavirralfelerősített) darunavir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Ritonavir	↔	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↓0,62(0,54;0,71)	↓0,72(0,66;0,80)
   	Velpataszvir	↓0,76(0,65;0,89)	↔	↔

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				Az Epclusa-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Ritonavirral felerősítettlopinavir(50 mg/4×200 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Lopinavir	↔	↔	↔	Az Epclusa, a lopinavir (ritonavirralfelerősített), illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Ritonavir	↔	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↓0,59(0,49;0,71)	↓0,7 (0,6;0,8)
   	Velpataszvir	↓0,70(0,59;0,83)	↔	↑1,6(1,4;1,9)
   HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZGÁTLÓK
   Raltegravir (400 mg, naponta egyszer)g + emtricitabin/tenofovir-dizop roxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg,naponta egyszer)c,d	Raltegravir	↔	↔	↓ 0,79(0,42;1,5)	Az Epclusa, a raltegravir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔
   Elvitegravir/kobicisztát/ emtricitabin/tenofovir- alafenamid-fumarát (150/150/200 mg/10 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Elvitegravir	↔	↔	↔	Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-al afenamid-fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Kobicisztát	↔	↔	↑2,0(1,7;2,5)
   	Tenofovir-alafenamid	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↔	↑1,4 (1,2;1,5)
   	Velpataszvir	↑1,3 (1,2;1,5)	↑1,5 (1,4;1,7)	↑1,6(1,4;1,8)
   Elvitegravir/kobicisztát/ emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (150/150/200 mg/300 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d	Elvitegravir	↔	↔	↔	Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Kobicisztát	↔	↔	↑1,7(1,5;1,9)
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↑1,4(1,2;1,5)
   Dolutegravir (50 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, napontaegyszer)	Dolutegravir	↔	↔	↔	Az Epclusa, illetve a dolutegravir adagjának módosítása nem szükséges.
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔
   GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
   Közönséges orbáncfű(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir				Az Epclusa és a közönségesorbáncfű egyidejű alkalmazásaellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				Az Epclusa-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK
   Atorvasztatin (40 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg napi egyszeri adag)d	Megfigyelt:Atorvasztatin	↑ 1,7(1,5;1,9)	↑1,5(1,5;1,6)		Az Epclusa, illetve az atorvasztatin adagjának módosítása nem szükséges.
   Rozuvasztatin	Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir				Az Epclusa és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a rozuvasztatin koncentrációját, ami myopathia fokozott kockázatával jár, a rhabdomyolysist is beleértve.A rozuvasztatin 10 mg-ot meg nem haladó adagban alkalmazható Epclusa-val egyidejűleg.
   Rozuvasztatin (10 mg-osegyszeri adag)/velpataszvir(100 mg-os egyszeri adag)d(OATP1B- és BCRP-gátlás)	Megfigyelt:Rozuvasztatin	↑2,6(2,3;2,9)	↑2,7 (2,5;2,9)
   	A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatástnem vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir
   Pravasztatin	Csak a velpataszvirral való kölcsönhatásátvizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir				Az Epclusa, illetve a pravasztatinadagjának módosítása nemszükséges.
   Pravasztatin (40 mg-osegyszeri adag)/velpataszvir(100 mg-os egyszeri adag)d (OATP1B-gátlás)	Megfigyelt:Pravasztatin	↑1,3(1,1;1,5)	↑1,4(1,2;1,5)
   	A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatástnem vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir
   Egyéb sztatinok	Várt:↑ Sztatinok				Az egyébHMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal nem zárhatók ki az interakciók.Epclusa-val történő együttes alkalmazás esetén körültekintően figyelni kell a sztatinok alkalmazásával együtt járó mellékhatások jelentkezésére, és szükség esetén szóba jön a sztatinokdózisának csökkentése.
   NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK
   Metadon(Metadon fenntartó kezelés [30-130 mg/nap])/szofoszbuvir (400 mg,naponta egyszer)d	R-metadon	↔	↔	↔	Az Epclusa, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges.
   	S-metadon	↔	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↔	↑1,3(1,0;1,7)
   Metadon	Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatásátvizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				Az Epclusa-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   Ciklosporin(600 mg egyszeri adag)/ szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)f	Ciklosporin	↔	↔		Az együttes alkalmazás elkezdésekor az Epclusa, illetve a ciklosporin adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a ciklosporin adagjának potenciális módosítására lehet szükség.
   	Szofoszbuvir	↑2,5(1,9;3,5)	↑4,5(3,3;6,3)
   Ciklosporin(600 mg-os egyszeriadag)f/velpataszvir(100 mg-os egyszeri adag)d	Ciklosporin	↔	↓0,88(0,78;1,0)
   	Velpataszvir	↑1,6(1,2;2,0)	↑2,0(1,5;2,7)
   Takrolimusz(5 mg-os egyszeri adag)f/ szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri adag)d	Takrolimusz	↓ 0,73(0,59;0,90)	↑1,1(0,84;1,4)		Az együttes alkalmazás elkezdésekor az Epclusa, illetve a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség.
   	Szofoszbuvir	↓ 0,97(0,65;1,4)	↑1,1(0,81;1,6)
   Takrolimusz	A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir
   ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Norgesztimát/etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etinilösztradiol 0,025 mg)/szofoszbuvir (400 mg,naponta egyszer)d	Norelgesztromin	↔	↔	↔	Az oralis fogamzásgátlók adagjánakmódosítása nem szükséges.
   	Norgesztrel	↔	↑1,2(0,98;1,5)	↑1,2(1,0;1,5)
   	Etinilösztradiol	↔	↔	↔
   Norgesztimát/etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etinilösztradiol 0,025 mg)/velpataszvir (100 mg,naponta egyszer)d	Norelgesztromin	↔	↔	↔
   	Norgesztrel	↔	↔	↔
   	Etinilösztradiol	↑1,4(1,2;1,7)	↔	↓0,83(0,65;1,1)

   1. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00.

   2. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.

   3. Epclusa formájában alkalmazva.

   4. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.

   5. Ezek azonos gyógyszercsopotba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.

   6. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.

   7. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%.

Terhesség

A szofoszbuvir, velpataszvir, illetve Epclusa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Szofoszbuvir

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont).

Velpataszvir

Az állatkísérletek lehetséges kapcsolatot mutattak a reproduktív toxicitással (lásd 5.3 pont). Az Epclusa alkalmazása elővigyázatosságból nem ajánlott a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szofoszbuvir, a szofoszbuvir metabolitjai, illetve a velpataszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a velpataszvir és a szofoszbuvir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe.

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Epclusa alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

Az Epclusa termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a szofoszbuvir, illetve velpataszvir káros hatását a termékenység tekintetében.

Amennyiben a ribavirint Epclusa-val együtt alkalmazzák, a terhességgel, fogamzásgátlással és

szoptatással kapcsolatos részletes ajánlásokért olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását.

Az Epclusa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Epclusa biztonságossági profilját 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegek összevont III. fázisú, a forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatokban határozták meg. Klinikai vizsgálatok során az Epclusa alkalmazásával kapcsolatban nem tapasztaltak mellékhatást. A forgalombahozatal után súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó készítményeket amiodaronnal együtt alkalmazták, és HBV-reaktivációt figyeltek meg HCV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegekben a DAA-val történő kezelést követően (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Epclusa alkalmazásával összefüggő mellékhatások értékelése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden mellékhatás szerepel az 5. táblázatban. A lent felsorolt mellékhatásokat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosították. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag volt. Ezekben az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél. A nagyobb adagok/expozíció hatásai nem ismeretesek.

Az Epclusa túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. Az Epclusa túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007

hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez.