EPISTATUS 7,5 MG SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT OLDAT
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EPISTATUS 7,5 MG
Az Epistatus hosszan tartó akut görcsrohamok kezelése alkalmazható 3 hónapos vagy annál idősebb és 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.
Az Epistatus‑t csak abban az esetben alkalmazhatják a szülők vagy a gondozók, ha a betegnél epilepsziát diagnosztizáltak.
3-6 hónapos csecsemők esetében a kezelés csak kórházban történhet, ahol lehetőség van a monitorozásra, és az újraélesztéshez szükséges felszerelés rendelkezésre áll. Lásd 4.4 pont.
Adagolás
A szokásos adagolást az alábbi táblázat tartalmazza:
| Életkor | Dózis | A csomagoláson lévő címke színe |
| 3-6 hónapos korig, kórházban | 2,5 mg (0,25 ml) | Sárga |
| >6 hónaptól <1 évig | 2,5 mg (0,25 ml) | Sárga |
| 1 évtől <5 évig | 5 mg (0,5 ml) | Kék |
| 5 évtől <10 évig | 7,5 mg (0,75 ml) | Bíbor |
| 10 évtől <18 évig | 10 mg (1 ml) | Narancssárga |
A gondozók csak egyetlen adagot adhatnak a midazolámból. Ha a midazolám adását követően rövid időn belül nem szűnik meg a görcsroham, a gyógyszert felíró orvos korábbi utasításai és a helyi irányelvek szerint sürgős orvosi segítséget kell kérni. Tájékoztatásként a beteg által kapott gyógyszerről és dózisról az üres fecskendőt át kell adni az egészségügyi szakembernek.
A midazolám beadása után a betegeket egy olyan gondozó felügyelete alatt kell tartani, aki mellette marad.
Amikor a görcsroham egy kezdeti terápiás válasz után kiújul, előzetes orvosi tanács nélkül nem adható második vagy ismételt adag (lásd 5.2pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A midazolám hatásosságát krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekeken nem vizsgálták. A midazolám többszöri adagolása esetén krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a midazolám eliminációja később következhet be, ezáltal a hatások elhúzódóvá válhatnak. Azonban akut epilepsziás rohamok egy vagy két adag midazolámmal történő kezelésekor valószínűtlen, hogy a gyógyszer vagy metabolitjai felhalmozódnának, és megnyújtanák a klinikailag jelentős farmakológiai hatásokat.
Májkárosodás
A midazolám hatásosságát krónikus májkárosodásban szenvedő gyermekeken nem vizsgálták.
A májkárosodás csökkenti a midazolám clearance‑ét, a terminális felezési idő következményes megnyúlásával. Ennélfogva a klinikai hatások erősebbek és elhúzódóbbak lehetnek, így májkárosodásban szenvedő betegek esetében a midazolám adása után a klinikai hatások és az élettani paraméterek gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont).
Az Epistatus súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Elhízás
A midazolámmal elhízott gyermekeken nem végeztek hatásossági vizsgálatot, ezért nem állnak rendelkezésre adatok.
Kritikus állapotú betegek
A midazolám hatásosságát kritikus állapotú gyermekeken nem vizsgálták.
Szívelégtelenség
A midazolám hatásosságát szívelégtelenségben szenvedő gyermekeken nem vizsgálták.
Gyermekek
A midazolám biztonságosságát és hatásosságát 0-3 hónapos gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Alkalmazás módja
Az Epistatus‑t a szájnyálkahártyán kell alkalmazni.
Kizárólag a szájban alkalmazható.
Az előretöltött fecskendő segítségével az előírt adag kb. felét 2‑3másodpercen keresztül adja be mindkét oldali szájüregbe az íny és az orca közötti térbe. Az oldat véletlen aspirációjának megelőzése érdekében a laryngo-trachealis területre történő bejuttatást kerülni kell. Ha nagyon nehéz a fecskendőt bejuttatni a szájüregbe, akkor a teljes adagot 4‑5másodperc alatt adja be az egyik oldali szájüregbe.
A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat az alkalmazás előtt lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával, benzodiazepinekkel, vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Myasthenia gravis.
Súlyos légzési elégtelenség.
Alvási apnoe szindróma.
Súlyos májkárosodás.
3-6 hónapos gyermekek
Tekintve, hogy fiatalabb gyermekek esetében magasabb a metabolit/alapvegyület arány, ezért a 3-6 hónapos korcsoportban az aktív metabolitok nagy koncentrációja miatt nem zárható ki a késleltetett légzésdepresszió. Ezért az Epistatus alkalmazását a 3-6 hónapos korcsoportban korlátozni kell, és csak egészségügyi szakember felügyelete mellett, olyan helyen lehet beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges eszközök rendelkezésre állnak és ahol a respiratorikus funkciókat monitorozni lehet, valamint a légzéstámogató eszközök elérhetőek, amennyiben szükségesek.
Légzési elégtelenség:
A midazolám krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó, mert a midazolám további légzésdepressziót okozhat.
A midazolám megváltozott eliminációja:
A midazolám óvatosan alkalmazandó krónikus veseelégtelenségben szenvedő és beszűkült máj- és szívműködésű betegeknél. A midazolám krónikus veseelégtelenségben szenvedő, illetve beszűkült májfunkciójú betegeknél akkumulálódhat, míg károsodott szívműködésű betegeknél csökkent lehet a midazolám clearance‑e.
Egyidejű alkalmazás egyéb benzodiazepinekkel:
Legyengült betegek jobban ki vannak téve a benzodiazepinek központi idegrendszeri hatásainak (lásd 4.5pont).
Opioidok egyidejű alkalmazásának kockázata:
Az Epistatus és opioidok együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt a szedatív gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint az Epistatus együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a z Epistatus és opioidok együttes felírásáról születik döntés, akkor az opioidok lehető legkisebb hatásos dózisát kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni.
A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5pont).
Alkohol- vagy kábítószer-, illetve gyógyszerabúzus az anamnézisben:
A midazolám alkalmazását kerülni kell olyan betegeknél, akiknek alkohol- vagy kábítószer-, illetve gyógyszerabúzus szerepel az anamnézisében.
Amnesia:
A midazolám anterográd amnesiát okozhat.
Ismert hatású segédanyagok:
MALTIT
Az Epistatus maltitot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.
ETANOL
Az Epistatus 2,5 mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat 49mg etanolt tartalmaz adagonként, amely kevesebb mint 1ml sörnek vagy 1ml bornak felel meg.
Az Epistatus 5 mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat 99mg etanolt tartalmaz adagonként, amely kevesebb mint 3ml sörnek vagy 1ml bornak felel meg.
Az Epistatus 7,5 mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat 148mg etanolt tartalmaz adagonként, amely kevesebb mint 4ml sörnek vagy 2ml bornak felel meg.
Az Epistatus 10 mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat 197mg etanolt tartalmaz adagonként, amely kevesebb mint 5ml sörnek vagy 2ml bornak felel meg.
A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
NÁTRIUM
Az Epistatus kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A midazolámot a citokróm P450 3A4 izoenzim (CYP3A4) metabolizálja. A CYP3A4 gátlói képesek növelni, induktorai pedig csökkenteni a plazmakoncentrációkat, következésképpen a midazolám hatásait, ezért ennek megfelelően a dózis módosítása szükséges. A CYP3A4-inhibitorokkal és induktorokkal történő farmakokinetikai interakciók kifejezettebbek a midazolám oralis alkalmazása esetén, mint a szájnyálkahártyán történő vagy a parenteralis alkalmazás esetében, mivel a CYP3A4 enzimek a gastrointestinalis tractus felső szakaszában is jelen vannak. Szájnyálkahártyán történő alkalmazás után csak a szisztémás clearance módosul. Midazolám egyszeri adagjának szájnyálkahártyán történő alkalmazása után a CYP3A4 gátlásának következménye a maximális klinikai hatásra csekély lesz, ugyanakkor a hatástartam meghosszabbodhat. Ezért a klinikai hatások és az élettani paraméterek gondos ellenőrzése javasolt a midazolám CYP3A4-gátlóval együtt történő alkalmazása során, már egyszeri adag után is.
Altatószerek és kábító fájdalomcsillapítók:
A fentanil csökkentheti a midazolám clearance‑ét.
Antiepileptikumok:
Midazolámmal történő együttes adásuk fokozott szedációt vagy légzés- vagy cardiorespiratoricus depressziót okozhat. A midazolám kölcsönhatásba léphet a máj által metabolizált egyéb gyógyszerekkel, például fenitoinnal, potencírozást okozva.
Dopaminerg gyógyszerek:
A midazolám a levodopa gátlását okozhatja.
Izomrelaxánsok:
Például baklofén. A midazolám az izomrelaxánsok hatását potencírozhatja, fokozott központi idegrendszeri depresszáns hatásokkal.
Nabilon:
Midazolámmal együtt történő adása fokozott szedációt vagy légzés- vagy cardiovascularis depressziót okozhat.
Opioidok:
Szedatív gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint az Epistatus, opioidokkal történő együttadása növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4pont).
Fekély elleni gyógyszerek:
A cimetidinről, a ranitidinről és az omeprazolról kimutatták, hogy csökkentik a midazolám és egyéb benzodiazepinek clearance‑ét, és hatásukat potencírozhatják.
Xantinok:
A xantinok felgyorsítják a midazolám és egyéb benzodiazepinek metabolizmusát.
CYP3A4‑inhibitorok:
A midazolám szájnyálkahártyán történő alkalmazását követően előforduló gyógyszerkölcsönhatások valószínűleg inkább a midazolám intravénás, mintsem oralis alkalmazása után megfigyeltekhez hasonlóak.
Ételek:
A grépfrútlé csökkenti a midazolám clearance‑ét és potencírozza hatását.
Azol típusú gombaellenes szerek:
-
A ketokonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját 5‑szörösére növelte, míg a terminális felezési idő körülbelül 3‑szorosára nőtt.
-
A vorikonazol az intravénás midazolám expozícióját 3‑szorosára növelte, az eliminációs felezési idő körülbelül 3‑szorosára emelkedett.
-
A flukonazol és az itrakonazol egyaránt 2‑3‑szorosára növelte az intravénás midazolám koncentrációját, ami a terminális felezési idő 2,4‑szeresére történő emelkedésével járt az itrakonazol, és 1,5‑szeresére a flukonazol esetében.
-
A pozakonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációit körülbelül 2‑szeresére növelte.
Makrolid antibiotikumok:
-
Az eritromicin az intravénás midazolám plazmakoncentrációját körülbelül 1,6‑2‑szeresére növelte, ami a midazolám terminális felezési idejének 1,5‑1,8‑szeres növekedésével járt.
-
A klaritromicin az intravénás midazolám plazmakoncentrációját akár 2,5‑szeresére növelte, ami a terminális felezési idő 1,5‑2‑szeres növekedésével járt
HIV‑proteáz gátlók (szakvinavir és egyéb HIV‑proteáz gátlók):
A midazolám proteázgátlókkal (pl. szakvinavir és egyéb HIV-proteáz gátlók) történő együttes adása a midazolám koncentrációjának nagymértékű emelkedését okozhatja. A ritonavir hatásfokozóval kombinált lopinavir midazolámmal történő együttes adásakor az intravénás midazolám plazmakoncentrációja 5,4‑szeresére emelkedett, ami a terminális felezési idő hasonló emelkedésével járt.
Kalcium-csatorna blokkolók:
Diltiazem: Egyszeri adagja az intravénás midazolám plazmakoncentrációját körülbelül 25%‑kal növelte, a terminális felezési idő pedig 43%‑kal megnyúlt.
Verapamil: A verapamilról kimutatták, hogy CYP3A4 enzim inhibitora és egyidejű alkalmazása növelheti a midazolám plazmakoncentrációját.
Egyéb gyógyszerek:
Az atorvasztatin az intravénás midazolám plazmakoncentrációjának 1,4‑szeres emelkedését okozta a kontrollcsoporthoz képest.
A CYP3A4‑et indukáló gyógyszerek
A rifampicin (naponta egyszer 600mg 7napon át) az intravénás midazolám plazmakoncentrációját körülbelül 60%‑kal csökkentette. A terminális felezési idő körülbelül 50‑60%‑kal csökkent.
Gyógynövények:
A közönséges orbáncfű a midazolám plazmakoncentrációját körülbelül 20‑40%‑kal csökkentette, ami a terminális felezési időben bekövetkezett körülbelül 15‑17%‑os csökkenéssel járt. A CYP3A4‑indukáló hatás változó lehet az adott orbáncfű kivonattól függően.
Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer interakciók:
Midazolám együttadása egyéb nyugtató/altató gyógyszerekkel és központi idegrendszeri depresszánsokkal – beleértve az alkoholt – valószínűleg fokozott szedációt és légzésdepressziót eredményez.
Ide tartoznak például az opiátszármazékok (fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós kezelésként alkalmazva), az antipszichotikumok, egyéb benzodiazepinek anxiolitikumként vagy altatóként alkalmazva (lásd 4.4pont), barbiturátok, propofol, ketamin, etomidát; szedatív antidepresszívumok, régebbi H1‑antihisztaminok és centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek.
Az alkohol (beleértve az alkoholtartalmú gyógyszereket) jelentősen fokozhatja a midazolám szedatív hatását. Ezért midazolám alkalmazása esetén az alkoholbevitel szigorúan kerülendő (lásd 4.4pont).
Diszulfirám: Az Epistatus kis mennyiségű alkoholt tartalmaz, ezért nem adható együtt diszulfirámmal.
A midazolám csökkenti az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációját (MAC).
A CYP3A4‑gátlók hatása csecsemők esetében fokozottabb lehet, mivel a szájnyálkahártyán alkalmazott dózis egy részét valószínűleg lenyelik, és ez felszívódik az emésztőrendszerből.
Terhesség
A midazolám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak teratogén hatást, de hasonlóan egyéb benzodiazepinekhez, foetotoxicitást figyeltek meg. A terhesség első két trimeszterében való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
Beszámoltak róla, hogy midazolám nagy dózisainak alkalmazása a terhesség utolsó trimeszterében, vagy vajúdás alatt anyai vagy magzati mellékhatásokat okozott (a gyomornedv és a gyomortartalom vajúdás során történő aspirációjának kockázatát az anyánál, szabálytalan magzati szívműködést és az újszülöttnél izom-hypotoniát, szopási nehézséget, hypothermiát, valamint légzésdepressziót).
A midazolám terhesség alatt akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges. Amennyiben a terhesség harmadik trimeszterében midazolámot adnak, figyelembe kell venni az újszülöttre nézve fennálló kockázatot.
Szoptatás
A midazolám kis mennyiségben (0,6%) kiválasztódik a humán anyatejbe. Következésképpen a midazolám egyszeri adagját követően nem feltétlenül szükséges a szoptatás abbahagyása.
Termékenység
Állatokon végzett vizsgálatok nem mutatták a termékenység károsodását (lásd 5.3pont)
Az Epistatus nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A szedáció, amnesia, csökkent figyelem és csökkent izomfunkció hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Midazolám adása után a beteget figyelmeztetni kell, hogy a hatás teljes elmúlásáig ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Publikált klinikai vizsgálatok adatai szerint a szájnyálkahártyán alkalmazott midazolámot körülbelül 446, görcsrohamban szenvedő gyermeknek adták. Légzésdepresszió legfeljebb 5%‑os gyakorisággal fordul elő, ugyanakkor ez ismert szövődménye a görcsrohamoknak, valamint összefügg a midazolám alkalmazásával.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat azon mellékhatásokat sorolja fel, amelyek gyermekekkel folytatott klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek, szájnyálkahártyán alkalmazott midazolám esetében.
A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következők szerint történt:
Gyakori: ≥1/100–<1/10
Nem gyakori: ≥1/1000–<1/100
Nagyon ritka: <1/10000
Nem ismert gyakoriság: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:
| Szervrendszer | Gyakoriság: Gyógyszermellékhatás |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori: hallucináció*, agitatio* Nagyon ritka: agresszió*, mozgászavar*, testi erőszakosság* Nem ismert gyakoriság: düh*, zavart tudatállapot*, ellenségesség*, eufóriás hangulat* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: szedáció, aluszékonyság, csökkent tudatszint, légzésdepresszió, ataxia*, szédülés*, fejfájás* Nem gyakori: anterográd amnesia* Nagyon ritka: görcsroham*, paradox reakciók* |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nagyon ritka: bradycardia*, szívmegállás*, hypotensio*, vasodilatatio |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek | Nem ismert gyakoriság: thrombosis |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon ritka: apnoe*, dyspnoe* Nem ismert gyakoriság: laryngospasmus*, légzésleállás* |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: hányinger és hányás Nagyon ritka: székrekedés*, szájszárazság* |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem gyakori: pruritus, bőrkiütés és urticaria Nem ismert gyakoriság: angiooedema** |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori: kimerültség* Nagyon ritka: csuklás* |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert: anafilaxiás reakció* |
*Ezen mellékhatások előfordulásáról a midazolám gyermekeknek és/vagy felnőtteknek injekcióként történő beadásakor számoltak be, amelyek a szájnyálkahártyán történő alkalmazás szempontjából jelentőséggel bírhatnak.
**A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatás.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Benzodiazepinekkel kezelt betegek esetében elesést és csonttörést jelentettek. Az elesés és a csonttörés kockázata magasabb azoknál, akik egyidejűleg szedatívumokat szednek (beleértve az alkoholos italokat is), valamint az időseknél.
Életveszélyes esetek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő korábban már fennálló légzési elégtelenségben szenvedő vagy károsodott szívműködésű betegeknél, különösen nagy dózis beadásakor (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A midazolám túladagolása életveszélyes lehet akkor, ha a beteg már fennálló légzési elégtelenségben vagy szívelégtelenségben szenved, vagy ha a túladagolás egyéb központi idegrendszeri depresszánsokkal kombinálva (az alkoholt is beleértve) történik.
Tünetek
A benzodiazepinek túladagolása általában különböző fokú központi idegrendszeri depresszióban nyilvánul meg, ami az álmosságtól a kómáig terjed. Enyhe esetekben a tünetek közé álmosság, mentális zavartság és letargia tartozik, súlyosabb esetekben a tünetek közé ataxia, izom-hypotonia, hypotensio, légzésdepresszió, ritkán kóma és nagyon ritkán halál tartozhat.
Kezelés
Bármilyen gyógyszerrel történt túladagolás kezelése során figyelembe kell venni, hogy a beteg többféle szert is bevehetett.
Oralis midazolámmal történt túladagolást követően a beteget – amennyiben eszméleténél van – hánytatni kell (egy órán belül), vagy ha a beteg eszméletlen, akkor a légutak védelme mellett gyomormosást kell végezni. Ha a gyomor kiürítése nem jár előnnyel, akkor a felszívódás csökkentése érdekében aktív szenet kell adni. Az intenzív ellátás során különös figyelmet kell szentelni a légzési és cardiovascularis funkcióknak.
A flumazenil hasznos lehet antidotumként.
Farmakológiai tulajdonságok - EPISTATUS 7,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Hipotikumok és szedatívumok (benzodiazepin-származékok), ATC kód: N05CD08.
Hatásmechanizmus
A midazolám az imidazo-benzodiazepin csoportba tartozó származék. A szabad bázis zsíroldékony anyag, amely vízben csak kis mértékben oldódik. Az imidazo-benzodiazepin gyűrűrendszer 2‑es pozíciójában lévő bázisos nitrogénatom lehetővé teszi a midazolám számára, hogy hidroklorid sót képezzen savakkal. Ezek eredményeként stabil az oldat és a szájnyálkahártyán történő alkalmazáshoz megfelelő.
Farmakodinámiás hatások
A midazolám farmakológiai hatását rövid hatástartam jellemzi a gyors metabolikus átalakulás miatt. A midazolám antikonvulzív hatással rendelkezik. Kifejezett szedatív és elaltató hatása van, valamint rendelkezik anxiolitikus és izomrelaxáns hatással is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Öt rectalis diazepám-kontrollos, valamint két, intravénás diazepám-kontrollos, összesen 435gyermek bevonásával végzett vizsgálatban a görcsrohamok látható jeleinek 10percen belüli megszűnését a szájnyálkahártyán alkalmazott midazolámot kapó gyermekek 65‑100%‑ánál figyelték meg. Továbbá ezen vizsgálatok közül háromban, a görcsrohamok látható jeleinek 10percen belüli megszűnése a beadást követő 1órán belüli kiújulás nélkül a gyermekek 56‑100%‑ánál volt megfigyelhető. Publikált klinikai vizsgálatok során a szájnyálkahártyán alkalmazott midazolám esetében jelentett mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló volt, mint a rectalis diazepámot alkalmazó csoportban.
A 3 hónap és kevesebb mint 18 év közötti életkorú gyermekek és serdülők számára javasolt adagolásra vonatkozóan egy populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján szimulált farmakokinetikai paraméterek az alábbiakban vannak megadva, táblázatos formában:
| Dózis | Életkor | Paraméter | Átlag | SD |
| 2,5 mg | 3 hónap < 1 év | AUC0-inf (ng×óra/ml) | 168 | 98 |
| Cmax (ng/ml) | 104 | 46 | ||
| 5 mg | 1 év < 5 év | AUC0-inf (ng×óra/ml) | 242 | 116 |
| Cmax (ng/ml) | 148 | 62 | ||
| 7,5 mg | 5 év < 10 év | AUC0-inf (ng×óra/ml) | 254 | 136 |
| Cmax (ng/ml) | 140 | 60 | ||
| 10 mg | 10 év < 18 év | AUC0-inf (ng×óra/ml) | 189 | 96 |
| Cmax (ng/ml) | 87 | 44 |
Felszívódás
A midazolám a szájnyálkahártyán történő alkalmazás után gyorsan felszívódik. Maximális plazmakoncentrációját 30percen belül éri el. A szájnyálkahártyán alkalmazott midazolám abszolút biohasznosulása egészséges felnőtteknél körülbelül 75%. A szájnyálkahártyán alkalmazott midazolám biohasznosulását súlyos maláriában és görcsrohamokban szenvedő gyermekek esetében 87%‑ra becsülik.
Eloszlás
A midazolám erősen lipofil, és széleskörűen eloszlik. Szájnyálkahártyán történő alkalmazását követően a becsült dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 5,3l/ttkg.
A midazolám körülbelül 96‑98%‑a kötődik plazmafehérjékhez. A plazmafehérje-kötődés elsősorban az albumin frakcióhoz történik. A midazolám penetrációja a cerebrospinalis folyadékba lassú és jelentéktelen mértékű. Emberben a midazolámról kimutatták, hogy lassan átjut a placentán, és bekerül a magzati keringésbe. A midazolám kis mennyiségben megtalálható a humán anyatejben.
Biotranszformáció
A midazolám eliminációja csaknem teljes mértékben biotranszformáció útján történik. A dózis máj által kiválasztott frakciójának becsült értéke 30‑60%. A midazolámot a CYP3A4 izoenzim egy aktív metabolittá: 1‑hidroxi-midazolammá és két minor metabolittá: 4‑hidroxi metabolittá és 1,4‑hidroxi metabolittá hidroxilálja. Gyermekeknél a szájnyálkahártyán történő alkalmazást követően az 1‑hidroxi‑midazolám és a midazolám átlagos AUC-aránya alapján a midazolám 46%‑a alakul át 1‑hidroxi-midazolámmá 0,84 órás felezési idő mellett. Fiatalabb gyermekek esetében a metabolit/alapvegyület arány magasabbnak mutatkozott. Egy Epistatus‑szal végzett biohasznosulási vizsgálatban egészséges felnőtteknél az átalakulási arány 22% 2,7óra becsült felezési idővel. A szakirodalomban publikált vizsgálatokban a midazolám 50‑70%‑a alakult át elsődleges metabolittá 1‑3óra becsült felezési idővel. Ezek az eltérő értélek a midazolám farmakokinetikájának nagy fokú variabilitásával magyarázhatók.
Elimináció
12hónaposnál idősebb gyermekeknél a parenterálisan adott midazolám felezési ideje 0,8‑1,8óra volt, ami hasonló vagy rövidebb, mint felnőtteknél (1,7‑2,6óra). 12hónaposnál idősebb gyermekeknél a clearance 4,7‑19,7ml/perc/ttkg volt, ami hasonló vagy magasabb érték, mint felnőtteknél (6,4‑11,0ml/perc/ttkg). Ezek a különbségek hasonlóak azoknál a gyermekeknél, akiknél megemelkedett a metabolikus clearance, mely intravénás és rectalis alkalmazás esetén is tapasztalható. A midazolám elsősorban a vesén keresztül választódik ki (az intravénásan adott adag 60‑82%‑a) és 1‑hidroxi-midazolam glükuronát konjugáttá alakulva ürül. Az adag kevesebb mint 1%‑a változatlan formában ürül. Az 1‑hidroxi-midazolam átlagos eliminációs felezési ideje egészséges felnőtteknél 5,6óra volt.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Elhízott betegek
Az átlagos felezési idő hosszabb elhízott, mint nem elhízott betegek esetében (5,9óra versus 2,3óra). Ennek oka a teljes testtömegre korrigált eloszlási térfogat körülbelül 50%‑os növekedése. A clearance‑ben nincs jelentős különbség elhízott és nem elhízott betegek esetében.
Májkárosodás
Cirrhosisban szenvedő betegek esetében az eliminációs felezési idő hosszabb, a clearance pedig alacsonyabb lehet az egészséges önkéntesekéhez képest (lásd 4.4pont).
Vesekárosodás
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az eliminációs felezési idő hasonló az egészséges önkéntesekéhez.
Kritikus állapotú betegek
Kritikus állapotú betegek esetében a midazolám eliminációs felezési ideje akár hatszorosára is megnyúlik.
Szívelégtelenségben szenvedő betegek
Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az eliminációs felezési idő hosszabb lehet az egészséges önkéntesekéhez képest (lásd 4.4pont).
A midazolám felhalmozódása ismételt dózisok után
Az midazolám ismételt intravénás dózisai 4‑6napon keresztül intenzívosztályon mechanikusan lélegeztetett betegekben jelentős akkumulációt és hosszan tartó szedációt és légzésdepressziót okoztak (további lélegztetést igényeltek). A midazolám terminális felezési ideje 8,9 és 19,4óra között volt (lásd 4.2pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - EPISTATUS 7,5 MG
etanol
szacharin-nátrium
glicerin
tisztított víz
nátrium-hidroxid (pH beállításra)
maltit-szirup
Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.
Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Az Epistatus szájnyálkahártyán alkalmazott, 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml vagy 1 ml töltőtérfogatú oldat 1ml‑es szájfecskendőben, szilikonozott ciklikus olefin polimer (COP) hengerrel, termoplasztikus elasztomer dugattyúval és borostyánszínű COP tokkal kerül forgalomba. A készítmény egyadagos kiszerelésben kerül forgalomba, biztonsági zárral ellátott, az alábbiakban felsorolt különböző színű polipropilén tartályban, mely egy darab, 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml vagy 1 ml oldattal előtöltött fecskendőt tartalmaz.
Epistatus 2,5mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Sárga fecskendőcímke, sárga polipropilén tartályban
Epistatus 5mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Kék fecskendőcímke, kék polipropilén tartályban
Epistatus 7,5mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Bíbor fecskendőcímke, bíbor polipropilén tartályban
Epistatus 10mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Narancssárga fecskendőcímke, narancssárga polipropilén tartályban
Alkalmazás módja
Az Epistatus‑t a szájnyálkahártyán kell alkalmazni.
Kizárólag a szájban alkalmazható.
A gyógyszer kezelése vagy beadása előtt betartandó óvintézkedések:
- Ne alkalmazza, ha az oldat nem tiszta (pl. zavaros vagy fehér üledéket tartalmaz).
- Használat előtt távolítsa el a borostyán színű kupakot.
- A szájfecskendőhöz ne csatlakoztasson tűt vagy más eszközt
- A beteg fulladásának megelőzése érdekében készítményt óvatosan kell beadni.
A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat az alkalmazás előtt lásd lejjebb.
| 1.lépés Törje le a plombát a külső polipropilén másodlagos csomagolás oldalán, nyissa ki, és vegye ki a fecskendőt. | |
| 2.lépés Az átlátszó ujjmarkolatoknál fogva az óramutató járásával ellentétes irányban csavarja le és távolítsa el a borostyánszínű védőkupakot. | |
| 3.lépés Mutató- és hüvelykujjával óvatosan csippentse össze, és húzza hátra a beteg orcáját. A fecskendő hegyét helyezze az orca belső oldala és az alsó íny közötti terület hátsó részére. | |
| 4.lépés Az oldat kb. felét lassan adagolja a szájüreg egyik oldalába, majd a maradékot lassan a másik oldalra, a fecskendő dugattyújának teljes benyomásáig. Ha nagyon nehéz a fecskendőt bejuttatni a szájüregbe, akkor a teljes adagot 4‑5másodperc alatt adja be az egyik oldali szájüregbe. A fecskendőt és a kupakot biztonságosan semmisítse meg. |
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Epistatus 2,5mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Megjegyzés: (egy üres kereszt)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Epistatus 5mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Megjegyzés: (egy üres kereszt)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Epistatus 7,5mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Megjegyzés: (egy üres kereszt)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Epistatus 10mg szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
Megjegyzés: (egy üres kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).