EPLEZOT 25 MG FILMTABLETTA

Az eplerenon javallatai:

• A standard terápia, köztük a béta-blokkolókkal végzett kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a stabil állapotú betegeknél, akiknél nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust követően bal kamra dysfunctio (LVEF≤40%) és klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség áll fenn.

• A standard optimális kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenség és bal kamrai systolés dysfunctio (LVEF≤30%) áll fenn (lásd 5.1pont).

Adagolás

A dózis egyéni beállítása érdekében 25mg-os és 50mg-os hatáserősségek állnak rendelkezésre. A maximális adag napi 50mg.

Myocardialis infarctus után kialakuló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél:

Az eplerenon ajánlott fenntartó adagja naponta egyszer 50mg. A kezelést naponta egyszer 25mg-os adaggal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50mg-os céldózist – a szérum káliumszint figyelembe vételével – lehetőség szerint 4héten belül kell elérni (lásd 1.táblázat). Az eplerenon-kezelést rendszerint az akut myocardialis infarctus után 3‑14napon belül kell megkezdeni.

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél:

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést naponta egyszer 25mg-os adaggal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50mg-os céldózist lehetőség szerint 4héten belül kell elérni; figyelembe véve a szérum káliumszintet (lásd 1. táblázat és 4.4pont).

Annál a betegnél, akinek szérum káliumszintje >5,0mmol/l, az eplerenon-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3pont).

A szérum káliumszintet az eplerenon-kezelés megkezdése előtt, illetve egy héten belül, és egy hónappal a kezelés megkezdése vagy az adag módosítása után meg kell mérni. A szérum káliumszintet ezt követően szükség szerinti időközönként ellenőrizni kell.

A kezelés megkezdését követően az adagolást a szérum káliumszint alapján kell módosítani, amint azt az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: Az adagolás módosítása a kezelés megkezdését követően

Az eplerenon-kezelés szérum káliumszint ≥6,0mmol/l miatti felfüggesztését követően az eplerenon-kezelés másnaponkénti 25mg-os dózisban ismét elkezdhető, ha a káliumszint 5mmol/l alá esik.

Gyermekek és serdülők

Az eplerenon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1és 5.2pontban található.

Idősek

Idős korban a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A vesefunkció életkorfüggő csökkenése miatt a hyperkalaemia kockázata idős betegek esetén növekszik. Ez a kockázat tovább nőhet, ha a kísérőbetegség fokozott szisztémás expozícióval is társul, különösen az enyhe-, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesefunkció‑károsodás esetén a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont), és az adagolást az 1. táblázat szerint kell módosítani.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearence (CrCl) 30‑60ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelést másnaponta 25mg-mal kell kezdeni, és az adagolást a szérum káliumszint alapján kell módosítani (1. táblázat). A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont).

Nincs tapasztalat azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50ml/perc és myocardialis infarctust követően kialakult szívelégtelenségben szenvednek. Ezeknél a betegeknél az eplerenont óvatossággal kell alkalmazni.

A 25mg feletti adagokat nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban (creatinine-clearence (CrCl) <30 ml/perc) szenvedő betegeknél a készítmény alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az eplerenon nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén a kezdeti adag módosítása nem szükséges. Enyhe-, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a fokozott szisztémás eplerenon expozíció következtében a szérum káliumszint gyakori és rendszeres ellenőrzése javasolt, különösen idős korban (lásd 4.4pont).

Egyidejű gyógyszeres kezelés

Gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, diltiazemmel és verapamillal folytatott egyidejű kezelés esetén az adag naponta 25mg lehet. Az adag ne haladja meg a napi egyszeri 25mg-ot (lásd 4.5pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az eplerenon étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A kezelés megkezdésekor mért, 5,0mmol/l-nél magasabb szérum káliumszint.

• Súlyos veseelégtelenség (eGFR<30ml/perc/1,73m²).

• Súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C stádium).

• Káliummegtakarító diuretikumokat vagy a CYP3A4 erős gátlóit (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) kapó betegek (lásd 4.5pont).

• Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátló és egy angiotenzin-receptor gátló (ARB) eplerenonnal történő kombinációja.

Hyperkalaemia

Hatásmechanizmusából következően az eplerenon alkalmazása mellett hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintet a kezelés megkezdésekor és az adagolás módosításakor minden betegnél ellenőrizni kell. Ezt követően időszakos ellenőrzés is javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiket veszélyeztet a hyperkalaemia kialakulása, így az idős betegeknél, a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2pont) és cukorbetegeknél. Káliumpótló készítmények alkalmazása az eplerenon-kezelés megkezdését követően nem javasolt, mert nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Az eplerenon dózisának csökkentése bizonyítottan csökkenti a szérum káliumszintet. Egy vizsgálatban az eplerenon-kezelés hidroklorotiaziddal történő kiegészítése ellensúlyozta a szérum káliumszint emelkedését.

A hyperkalaemia kockázata fokozódik, ha az eplerenont angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátlóval és/vagy angiotenzin receptor blokkolóval (ARB) kombinációban alkalmazzák. Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátlóval és angiotenzin receptor blokkolóval (ARB) kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5pont).

Károsodott veseműködés

A károsodott veseműködésű betegeknél, beleértve a diabéteszes mikroalbuminuriát is, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A veseműködés romlásával nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Jóllehet, a 2-es típusú diabéteszes és mikroalbuminuriás betegeken végzett EPHESUS vizsgálat (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study- eplerenonnal végzett hatásossági és túlélési vizsgálat akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenségre vonatkozóan) adatai korlátozottak, ebben a kisszámú betegcsoportban a hyperkalaemia gyakoribb megjelenését figyelték meg. Ezért ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

Károsodott májműködés

Nem észlelték a szérum káliumszint 5,5mmol/l-es érték fölé történő emelkedését az enyhe-, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A és B stádium) esetében. Az enyhe-, ill. közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek elektrolitszintjeit ellenőrizni kell. Az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták, ezért alkalmazása esetükben ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3pont).

CYP3A4 induktorok

Az eplerenon és erős CYP3A4 induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

Lítium, ciklosporin, takrolimusz alkalmazása az eplerenon-kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5pont).

Ismert hatású segédanyagok:

A filmtabletták laktózt tartalmaznak, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Káliummegtakarító diuretikumok

A hyperkalaemia fokozott kockázata miatt az eplerenon nem adható egyéb káliummegtakarító diuretikumokat kapó betegeknek (lásd 4.3pont). A káliummegtakarító vizelethajtók potenciálhatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és egyéb diuretikumok hatását is.

ACE-gátlók, angiotenzin receptor blokkolók (ARB)

A hyperkalaemia kockázata fokozódik, ha az eplerenont angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátlóval és/vagy egy angiotenzin receptor blokkolóval (ARB) kombinációban alkalmazzák. A szérum káliumszint és a vesefunkció szoros ellenőrzése javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akik a vesefunkció károsodása veszélyének vannak kitéve, pl. az időskorúak. Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátlóval és egy angiotenzin receptor blokkolóval (ARB) hármas kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5pont).

Lítium

Az eplerenon esetében gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat lítiummal nem végeztek. Azonban lítium toxicitásról számoltak be a lítiumot diuretikumokkal és ACE-gátlókkal együtt kapó betegeknél (lásd 4.4pont). Az eplerenon és a lítium együttes alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükségesnek tűnik ennek a kombinációnak az alkalmazása, a lítium szérumszintek mérése szükséges (lásd 4.4pont).

Ciklosporin, takrolimusz

A ciklosporin és a takrolimusz a veseműködés romlását és a hyperkalaemia kockázatának fokozódását idézheti elő. Az eplerenon és a ciklosporin vagy a takrolimusz egyidejű alkalmazása kerülendő. Adott esetben, ha a ciklosporin és a takrolimusz alkalmazására az eplerenon‑kezelés ideje alatt kerül sor, a szérum káliumszint és a vesefunkció szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

Akut veseelégtelenség következhet be veszélyeztetett betegeknél (idősek, diuretikumokat szedők, vesekárosodásban szenvedők, dehidratált betegek) a csökkent glomeruláris filtráció miatt (nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek gátolják a vazodilatációt okozó prosztaglandinokat). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Továbbá, csökkenhet a vérnyomáscsökkentő-hatás. A betegeket hidrálni kell és a vesefunkciójukat a kezelés megkezdése előtt és a kombinációs kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont és 4.4 pont).

Trimetoprim

A trimetoprim és az eplerenon együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. A szérum káliumszintet és a vesefunkciót ellenőrizni kell, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és időseknél.

Alfa-1 blokkolók (pl. prazozin, alfuzozin)

Ha az alfa-1 blokkolókat eplerenonnal kombinálják, fokozódhat a hypotensiv hatás és/vagy a posturalis hypotensio lehetősége. Az alfa-1 blokkolókkal történő együttes alkalmazás esetén a posturalis hypotensio klinikai ellenőrzése javasolt.

Triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok, amifosztin, baklofén

Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást és a posturalis hypotensio kockázatát.

Glükokortikoidok éstetrakozaktid

Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást (nátrium- és folyadékretenció).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az eplerenon nem gátolja a CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Az eplerenon nem szubsztrátja és nem inhibitora a P‑glikoproteinnek.

Digoxin

A digoxin szisztémás expozíciója (AUC) 16%-kal növekszik (90%-os CI: 4%-30%), ha eplerenonnal adják együtt. Óvatosság szükséges, ha a digoxint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák.

Warfarin

Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat warfarin esetén nem észleltek. Óvatosság szükséges, ha a warfarint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák.

CYP3A4 szubsztrátok

A CYP3A4 szonda-szubsztrátokkal, azaz midazolámmal és ciszapriddal végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat eplerenonnal való együttadáskor.

CYP3A4 inhibitorok:

• erősCYP3A4 inhibitorok: jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki, ha az eplerenont olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP3A4 enzimet. A CYP3A4 erős gátlása (naponta kétszer 200mg ketokonazol) az eplerenon AUC-jának 441%‑os emelkedéséhez vezet (lásd 4.3pont). Az eplerenon erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazadonnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

• gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4 inhibitorok: eritromicinnel, szakvinavirral, amiodaronnal, diltiazemmel, verapamillal és flukonazollal történő együttadása jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz, növekvő sorrendben az AUC 98%-tól 187%-ig terjedő emelkedéséhez vezetett. Ezért az eplerenon adagja nem haladhatja meg a napi 25mg-ot, ha gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.2pont).

CYP3A4 induktorok

A közönséges orbáncfű (erőshatású CYP3A4 induktor) eplerenonnal történő együttes alkalmazása az eplerenon AUC 30%-os csökkenéséhez vezetett. Az eplerenon AUC-jének még jelentősebb csökkenése jelentkezhet erősebb CYP3A4 induktorok, pl. a rifampicin alkalmazása esetén. Az eplerenon hatékonyság csökkenésének veszélye miatt az erős CYP3A4 induktorok (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) eplerenonnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Antacidumok

Farmakokinetikai klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eplerenon és antacidumok együttes alkalmazásakor jelentős kölcsönhatás nem várható.

Terhesség

Az eplerenon terhes nőkön való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek nem utalnak a terhességet, az embriofötális fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). Az eplerenon terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy per os alkalmazást követően az eplerenon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Azonban preklinikai adatok szerint az eplerenon és/vagy annak metabolitjai megjelennek a patkányok anyatejében, és az ily módon expozíciónak kitett patkány utódok normálisan fejlődtek. Mivel a szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatások nem ismertek, azt is számításba kell venni a szoptatás vagy a gyógyszerszedés felfüggesztéséről hozott döntés esetében, hogy mennyire fontos az anya számára a gyógyszeres kezelés.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre a termékenységre vonatkozó humán adatok.

Az eplerenonnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az eplerenon nem okoz álmosságot és nem rontja a kognitív funkciókat, de gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülés jelentkezhet.

Két vizsgálatban (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study – eplerenonnal akut myocardialis infarktust követő, szívelégtelenségben végzett hatékonysági és túlélési vizsgálat-[EPHESUS] és Eplerenone in Mild Patient Hospitalisation and Survival Study in Hearth Failure – Eplerenonnal enyhe szívelégtelenségben végzett hospitalizációs és túlélési vizsgálat-[EMPHASIS-HF]) az eplerenonnal összefüggésben jelentett nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt.

Az alább felsorolt nemkívánatos események feltételezhetően összefüggésben állnak a kezeléssel és a placebo mellett észleltnél gyakrabban jelentkeznek, vagy súlyosak és a placebo mellett észleltnél jelentősen gyakoribbak, vagy pedig a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások. A nemkívánatos események felsorolása szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerültek meghatározásra: gyakori (>1/100 – <1/10), nem gyakori (>1/1000 – <1/100); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Gyógyszermellékhatások az eplerenon placebokontrollos vizsgálataiban:

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: fertőzés

Nem gyakori: pyelonephritis, pharyngitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: eosinophilia

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori: hypothyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperkalaemia (lásd 4.3és 4.4pont), hypercholesterinaemia

Nem gyakori: hyponatraemia, dehydratio, hypertriglyceridaemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: insomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: szédülés, syncope, fejfájás

Nem gyakori: hypaesthesia

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: balkamra-elégtelenség, pitvari fibrilláció

Nem gyakori: tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: hypotensio

Nem gyakori: alsó végtagi artériás thrombosis, ortostaticus hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: hasmenés, hányinger, székrekedés, hányás

Nem gyakori: flatulentia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: cholecystitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: bőrkiütés, pruritus

Nem gyakori: hyperhidrosis, angiooedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: izomspazmus, csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: vesekárosodás (lásd 4.4és 4.5pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: gynaecomastia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: asthenia

Nem gyakori: rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben

Nem gyakori: csökkent epidermális növekedési faktor receptor szint, emelkedett vércukorszint

Az EPHESUS vizsgálatban számszerűen több stroke fordult elő a nagyon idősek (≥75év) csoportjában. Azonban a stroke kialakulásában statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható az eplerenon- (30), ill. a placebocsoportban (22). Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a nagyon idősek (≥75év) csoportjában a stroke esetek száma az eplerenon‑csoportban 9, illetve a placebocsoportban 8 volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az eplerenon túladagolásával összefüggő nem kívánatos eseményeket embereknél nem jelentettek. A humán túladagolás legvalószínűbb megjelenési formája várhatóan hypotensio vagy hyperkalaemia lehet. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Bizonyított, hogy az eplerenon nagymértékben kötődik az aktív szénhez. Tüneti hypotensio kialakulása esetén támogató kezelést kell kezdeni. Ha hyperkalaemia jön létre, standard kezelést kell kezdeni.