ERELZI 50 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok,

ATC-kód: L04AB01.

Az Erelzi hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55 kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok).

Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc-régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérumfelezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni – sikertelenül. A betegek egyik része 10 mg, másik

része 25 mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR 20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6. hónap végén magasabbak voltak az etanercept, mint a placebocsoportban (ACR 20: etanercept 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra;

ACR 50: etanercept 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p < 0,01 etanercept vs.

placebo minden időpontban mind az ACR 20, mind az ACR 50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után az etanercepttel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR 70 választ, míg a placebocsoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az etanercept-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2 héten belül megmutatkozott, de szinte mindig

jelentkezett 3 hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10 mg-os adaggal elért eredmény a 25 mg és a placebo közé esett. Az etanercept az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek, mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire – HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az etanercept csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

Az etanercept-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt elrendezésű vizsgálat eredményei szerint az etanercept-kezelés maximum 24 hónapos szünet után való újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10 évig tartó nyílt elrendezésű vizsgálatokban megszakítás nélküli etanercept-kezelés mellett.

Az etanercept és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat - amelynek

elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak - hasonlította

össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (< 3 év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával,

akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24 hónapon keresztül kaptak 10 mg vagy 25 mg etanerceptet, subcutan (sc.) injekció

formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8 hete alatt heti 7,5 mg-ról heti 20 mg-ra nőttek, majd maximum 24 hónapon keresztül folytatódtak. A 25 mg-os etanercept esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás - ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is - hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24 hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25 mg-os etanercepttel történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb. 44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2. évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing – JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24. hónapban került sor. A 10 mg-os etanerceptadag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25 mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25 mg-os etanercept szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24. hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25 mg-os etanercept között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: etanercept vs. metotrexát összehasonlítása < 3 éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak etanercepttel (hetente kétszer 25 mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5–20 mg, medián dózis 20 mg) és etanercept metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6 hónapja, maximum 20 éve (medián 5 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az etanercept-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR 20, ACR 50, ACR 70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52. héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az etanercept-monoterápiával és a metotrexát-monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12. hónapban: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak.

b: A DAS értékek átlagértékek.

c: A remisszió definíciója: DAS < 1,6.

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és ϕ = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására.

A radiológiai progresszió a 12. hónapban az etanercept csoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

Radiológiai progresszió: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében (12. havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: * = p < 0,05 az etanercept vs. metotrexát összehasonlítására,

† = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és ϕ= p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására.

Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés jelentős előnyeit összehasonlítva az etanercept-monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Vizsgálták még az etanercept-monoterápia jelentőselőnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24. hónap eltelte után.

Egy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás ≤ 0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24. hónapban az etanercept-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az etanercept és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p < 0,05).

Szignifikáns különbség mutatkozott az etanercept és a metotrexát csoportok között is (p < 0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24 hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept (két 25 mg-os s.c. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50 mg etanerceptet és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25 mg etanerceptet kapott. A kétféle etanercept adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8. héten hasonló volt; a 16. héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között. Az egyszeri 50 mg/ml etanercept-injekció és a két, egyidejűleg adott 25 mg/ml injekció bioekvivalensnek bizonyult.

Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18-70 életév között változott, és betegségük aktív szakaszban volt (≥ 3 duzzadt és ≥ 3 érzékeny ízület) a következő formák legalább egyikében: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5) spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként ≥ 2 cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID (86%), DMARD (80%) és kortikoszteroid (24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát terápiában részesülő betegek (≥ 2 hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát kezelést ≤ 25 mg/hét állandó dózisban. Az etanerceptet a betegek 25 mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak, hetente kétszer, bőr

alá, 6 hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

A klinikai válaszok az ACR 20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint a Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)-ban javulást mutatott betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

a: 25 mg etanercept heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,001, etanercept vs. placebo

c: p < 0,01, etanercept vs. placebo

Az etanercept-kezelést kapó arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálat idején (4. hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt fennmaradt. Az etanercept a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p < 0,001), és a terápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ mozgáskorlátozottsági indexével mérték. Az etanercepttel kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo csoportban mért érték (p < 0,001).

Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24. hónapban végezték.

A 12. hónap módosított TSS-értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az etanercept csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS-változás ≤ 0,5) 12 hónap után, összehasonlítva a placebocsoporttal (73% vs. 47%,

p ≤ 0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, az etanercept radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

Az etanercept-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban, és ez a

pozitív hatás a legfeljebb 2 évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

A vizsgált betegek alacsony száma miatt az etanercept hatásosságát illetően spondylitis ankylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiák és arthritis psoriatica mutiláló formájában nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték.

Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egyszeri 50 mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagolás bizonyított hatásosságát a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok adataira alapozták.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az etanercept 25 mg hetente kétszer történő adagolását a placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek etanercepttel. A legnagyobb vizsgálatba (n = 277) olyan 18 és 70 éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartama és intenzitása szerint ≥ 30,

valamint ≥ 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138 betegnek 6 hónapon keresztül hetente kétszer

adtak 25 mg etanerceptet (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS 20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis- (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett ≥ 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS 50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os,

illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az etanercept-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS 20, az ASAS 50 és az ASAS 70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

a: p < 0,001, etanercept vs. placebo b: p = 0,002, etanercept vs. placebo

Az etanerceptet kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek között a kezelésre adott klinikai válasz az első kontroll (2 hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt.

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is. Egy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős

vak, placebokontrollos vizsgálatban az 50 mg etanercept (két 25 mg-os sc. injekció) hetente egyszer

történő adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték, összehasonlítva a 25 mg-os etanercept hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50 mg, valamint a heti kétszer adott 25 mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

1. vizsgálat

   Az etanercept hatásosságát a nem radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis – nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215 felnőtt beteggel (18–49 évesek) végezték (módosított, beválasztás szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős vak szakaszban a betegek hetente 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS 40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50 mg etanerceptet további legfeljebb 92 hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12., valamint a 104. héten

   A placebóval összehasonlítva az etanercept-kezelés statisztikailag szignifikáns javulással járt az ASAS 40, az ASAS 20 és az ASAS 5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS részleges remisszió és a BASDAI 50 szempontjából is. A 12. hétre elért eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

   Hatásossági válasz a placebokontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

   százalékos aránya

   Klinikai válasz a kettős vakvizsgálat 12. hetében	Placebon = 106 – 109*	Etanercept n = 103 – 105*
   ASAS** 40	15,7	32,4b
   ASAS 20	36,1	52,4c
   ASAS 5/6	10,4	33,0a
   ASAS részleges remisszió	11,9	24,8c
   BASDAI*** 50	23,9	43,8b

   **Egyes betegek nem szolgáltattak teljes körű adatokat mindegyik végpont szempontjából.

   **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

   ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

   a: p < 0,001, b: p < 0,01, c: p < 0,05, az etanercept és a placebo között

   A 12. hétre az etanercepttel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshoz képest számított korrigált átlagos változás 3,8 volt az etanercepttel kezelt betegek körében (n = 95), míg 0,8 (n = 105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p < 0,001).

   A 104. hétre az összes etanercepttel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n = 153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos

   változása 1,40 volt (n = 154) a kiindulási értékhez képest.

   Az etanercepttel kezelt betegek a kiinduláshoz képest a 12. hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek a legtöbb, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

   Az etanercepttel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2. hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. A 2 éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

2. vizsgálat

   Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű, IV. fázisú, 3 időszakból álló vizsgálat az etanercept megvonását, majd újbóli alkalmazását értékelte aktív nr-AxSpa-ban szenvedő betegeknél, akik 24 hét kezelés után megfelelő választ adtak (az inaktív betegség definíciója: a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS] C-reaktív protein [CRP] értéke kisebb mint 1,3).

   209, aktív nr-AxSpa-ban szenvedő (definíció: a Nemzetközi Társaság a Spondyloarthritis értékelésére [Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS] axiális spondyloarthritisre vonatkozó osztályozási kritériumainak megfelelő, azonban a spondylitis ankylopoetica módosított New York-i kritériumainak nem megfelelő) felnőtt beteg kapott nyílt elrendezésben heti 50 mg etanerceptet, valamint stabil alapkezelésként egy NSAID-ot az optimális, tolerált gyulladáscsökkentő dózisban

   24 hétig az 1. időszakban. A betegek életkora 18 és 49 év között volt, és pozitív MR-leletekkel (az MR-en aktív gyulladás látható, amely erősen a spondylitis ankylopoeticával összefüggő sacroiliitisre utal) és/vagy pozitív hsCRP-vel (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP] > 3 mg/l), valamint aktív tünetekkel rendelkeztek (definíció: ASDAS CRP legalább 2,1 a szűrőviziten). A betegeknek ezenkívül kettő vagy több NSAID-ra nem megfelelő választ kellett adniuk, vagy intoleranciát kellett

   mutatniuk. A 24. hétre 119 (57%) beteg érte el az inaktív betegséget és lépett be a 2. időszakba, a

   40 hetes megvonási szakaszba, ahol a betegek nem szedték tovább az etanerceptet, de fenntartották az alap NSAID-kezelést. A hatásosság elsődleges mérőszáma a fellángolás előfordulása volt az etanercept abbahagyását követő 40 héten belül (definíció: ASDAS vérsejtsüllyedés [erythrocyte sedimentation rate: ESR] legalább 2,1). A fellángolást tapasztaló betegeket újra heti 50 mg etanercepttel kezelték 12 héten át (3. időszak).

   A 2. időszakban az ≥ 1 fellángolást tapasztaló betegek aránya a 4. heti 22%-ról (112 betegből 25) a

   40. hétre 67%-ra (115 betegből 77) nőtt. Összességében a betegek 75%-a (115 betegből 86) tapasztalt fellángolást bármikor az etanercept megvonását követő 40 hétben.

   A 2. vizsgálat fő másodlagos célkitűzése az etanercept megvonása után a fellángolásig eltelt idő felmérése volt, valamint a fellángolásig eltelt idő további összehasonlítása az 1. vizsgálat azon betegeivel, akik megfeleltek a 2. vizsgálat megvonási szakaszába lépés előfeltételeinek, és folytatták az etanercept-kezelést.

   Az etanercept megvonását követően a fellángolásig eltelt idő mediánja 16 hét volt (95%-os CI: 13–24 hét). Az 1. vizsgálatban a kezelésmegvonásban nem részesülő betegek kevesebb mint 25%-a tapasztalt fellángolást a 2. vizsgálat 2. időszakának megfelelő 40 hétben. A fellángolásig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan rövidebb volt azon betegeknél, akik abbahagyták az etanercept-kezelést (2. vizsgálat), azokhoz képest, akik folyamatos etanercept-kezelést kaptak (1. vizsgálat), p < 0,0001.

   A 3. időszakba lépett és 12 hétig ismét heti 50 mg etanercepttel kezelt 87 beteg 62%-a (87 betegből

   54) ismét elérte az inaktív betegséget; közülük 50% ezt 5 héten belül elérte (95%-os CI: 4–8 hét).

   Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek

   Az etanercept a 4.1 pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI < 50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

   Az etanercept hatásosságát más szisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban (akik reagáltak más szisztémás terápiára) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az etanerceptet egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, az etanercept biztonságossága és hatásossága, négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12. héten.

   Az első vizsgálat egy II. fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akiknél a testfelület legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18 évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24 héten keresztül kétszer 25 mg etanerceptet (n = 57) illetve kétszer placebót

   (n = 55) kapó csoportokba.

   A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább 10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az etanerceptethetente egyszer 25 mg-os, hetente kétszer 25 mg-os, ill hetente kétszer 50 mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős vak kezelési időszak első 12 hetében a betegek vagy placebo-kezelésben részesültek, vagy a fenti három etanerceptdózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben etanercept-kezelést kaptak (hetente kétszer 25 mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24 héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

   A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12 héten át hetente kétszer 25 mg

   vagy 50 mg etanerceptet, ill. placebo-kezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25 mg etanercept-kezelésben részesült további 24 hétig.

   A negyedik vizsgálat 142 beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a második és harmadik vizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott további 12 héten át, nyílt elrendezésben.

   Az első vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12. héten (30%) a kontrollcsoporthoz (2%) viszonyítva (p < 0,0001). A 24. héten az etanercepttel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI 75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedik vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

   Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

   Terápiás válasz (%)	2. vizsgálat					3. vizsgálat			4. vizsgálat
   		----------Etanercept-------					----Etanercept----			----Etanercept----
   	Placebo	25 mg hetente kétszer		50 mg hetente kétszer		Place-bo	25 mg hetentekétszer	50 mg hetentekétszer	Place-bo	50 mg hetenteegyszer	50 mg hetenteegyszer
   	n = 16612. hét	n=162 12.hét	n=162 24.héta	n=164 12.hét	n=164 24.héta	n = 19312. hét	n = 19612. hét	n = 19612. hét	n = 4612.hét	n = 9612. hét	n = 9024. héta
   PASI 50	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*	9	69*	83
   PASI 75	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*	2	38*	71
   DSGA b,tiszta vagycsaknem tiszta	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*	4	39*	64

   *p ≤ 0,0001 a placebóval összehasonlításban

   1. A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebo-csoport hetente kétszer 25 mg vagy hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott a 13. héttől a 24. hétig

   2. Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy csaknem tiszta”

   definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

   Az etanercept-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2. hét) idején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24 hete alatt.

   A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24. héten a legalább 50%-os PASI-javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI ≥ 150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 24. héten megfigyelt értékben elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3 hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az etanercepttel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

   A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50 mg-os csoportba randomizált betegek többsége

   (77%) 36 héten keresztül megtartotta a PASI 75 szerint elért javulást, bár 12 hét után az etanercept dózisát heti kétszer 25 mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25 mg etanerceptet kaptak a vizsgálat során végig, a PASI 75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36. hét között.

   A negyedik vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12. héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p < 0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50 mg etanerceptet kaptak, a válaszadás hatásossága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI 75-öt a 24. héten.

   Hosszútávú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az etanerceptet megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

   Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennek következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

   Etanercept elleni antitestek

   Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitesteket találtak. Egyik antitest sem volt neutralizáló, és általában átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

   Gyermekek és serdülők

   Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek

   Az etanercept-terápia hatásosságát és biztonságosságát két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4–17 éves, mérsékelt vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik a korábbi metotrexát terápiára nem javultak, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (< 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum 10 mg/nap) dózisát nem változtatták. Az első szakasz során minden beteg 0,4 mg/ttkg (maximum 25 mg/dózis) etanercept injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90. napon klinikai választ mutató betegeket random módon etanercept és placebocsoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 3 ≥ 30%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem romlott ≥ 30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6 JRA változóból 3 ≥ 30%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott ≥ 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

   A vizsgálat első szakaszában a 69 betegből 51 (74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 etanercepttel kezelt betegből 6 (24%), a 26 főből álló placebocsoportból pedig 20 esetben (77%) észlelték a betegség fellángolását (p = 0,007). A vizsgálat 2. szakaszának kezdetétől az etanercept csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő ≥ 116 nap, míg a placebocsoportban 28 nap volt. Azon betegek, akik a 90. napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az etanercept csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebocsoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

   Egy nyílt elrendezésű, biztonságossági kiterjesztési szakaszban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4 év) továbbra is kapott etanerceptet, maximum 10 évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

   Az etanercept-monoterápia (n = 103), az etanercept-metotrexát kombináció (n = 294) vagy a metotrexát monoterápia (n = 197) hosszú távú biztonságosságát legfeljebb 3 évig tanulmányozták egy 594, 2-18 éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3 éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek

   infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

   Egy másik nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (n = 127) 60, kiterjedt oligoarthritisben (extended oligoarthritis, EO) szenvedő beteg (15 beteg 2-4 éves volt, 23 beteg 5-11 éves volt

   és 22 beteg 12-17 éves volt), 38 enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17 évesek) és 29 arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17 évesek) kapott 0,8 mg/ttkg etanerceptet (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer, 12 héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi 30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

   A fővizsgálatba bevont 127 betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8 éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10 évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84 beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27 beteg (25%) közben aktívan kapta az etanerceptet, 7 beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5 beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az etanercept-kezelést; 45 beteg (41%) abbahagyta az etanercept-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25 beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az etanerceptet aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ. 30 beteg lépett be a megvonási időszakba. 17 beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter

   ≥ 30%-os romlása, miközben ≥ 30%-os javulás a 6 paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az etanercept-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190 nap volt. 13 betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274 napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni.

   A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel.

   Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos etanercept-kezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az etanercept-terápia első 3 hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hosszú távú etanercept-kezelés után a javasolt dózis csökkentése milyen hatásokkal járna a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél.

   Plakkos psoriasisban szenvedő gyermek betegek

   Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos

   vizsgálatban 211, 4 és 17 év közötti korú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA ≥ 3, BSA ≥ 10%, PASI ≥ 12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

   A betegek 0,8 mg/testtömegkg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet vagy placebót kaptak hetente egyszer 12 héten keresztül. A 12. héten több etanerceptre randomizált betegnél volt megfigyelhető pozitív hatásossági válasz (pl. PASI 75), mint placebóra randomizáltnál.

   Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12. héten

   	Etanercept0,8 mg/testtömegkg hetente egyszer	Placebo
   	(N = 106)	(N = 105)
   PASI 75, n (%)	60 (57%)a	12 (11%)
   PASI 50, n (%)	79 (75%)a	24 (23%)
   sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%)	56 (53%)a	14 (13%)

   vidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment.

   < 0,0001 placebóval összehasonlítva.

   A 12 hetes kettős vak kezelési periódus után minden beteg 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet kapott további 24 héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a kettős vak periódus során figyeltek meg.

   A randomizált megvonásos periódusban a placebóra újrarandomizált betegek között jelentősen több beteg esetében tapasztaltak visszaesést (a PASI 75 válasz elvesztése) összehasonlítva azokkal, akiket etanerceptre randomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48. hétig fennmaradt.

   A heti egyszer 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 50 mg) dózisban alkalmazott etanercept hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48 hetes vizsgálaton kívül egy 181, plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az etanerceptre vonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48 hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

Az etanercept szérumszintet enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA) módszerrel határozták meg, mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja.

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48 óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1 dózissal érhető el. 25 mg etanercept bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65 ± 0,66 μg/ml, a görbe alatti terület 235 ± 96,6 μg×h/ml volt.

A kezelt RA-s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció profilok a heti egyszer adott 50 mg etanercept esetében (n = 21) 2,4 mg/l C^max-értéket, 1,2 mg/l C^min-értéket és 297 mg×h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25 mg etanercept esetében

(n = 16) 2,6 mg/l C^max-értéket, 1,4 mg/l C^min-értéket és 316 mg×h/l részleges AUC-értéket mutattak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett nyílt elrendezésű, egydózisos, két kezelési sémájú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50 mg/ml etanercept injekció és a két, egyidejűleg

adott 25 mg/ml etanercept injekció bioekvivalensnek bizonyult.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept steady state AUC-érték a heti egyszer adott 50 mg etanercept (n = 154) esetén 466 μg×h/ml, és a heti kétszer adott 25 mg esetén (n = 148) 474 μg×h/ml volt.

Eloszlás

Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexponenciális görbe szükséges. A centrális

megoszlási térfogat 7,6 l, míg a dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogat 10,4 l.

Elimináció

Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70 óra. A clearence értéke körülbelül 0,066 l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11 l/h. Ezen kívül az etanercept farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag

nem telítődik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Bár jelzett etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás

Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Idősek

Időskor hatását az etanercept szérum koncentrációk populációs farmakokinetikai analízisével vizsgálták. A 65 és 87 év közöttiek clearance és megoszlási térfogat értékelése hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbak körében mért értékekhez.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek és serdülők

69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17 év közötti gyermeket és

serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4 mg etanercept/testtömegkilogramm dózis mellett 3 hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4 éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek

(12 éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17 év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek

Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4–17 éves korúak) 48 hétig hetente

egyszer 0,8 mg/testtömegkg (legfeljebb heti 50 mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos steady state szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1 mcg/ml között voltak a 12., 24. és 48. héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente

kétszer 0,4 mg/testtömegkg, legfeljebb heti 50 mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25 mg etanercept kezelésben részesültek.

Vízmentes citromsav Nátrium-citrát-dihidrát Nátium-klorid Szacharóz

L-lizin-hidroklorid

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

3 év

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt és az előretöltött injekciós tollat tartsa a

dobozában.

Miután kivette a fecskendőt a hűtőből, várjon körülbelül 15–30 percet, és hagyja, hogy a fecskendőben lévő Erelzi oldat szobahőmérsékletre melegedjen. Semmilyen más módszerrel ne melegítse! Ezt követően azonnali felhasználás javasolt.

Az Erelzi legfeljebb 25 °C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. Az Erelzit meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerül felhasználásra.

Erelzi oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Átlátszó, I. típusú üvegből készült fecskendő, 29 G-s, 12,7 mm-es rozsdamentes acél tűvel, ujjtámasszal ellátott biztonsági tűvédővel, gumiból készült tűvédő kupakkal (hőre lágyuló elasztomer) és gumiból készült dugattyúdugóval (brómbutil gumi), amely 0,5 ml vagy 1,0 ml oldatot tartalmaz.

A doboz 1, 2 vagy 4 db előretöltött fecskendőt tartalmaz.

A gyűjtőcsomagolás 12 db (3 csomag négyes kiszerelésű) 25 mg-os vagy 50 mg-os előretöltött fecskendő vagy 8 db (2 csomag négyes kiszerelésű) vagy 24 db (6 csomag négyes kiszerelésű) 25 mg-os előretöltött fecskendő Erelzit tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Erelzi 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Az Erelzi egy átlátszó ablakkal és címkével ellátott háromszögletű tollba szerelt egyszer használatos előretöltött fecskendő formájában kapható. A toll belsejében található fecskendő átlátszó, I. típusú üvegből készült 29 G-s, 12,7 mm-es rozsdamentes acél tűvel, gumiból készült belső tűvédő kupakkal (hőre lágyuló elasztomer) és gumiból készült dugattyúdugóval (brómbutil gumi), és 1,0 ml oldatot tartalmaz.

A doboz 1, 2 vagy 4 db előretöltött injekciós tollat tartalmaz.

A gyűjtőcsomagolás 12 db (3 csomag négyes kiszerelésű) előretöltött injekciós tollat tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Az Erelzi előretöltött fecskendő felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások

Beadás előtt meg kell várni, míg az Erelzi egyszer használatos, előretöltött fecskendő szobahőmérsékletűre melegszik (körülbelül 15–30 perc). A tűvédő kupakot nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy enyhén sárgás színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

Az Erelzi injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Az Erelzi előretöltött fecskendő használati utasítása”.

Az Erelzi előretöltött injekciós toll felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások Beadás előtt meg kell várni, míg az Erelzi egyszer használatos, előretöltött injekciós toll

szobahőmérsékletűre melegszik (körülbelül 15-30 perc). A tűvédő kupakot nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött injekciós toll el nem éri a szobahőmérsékletet. Az ellenőrzőablakon keresztül megtekintve az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy enyhén sárgás színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

Az Erelzi injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.