ERIBULIN BAXTER 0,44 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ERIBULIN 0,44 MG/ML
Az Eribulin Baxter olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegségre kapott legalább egy kemoterápiás kúra után progresszió lépett fel (lásd 5.1 pont). Az adjuváns kezelésként vagy metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápiának antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a beteg nem volt alkalmas ezekre a kezelésekre.
Az Eribulin Baxter irreszekábilis liposarcomában szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre korábban részesültek antraciklin-tartalmú terápiában (kivéve, ha ez nem volt alkalmazható) (lásd 5.1 pont).
Az Eribulin Baxtert daganatellenes terápiák megfelelő alkalmazásában jártas, megfelelő képesítésű szakorvosnak kell felírnia. A gyógyszert csak megfelelő képesítésű egészségügyi szakember adhatja be.
Adagolás
Felhasználásra kész oldat formájában az eribulin javasolt dózisa 1,23 mg/m2, amelyet intravénásan, 2–5 perc alatt kell beadni minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján.
Megjegyzés:
Az ajánlott dózis a hatóanyag (eribulin) bázis formájára vonatkozik. A betegnek beadandó egyedi dózist a 0,44 mg/ml eribulint tartalmazó, felhasználásra kész oldat hatáserőssége és az 1,23 mg/m2 javasolt dózis alapján kell kiszámítani. Az alábbiakban szereplő dóziscsökkentési ajánlások is a felhasználásra kész oldat hatáserőssége alapján kiszámítandó beadandó eribulin-dózis formájában vannak megadva.
A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban, a vonatkozó publikációkban, valamint bizonyos egyéb régiókban – például az Egyesült Államokban és Svájcban – az ajánlott dózis a vegyület só formáján (eribulin-mezilát) alapul.
A betegek hányingert vagy hányást tapasztalhatnak. Meg kell fontolni antiemetikumok, köztük kortikoszteroidok profilaktikus adását.
A dózis beadásának elhalasztása a terápia során
Az Eribulin Baxter 1. és 8. napon történő beadását az alábbiak bármelyikének fennállása esetén el kell
halasztani:
-
Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1 × 109/l
-
Thrombocytaszám < 75 × 109/l
-
3-as vagy 4-es fokú, nem hematológiai toxicitás.
Dóziscsökkentés a terápia során
Az ismételt kezelés során javasolt dóziscsökkentést az alábbi táblázat mutatja be.
Dóziscsökkentési javaslatok
| Az eribulin korábbi alkalmazása után jelentkezett mellékhatás | Az eribulin javasolt dózisa |
| Hematológiai: | |
| 7 napnál tovább tartó 0,5 × 109/l alatti abszolút neutrofilszám | 0,97 mg/m2 |
| 1 × 109/l alatti abszolút neutrofilszámmal járó, lázzal vagyfertőzéssel szövődött neutropenia | |
| 25 × 109/l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia | |
| 50 × 109/l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia,amely vérzéssel szövődött vagy vér-, illetve thrombocyta-traszfúziót igényel | |
| Nem hematológiai: | |
| Bármilyen 3-as vagy 4-es fokú mellékhatás az előző ciklussorán | |
| A fent megadott bármelyik hematológiai vagy nem hematológiai mellékhatás kiújulása | |
| A dózis 0,97 mg/m2-re történt csökkentése ellenére | 0,62 mg/m2 |
| A dózis 0,62 mg/m2-re történt csökkentése ellenére | Megfontolandó a kezelés abbahagyása |
Az eribulin dózisát annak lecsökkentése után nem szabad visszaemelni.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Metasztázis okozta májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh A stádium) részére az eribulin ajánlott dózisa 0,97 mg/m2, amelyet intravénásan, 2–5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján.
Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh B stádium) részére az eribulin ajánlott dózisa 0,62 mg/m2, amelyet intravénásan, 2–5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és
8. napján. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták, de amennyiben az eribulint ilyen betegeknél alkalmazzák, várhatóan jelentősebb dóziscsökkentésre lesz szükség.
Cirrhosis okozta májkárosodás
Ezt a betegcsoportot nem vizsgálták. A fenti dózisok alkalmazhatók enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban, de szoros monitorozás javasolt, mivel a dózisok ismételt módosítására lehet szükség.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance
< 50 ml/perc) emelkedett lehet az eribulin-expozíció, és a dózis csökkentésére lehet szükség. Minden vesekárosodásban szenvedő betegnél óvatosság és a biztonságosság szoros monitorozása javasolt. (Lásd 5.2 pont.)
Idősek
A beteg életkora alapján nincs specifikus dózismódosítási javaslat (lásd 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Az eribulinnak gyermekeknél és serdülőknél emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az eribulinnak gyermekeknél és serdülőknél lágyszöveti sarcoma esetén nincs releváns alkalmazása
(lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
Az Eribulin Baxter intravénás alkalmazásra szolgál. A dózis legfeljebb 100 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítható. 5%-os glükóz oldatos infúzióval nem hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A beadás előtt gondoskodni kell megfelelő perifériás vénás hozzáférésről vagy átjárható centrális kanülről. Nincs rá bizonyíték, hogy az eribulin-mezilát hólyagképződést vagy irritációt okozna. Extravasatio esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó információk a
6.6 pontban találhatók.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Szoptatás.
Hematológia
A myelosuppressio dózisfüggő, és elsősorban neutropenia formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép monitorozását minden betegnél el kell végezni az eribulin minden egyes dózisának a beadása előtt. Az eribulin-kezelést csak olyan betegeknél szabad megkezdeni, akiknél az abszolút neutrofilszám legalább 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig több mint 100 × 109/l.
Lázas neutropenia az eribulinnal kezelt betegek kevesebb mint 5%-ánál fordult elő. A lázas neutropeniában, súlyos neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeket a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.
Azok a betegek, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak.
Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus shock halálos kimenetelű eseteit jelentették.
A súlyos neutropenia az orvos megítélése szerint, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően kezelhető granulocyta-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazásával vagy azzal egyenértékű terápiával (lásd 5.1 pont).
Perifériás neuropathia
Szorosan monitorozni kell a betegeket a perifériás motoros és szenzoros neuropathia jelei tekintetében. Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása a dózis beadásának elhalasztását vagy a dózis csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont).
Klinikai vizsgálatokban előzetesen már fennálló 2-esnél súlyosabb fokú neuropathiában szenvedő betegek nem vehettek részt. Az előzetesen fennálló 1-es vagy 2-es fokú neuropathiában szenvedő betegeknél azonban nem volt valószínűbb új tünetek kialakulása vagy a meglévő tünetek súlyosbodása, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot.
QT-szakasz-megnyúlás
Az EKG 26 beteg bevonásával végzett, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálata során QT-szakasz megnyúlást figyeltek meg a 8. napon, függetlenül az eribulin-koncentrációtól; míg az 1. napon nem figyeltek meg QT-szakasz-megnyúlást. Javasolt a beteg EKG-jának monitorozása, amennyiben a terápiát olyan betegnél kezdik meg, aki pangásos szívelégtelenségben vagy bradyarrhythmiában szenved, aki a QT-időt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, például az Ia vagy a III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel végzett egyidejű kezelésben részesül, illetve akinél elektrolitzavarok állnak fenn. Az eribulin-kezelés megkezdése előtt a hypokalaemiát, a hypocalcaemiát és a hypomagnesaemiát rendezni kell, és ezeket az elektrolitokat a kezelés során rendszeresen monitorozni kell. Az eribulin alkalmazását veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek esetén kerülni kell.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 78,9 mg (0,1 ml) alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A gyógyszer 2 ml-jében található alkoholmennyiség 2 ml sörnek vagy kevesebb mint 1 ml bornak felel meg. A gyógyszerben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az eribulin főként (legfeljebb 70%-a) az epével választódik ki. A folyamatban részt vevő transzportfehérje nem ismert. Az eribulin nem szubsztrátja az emlőrákrezisztencia-fehérjének (breast cancer resistance protein, BCRP), a szervesanion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), a multidrog-rezisztencia-fehérje- (MRP2, MRP4) és az epesó-export-pumpa- (BSEP) transzportereknek.
Gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható a CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal. Az eribulin-expozíciót (AUC és Cmax) nem befolyásolta a CYP3A4- és P-glikoprotein- (P-gp) gátló ketokonazol, valamint a CYP3A4-induktor rifampicin.
Az eribulin hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vitro adatok azt mutatják, hogy az eribulin a CYP3A4 nevű fontos gyógyszer-metabolizáló enzim gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre. Óvatosság és a nemkívánatos események tekintetében történő monitorozás ajánlott olyan szűk terápiás tartományú hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, melyek eliminációja főként CYP3A4-mediált metabolizmus útján megy végbe (például alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz).
Az eribulin releváns klinikai koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 2E1 CYP-enzimeket.
Releváns klinikai koncentrációkban az eribulin nem gátolta a BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-
, OATP1B1- és OATP1B3-transzporter-mediált aktivitást.
Terhesség
Az eribulin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az eribulin patkányoknál embryotoxikus, foetotoxikus és teratogén. Az Eribulin Baxter nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges, és miután megtörtént az anya szükségleteinek és a magzatra vonatkozó kockázatoknak a gondos mérlegelése.
A fogamzóképes nőknek feltétlenül fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék el a teherbeesést, mialatt Eribulin Baxtert kapnak, valamint nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még 7 hónapig.
Olyan férfiaknak, akiknek fogamzóképes korú partnerük van, fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék a gyermeknemzést, mialatt Eribulin Baxtert kapnak, valamint hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az Eribulin Baxter-kezelés alatt és 4 hónapig azt követően.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eribulin / az eribulin metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán vagy állati anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni, ezért az Eribulin Baxter nem alkalmazható a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Patkányoknál és kutyáknál testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll az Eribulin Baxter-terápia miatti irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége.
Az Eribulin Baxter okozhat olyan mellékhatásokat – például fáradtságot és szédülést – amelyek kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az Eribulin Baxter alkalmazásával összefüggésben álló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és társuló fertőzések formájában megnyilvánuló csontvelő-suppressio. Újonnan kialakult perifériás neuropathiáról, illetve a már fennálló perifériás neuropathia rosszabbodásáról is beszámoltak. A jelentett nemkívánatos hatások között szerepelnek az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio és stomatitis formájában megnyilvánuló gastrointestinalis toxicitások. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a kimerültség, alopecia, emelkedett májenzimszintek, sepsis és musculoskeletalis fájdalom szindróma.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Amennyiben másként nincs jelezve, az alábbi táblázat azoknál az emlőrákban és lágyrészsarcomában szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisági arányait mutatja be, akik a II. és III. fázisú vizsgálatok során az ajánlott dózist kapták.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek megadásra. Ahol 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók fordultak elő, ott fel vannak tüntetve a tényleges teljes gyakoriságok, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók gyakorisága is megadásra került.
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások – minden súlyossági fok | |||
| Nagyon gyakori (gyakoriság %-ban) | Gyakori (gyakoriság %-ban) | Nem gyakori (gyakoriság %-ban) | Ritka vagy nem ismert | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Húgyúti fertőzés (8,5%) (3-as/4-es fokú: 0,7%)Pneumonia (1,6%) (3-as/4-es fokú: 1,0%) Oralis candidiasis Oralis herpesFelső légúti fertőzés Nasopharyngitis RhinitisHerpes zoster | Sepsis (0,5%) (3-as/4-es fokú: 0,5%)a Neutropeniás sepsis(0,2%) (3-as/4-es fokú: 0,2%)a Septicus shock (0,2%)(3-as/4-es fokú: 0,2%)a | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (53,6%)(3-as/4-es fokú: 46,0%)Leukopenia (27,9%)(3-as/4-es fokú: 17,0%)Anaemia (21,8%)(3-as/4-es fokú: 3,0%) | Lymphopenia (5,7%)(3-as/4-es fokú: 2,1%) Lázas neutropenia (4,5%) (3-as/4-es fokú: 4,4%)a Thrombocytopenia (4,2%) (3-as/4-esfokú: 0,7%) | *Disseminaltintravascularis coagulatiob | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy (22,5%)(3-as/4-es fokú: 0,7%)d | Hypokalaemia (6,8%)(3-as/4-es fokú: 2,0%) Hypomagnesaemia (2,8%) (3-as/4-esfokú: 0,3%)Dehydratio (2,8 %)(3-as/4-es fokú: 0,5%)d Hyperglykaemia HypophosphataemiaHypocalcaemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia Depressio | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás neuropathiac (35,9%) (3-as/4-esfokú: 7,3%)Fejfájás (17,5%)(3-as/4-es fokú: 0,7%) | Ízérzés zavaraSzédülés (9,0%) (3-as/4-es fokú: 0,4%)dHypaesthesia LethargiaNeurotoxicitás | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnytermelés (5,8%) (3-as/4-esfokú: 0,1%)d Conjunctivitis | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szervbetegségei és tünetei | Vertigo Tinnitus | |||
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások – minden súlyossági fok | |||
| Nagyon gyakori (gyakoriság %-ban) | Gyakori (gyakoriság %-ban) | Nem gyakori (gyakoriság %-ban) | Ritka vagy nem ismert | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hőhullámok Tüdőembólia (1,3%) (3-as/4-es fokú: 1,1%)a | Mélyvénás thrombosis | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe (15,2%)a(3-as/4-es fokú: 3,5%)a Köhögés (15,0%)(3-as/4-es fokú: 0,5%)d | Oropharyngealis fájdalom EpistaxisRhinorrhoea | Interstitialis tüdőbetegség (0,2%) (3-as/4-esfokú: 0,1%) | |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hányinger (35,7%) (3-as/4-es fokú: 1,1%)d Obstipatio (22,3%) (3-as/4-es fokú: 0,7%)d Hasmenés (18,7%) (3-as/4-es fokú: 0,8%)Hányás (18,1%) (3-as/4-es fokú: 1,0%) | Abdominalis fájdalom Stomatitis (11,1%) (3-as/4-es fokú: 1,0%)d SzájszárazságDyspepsia (6,5%) (3-as/4-es fokú: 0,3%)d Gastrooesophagealis reflux betegségAbdominalis distensio | Szájüregi fekély Pancreatitis | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (7,7%) (3-as/4-es fokú: 1,4%)dEmelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (7,6%) (3-as/4-esfokú: 1,9%)d Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (1,7%) (3-as/4-esfokú: 0,9%)d Hyperbilirubinaemia (1,4%)(3-as/4-es fokú: 0,4%) | Hepatotoxicitás (0,8%) (3-as/4-esfokú: 0,6%) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia | Kiütés (4,9%)(3-as/4-es fokú: 0,1%)Viszketés (3,9%)(3-as/4-es fokú: 0,1%)d Körömelváltozások Éjszakai verejtékezés Száraz bőrErythema Hyperhidrosis Palmo-plantaris erythrodysaesthesia(1,0%) (3-as/4-es fokú: 0,1%)d | Angiooedema | **Stevens–Johnson-szindróma / toxicus epidermalis necrolysisb |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia és myalgia (20,4%) (3-as/4-esfokú: 1,0%)Hátfájás (12,8%)(3-as/4-es fokú: 1,5%) Végtagfájdalom (10,0%)(3-as/4-es fokú: 0,7%)d | Csontfájdalom (6,7%)(3-as/4-es fokú: 1,2%)Izomgörcsök (5,3%) (3-as/4-es fokú: 0,1%)dMusculoskeletalis fájdalom Musculoskeletalis mellkasi fájdalomIzomgyengeség | ||
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások – minden súlyossági fok | |||
| Nagyon gyakori (gyakoriság %-ban) | Gyakori (gyakoriság %-ban) | Nem gyakori (gyakoriság %-ban) | Ritka vagy nem ismert | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Dysuria | Haematuria Proteinuria Veseelégtelenség | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Kimerültség/asthenia (53,2%) (3-as/4-esfokú: 7,7%)Pyrexia (21,8%)(3-as/4-es fokú: 0,7%) | Nyálkahártya-gyulladás (6,4%)(3-as/4-es fokú: 0,9%)d Perifériás oedema FájdalomHidegrázás Mellkasi fájdalomInfluenzaszerű betegség | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömegcsökkenés (11,4%) (3-as/4-esfokú: 0,4%)d | |||
a Köztük 5-ös fokú események
b Spontán jelentésekből származó adatok
c A következő preferált kifejezések tartoznak bele: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, polyneuropathia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás sensomotoros neuropathia és demyelinisatiós polyneuropathia
d 4-es fokú esemény nem volt
* Ritka
** Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Összességében a biztonságossági profil az emlőrákban és a lágyrészsarcomában szenvedő
betegpopulációkban hasonló volt.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Neutropenia
Az észlelt neutropenia reverzibilis volt és nem kumulatív, a mélypontig eltelt átlagos idő 13 nap volt és a súlyos neutropenia (< 0,5 × 109/l) megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 8 nap volt.
Hét napnál tovább fennálló 0,5 × 109/l alatti neutrofilszám az emlőrákban szenvedő, az
EMBRACE vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 13%-ánál fordult elő.
A sarcomás populációban a 404 beteg közül 151-nél (37,4% az összes súlyossági fokot belevéve), ezzel szemben az emlőrákos populációban 1559 beteg közül 902-nél (57,9% az összes súlyossági fokot belevéve) jelentettek neutropeniát a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményként (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE). A TEAE és a neutrofilszám kóros laborértékének előfordulási gyakorisága összevontan 307/404 (76,0%) volt a sarcomás, és 1314/1559 (84,3%) az emlőrákos populációban. A kezelés medián időtartama 12,0 hét volt a sarcomás betegeknél, és 15,9 hét az emlőrákos betegeknél.
Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus shock halálos kimenetelű eseteit jelentették. Az 1963 emlőrákos és lágyrészsarcomás beteg közül, akik klinikai vizsgálatok során eribulint kaptak az ajánlott dózisban, egy-egy esetben lépett fel halálos kimenetelű neutropeniás sepsis (0,1%) és lázas neutropenia (0,1%). Ezenkívül 3 esetben lépett fel sepsis (0,2%) és egy esetben septicus shock (0,1%), melyek halálos kimenetelűek voltak.
A súlyos neutropenia kezelhető G-CSF alkalmazásával vagy az orvos megítélése szerint ezzel egyenértékű terápiával, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően. Az emlőrák javallatban végzett két III. fázisú vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 18%-a (305. vizsgálat), illetve 13%-a (301. vizsgálat) kapott G-CSF-t. A sarcoma javallatban végzett III. fázisú vizsgálat során (309. vizsgálat) az eribulinnal kezelt betegek 26%-a kapott G-CSF-t.
A neutropenia az eribulin-kezelésben részesülő betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához.
Disseminalt intravascularis coagulatio
Disseminalt intravascularis coagulatio eseteiről számoltak be, jellemzően neutropeniával és/vagy
sepsissel összefüggésben.
Perifériás neuropathia
Az 1559 emlőrákos beteg esetében az eribulin-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a perifériás neuropathia volt (3,4%). A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 12,6 hét volt (4 ciklust követően). A 404 sarcomás beteg közül 2 beteg hagyta abba az eribulinnal végzett kezelést perifériás neuropathia miatt. A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 18,4 hét volt.
Az emlőrákos betegek 7,4%-ánál, a sarcomás betegeknek pedig 3,5%-ánál alakult ki 3-as vagy 4-es fokú perifériás neuropathia. Klinikai vizsgálatok során az előzetesen már fennálló neuropathiában szenvedő betegeknél ugyanolyan valószínűséggel alakultak ki új, vagy súlyosbodtak a meglévő tünetek, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot. Az előzetesen már fennálló 1-es és 2-es fokú perifériás neuropathiában szenvedő emlőrákos betegeknél a kezelés által okozott 3-as fokú perifériás neuropathia gyakorisága 14% volt.
Hepatotoxicitás
Az eribulinnal végzett kezelés előtt normális/kóros májenzimszintekkel rendelkező néhány betegnél az eribulin-kezelés megkezdésekor kialakult emelkedett májenzimszintekről számoltak be. Ezek az emelkedések a betegek többségénél az eribulin-kezelés korai szakaszában, az 1-2. ciklusban alakultak ki, és bár a legtöbb beteg esetében valószínűleg a máj eribulin-kezeléshez való alkalmazkodásának jeleként, nem pedig jelentős májtoxicitásnak vélik, hepatotoxicitást szintén jelentettek.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az eribulin ajánlott dózisával kezelt 1559 beteg részvételével végzett vizsgálatok során 283 beteg (18,2%) volt 65 éves vagy idősebb. A sarcomás betegek 404 főből álló populációjában 90, eribulinnal kezelt beteg (22,3%) volt 65 éves vagy idősebb. Az eribulin biztonságossági profilja idős betegeknél (65 évesek és idősebbek) hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegekéhez, kivéve az astheniát
/kimerültséget, amelyek az életkorral emelkedő tendenciát mutattak. Időseknél nem javasolt a dózis
módosítása.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Azok a betegek, akiknél a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladta a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak (lásd még 4.2 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Három nyílt elrendezésű vizsgálatot folytattak (113., 213. és 223. vizsgálat) refrakter vagy kiújult szolid tumorban vagy lymphomában – a központi idegrendszeri (CNS) tumorok kivételével – szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél.
A monoterápiában alkalmazott eribulin biztonságosságát 43 gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték, akik legfeljebb 1,58 mg/m2 dózist kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. és 223. vizsgálat). Az eribulin irinotekánnal való együttes alkalmazásának biztonságosságát is értékelték 40 gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik 1,23 mg/m2 eribulint kaptak a 21 napos ciklus 1. és
8. napján és 20 vagy 40 mg/m2 irinotekánt a 21 napos ciklus 1–5. napján, vagy 100 vagy
125 mg/m2 dózist a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (213. vizsgálat).
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 113. vizsgálatban (1. fázis) a következők voltak:
fehérvérsejtek számának csökkenése, lymphociták számának csökkenése, anaemia és neutropenia.
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 213. vizsgálatban (1/2. fázis) a következők
voltak: neutropenia (1. fázis), valamint hasmenés és neutropenia (2. fázis).
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 223. vizsgálatban (2. fázis) a következők voltak:
neutropenia, anaemia és fehérvérsejtek számának csökkenése.
A monoterápiában vagy irinotekán-hidrokloriddal együttesen alkalmazott eribulin biztonságossági profilja ebben a gyermek- és serdülőkori populációban megfelelt bármelyik vizsgálati készítmény felnőtt populációban ismert biztonságossági profiljának.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy túladagolásos esetben a beteg véletlenül 7,6 mg eribulint kapott (a tervezett dózis körülbelül négyszeresét) és ezt követően a 3. napon túlérzékenységi reakció (3-as fokú), a 7. napon pedig neutropenia (3-as fokú) alakult ki nála. Szupportív kezelés mellett mindkét mellékhatás elmúlt.
Az eribulin-túladagolásra nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell. A túladagolás kezelésének részét kell képezzék a jelentkező klinikai manifesztációk kezelésére szolgáló, szupportív orvosi beavatkozások.
Farmakológiai tulajdonságok - ERIBULIN 0,44 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XX41
Az eribulin-mezilát a mikrotubulusok dinamikus átrendeződésének inhibitora, amely az antineoplasztikus szerek halikondrin osztályába tartozik. A Halichondria okadai nevű tengeri szivacsból izolált természetes anyag, a halikondrin B szerkezetileg egyszerűsített szintetikus analógja.
Az eribulin gátolja a mikrotubulusok növekedési fázisát anélkül, hogy hatással lenne a rövidülési fázisra, valamint a tubulint működésképtelen aggregátumokká szekvesztrálja. Az eribulin tubulinalapú mitózisgátló mechanizmus útján fejti ki hatásait, ami a G2/M sejtciklus gátlásához, a mitotikus orsók kialakulásának megakadályozásához, és a hosszas és irreverzibilis mitózisgátlás után végső soron apoptotikus sejthalálhoz vezet.
Klinikai hatásosság
Emlőrák
Az Eribulin Baxter hatásosságát emlőrákban elsősorban két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá.
A pivotális III. fázisú EMBRACE vizsgálatba (305. vizsgálat) bevont 762 betegnek lokálisan recidivált vagy metasztatikus emlőrákja volt, és korábban legalább két, de maximum öt, antraciklint és taxánt tartalmazó (kivéve ha ellenjavallt volt) kemoterápiás kúrában részesültek. Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegek HER2-státusza a következő volt: 16,1% pozitív, 74,2% negatív és 9,7% nem ismert, míg a betegek 18,9%-a háromszorosan negatív volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eribulinra vagy az orvos választása szerinti kezelésre (treatment of physician’s choice, TPC), amely 97%-ban kemoterápiából (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taxán, 9% antraciklin, 10% más kemoterápia), illetve 3%-ban hormonális kezelésből állt.
A vizsgálat elsődleges végpontja olyan teljes túlélési (overall survival, OS) eredménnyel teljesült, amely az események 55%-ának bekövetkezésekor értékelve statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt az eribulin-csoportban, mint a TPC-csoportban.
Ezt az eredményt megerősítette az események 77%-ánál elvégzett aktualizált teljes túlélési elemzés.
1,0
Eribulin0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
aCox-féle arányos hazárd modell bA földrajzi helyzet, a HER2/neu státusz és a kapecitabin korábbi alkalmazása szerint rétegezve.
0,2
0,1
0,0
IDŐ (hónapok)TPC
Eribulin
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA
Az orvos választása szerinti kezelés
(TPC)
AZ ÉLETBEN LÉVŐ BETEGEK ARÁNYA
305. vizsgálat – Aktualizált teljes túlélés (ITT populáció)
| Hatásossági paraméter | Eribulin (n = 508) | TPC (n = 254) |
| Teljes túlélés | ||
| Események száma | 386 | 203 |
| Medián (hónapok) | 13,2 | 10,5 |
| Relatív hazárd (95%-os CI)a | 0,805 (0,677; 0,958) | |
| Névleges P-érték (lograng-próba) | 0,014b | |
Független értékelés szerint a progessziómentes túlélés (PFS) medián időtartama az eribulin esetében
3,7 hónap volt, szemben a TPC-karon tapasztalt 2,2 hónappal (HR: 0,865; 95%-os CI: 0,714; 1,048; p
= 0,137). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz értékelhető volt, az objektív terápiás válaszarány a RECIST-kritériumok alapján az eribulin-karon 12,2% (95%-os CI: 9,4%; 15,5%), ezzel szemben a TPC-karon 4,7% (95%-os CI: 2,3%; 8,4%) volt a független értékelés szerint.
A betegek taxánra rezisztens és nem rezisztens csoportjában egyaránt megfigyelték a teljes túlélésre gyakorolt pozitív hatást. A teljes túlélés aktualizálása során a HR az eribulin versus TPC esetében 0,90 (95%-os CI: 0,71; 1,14) volt az eribulin javára a taxán-rezisztens betegeknél és 0,73 (95%-os CI: 0,56; 0,96) a taxánra nem rezisztens betegek esetében.
A kapecitabinnal korábban még nem kezelt és a kapecitabinnal előzőleg már kezelt betegeknél egyaránt megfigyelték a teljes túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az aktualizált teljes túlélés elemzése az eribulin-csoportban túlélési előnyt mutatott a TPC-csoporthoz képest mind a kapecitabinnal előzőleg kezelt betegeknél (HR: 0,787 [95%-os CI: 0,645; 0,961]), mind a kapecitabinnal korábban még nem kezelt betegeknél (HR: 0,865 [95%-os CI: 0,606; 1,233]).
A kevesebb terápiás vonallal kezelt metasztatikus emlőrákban végzett második III. fázisú vizsgálat, a
301. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel (n = 1102) végeztek az eribulin monoterápia OS és PFS, mint elsődleges összetett végpontok tekintetében mutatott hatásosságának értékelésére kapecitabin monoterápiával összehasonlítva. A betegek legfeljebb három korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, köztük egy antraciklint és egy taxánt is, valamint az előrehaladott betegség kezelésére legfeljebb két kemoterápiás kúrát; a 0 korábbi kemoterápiában részesültek százalékos aránya 20,0%, az 1 korábbi kemoterápiában részesülteké 52,0%, míg a 2 korábbi kemoterápiában részesülteké 27,2%. A betegek HER2-státusza a következő volt: 15,3% pozitív, 68,5% negatív és 16,2% nem ismert, míg a betegek 25,8%-a háromszorosan negatív volt.
1,0
Eribulin0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
aCox-féle arányos hazárd modell
bA földrajzi helyzet és a HER2/neu státusz szerint rétegezve
0,3
0,2
0,1
0,0
IDŐ (hónapok) KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMAKapecitabin
Eribulin
Kapecitabin
301. vizsgálat – Teljes túlélés (ITT populáció)
| Hatásossági paraméter | OS az ITT populációban | |
| Eribulin (n = 554) | Kapecitabin (n = 548) | |
| Események száma | 446 | 459 |
| Medián (hónapok) | 15,9 | 14,5 |
| Relatív hazárd (95%-os CI)a | 0,879 (0,770; 1,003) | |
| P-érték (lograng-próba) | 0,056b | |
A független értékeléssel megállapított progessziómentes túlélés hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban, a medián túlélési idő az előbbiben 4,1 hónap, míg az utóbbiban 4,2 hónap volt (HR: 1,08 [95%-os CI: 0,932; 1,250]). A független értékeléssel megállapított objektív terápiás válaszarány szintén hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban; 11,0% (95%-os CI: 8,5; 13,9) az eribulin-csoportban és 11,5% (95%-os CI: 8,9; 14,5) a kapecitabin-csoportban.
A 305. és 301. vizsgálat eribulin- és kontrollcsoportjában részt vevő HER2-negatív és HER2-pozitív betegek teljes túlélési adatai az alábbiakban láthatók:
| Hatásossági paraméter | 305. vizsgálat – aktualizált teljes túlélés az ITT populációban | |||
| HER2-negatív | HER2-pozitív | |||
| Eribulin (n = 373) | TPC (n = 192) | Eribulin (n = 83) | TPC (n = 40) | |
| Események száma | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Hónapok medián száma | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,849 (0,695; 1,036) | 0,594 (0,389; 0,907) | ||
| p-érték (lograng-próba) | 0,106 | 0,015 | ||
| Hatásossági paraméter | 301. vizsgálat – teljes túlélés az ITT populációban | |||
| HER2-negatív | HER2-pozitív | |||
| Eribulin (n = 375) | Kapecitabin (n = 380) | Eribulin (n = 86) | Kapecitabin (n = 83) | |
| Események száma | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Hónapok medián száma | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688; 1,355) | ||
| p-érték (lograng-próba) | 0,030 | 0,837 | ||
Megjegyzés: a 305. és 301. vizsgálatban nem szerepelt egyidejű anti-HER2 terápia.
Liposarcoma
Liposarcoma javallatban az eribulin hatásosságát a pivotális, III. fázisú sarcoma vizsgálat (309. vizsgálat) támasztja alá. Ebben a vizsgálatban olyan betegek (n = 452) vettek részt, akik lokálisan kiújult, inoperábilis és/vagy metasztatikus lágyrészsarcoma kétféle altípusa – leiomyosarcoma vagy liposarcoma – egyikében szenvedtek. A betegek legalább két korábbi
kemoterápiás kúrát kaptak, amelyek egyikének antraciklin tartalmúnak kellett lennie (kivéve, ha ellenjavallt volt).
Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 1,23 mg/m2 eribulinra, amelyet 21 napos ciklus 1. és 8. napján alkalmaztak, vagy 850 mg/m2, 1000 mg/m2 vagy 1200 mg/m2 dakarbazinra (a dózist a vizsgálatot végző orvos határozta meg a randomizáció előtt), amelyet 21 naponta alkalmaztak.
A 309. vizsgálatban az eribulin-karra randomizált betegeknél az OS statisztikailag szignifikáns mértékű javulását figyelték meg, a kontrollkarhoz viszonyítva. Ez az OS medián értékében (13,5 hónap az eribulinnal kezelt betegeknél és 11,5 hónap a dakarbazinnal kezelt betegeknél) bekövetkezett 2 hónapos javulásban nyilvánult meg. A progressziómentes túlélésben vagy az összesített válaszarányban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között az összesített populációban.
Az eribulin kezelési hatásainak meghatározása a liposarcomás betegekre (45% differenciálatlan, 37% myxoid/kereksejtes és 18% pleomorf a 309. vizsgálatban) korlátozódik, és az OS és PFS előre tervezett alcsoportelemzésén alapul. Előrehaladott vagy metasztatikus leiomyosarcomában szenvedő betegeknél nem volt különbség az eribulin és a dakarbazin között a hatásosság tekintetében.
| 309. vizsgálat Liposarcoma alcsoport | 309. vizsgálat Leiomyosarcoma alcsoport | 309. vizsgálat ITT populáció | ||||
| Eribulin(n = 71) | Dakarbazin(n = 72) | Eribulin(n = 157) | Dakarbazin(n = 152) | Eribulin(n = 228) | Dakarbazin(n = 224) | |
| Teljes túlélés | ||||||
| Események száma | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Hónapok mediánszáma | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Relatív hazárd (95%-osCI) | 0,511 (0,346; 0,753) | 0,927 (0,714; 1,203) | 0,768 (0,618; 0,954) | |||
| Névleges p-érték | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Progressziómentes túlélés | ||||||
| Események száma | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Hónapok mediánszáma | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Relatív hazárd(95%-os CI) | 0,521 (0,346; 0,784) | 1,072 (0,835; 1,375) | 0,877 (0,710; 1,085) | |||
| Névleges p-érték | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
309. vizsgálat – Teljes túlélés a liposarcoma alcsoportban
1,0
0,8
Eribulin
A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE0,6
0,4
Dakarbazin
0,2
0,0
Idő (hónapok)KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:
Eribulin Dakarbazin
309. vizsgálat – Progressziómentes túlélés a liposarcoma alcsoportban
1,0
A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE0,8
Eribulin
0,6
0,4
0,2
Dakarbazin
0,0
Idő (hónapok)KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:
Eribulin Dakarbazin
Gyermekek és serdülők
Emlőrák
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az eribulin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Lágyszöveti sarcoma
Az eribulin hatásosságát három nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, de a hatásosság nem volt megállapítható:
A 113. vizsgálat egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziskereső vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult szolid tumorban vagy lymphomában – a központi idegrendszeri (CNS) tumorok kivételével – szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulint. A vizsgálatba összesen 22 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 3–17 év) vontak be és kezeltek. A betegek 3 dózisszinten kaptak intravénás eribulint (0,97, 1,23 és 1,58 mg/m2) a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A maximálisan tolerálható dózist (MTD) / II. fázisban javasolt dózist (RP2D) 1,23 mg/m2 dózisban állapították meg a 21 napos ciklus 1. és 8. napján.
A 223. vizsgálat egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult rhabdomyosarcomában (RMS), nem rhabdomyosarcoma lágyszöveti sarcomában (NRSTS) vagy Ewing sarcomában (EWS) szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulin biztonságosságát és elsődleges működését. 21 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 2–17 év) vontak be és kezeltek eribulinnal 1,23 mg/m2 dózissal intravénásan a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. vizsgálat RP2D dózisa). Egyetlen beteg sem ért el megerősített részleges terápiás választ (PR) vagy teljes terápiás választ (CR).
A 213. vizsgálat egy I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely az eribulin irinotekán-hidrokloriddal együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter szolid tumorban és lymphomában – a központi idegrendszeri (CNS) tumorok kivételével – szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél (I. fázis), illetve a kombinált kezelés hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter RMS-ben, NRSTS-ben és EWS-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (II. fázis). A vizsgálatba összesen 40 gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be és kezeltek. Az I. fázisban 13 gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek (korcsoport: 4–17 év); az eribulin RP2D értékét 1,23 mg/m2 dózisban állapították meg a 21 napos ciklus 1. és 8. napján és irinotekán-hidrokloriddal kombinálták 40 mg/m2 dózisban a 21 napos ciklus 1–5. napján. A
-
fázisban 27 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 4–17 év) vontak be és kezeltek RP2D dózissal. Három betegnél erősítettek meg PR-t (1-1 beteg az RMS, NRSTS és EWS hisztológiai kohorszból). Az objektív terápiás válaszarány (ORR) 11,1% volt.
A három gyermek- és serdülőkori vizsgálatban nem figyeltek meg a biztonságosságra vonatkozó új jeleket (lásd 4.8 pont), bár tekintettel a betegpopuláció kis méretére, nem lehet határozott következtetéseket levonni.
Eloszlás
Az eribulin farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi, amelyet körülbelül 40 órás átlagos terminális felezési idővel egy elnyújtott eliminációs fázis követ. Eloszlási térfogata nagy (az átlagok tartománya 43–114 l/m2).
Az eribulin gyengén kötődik plazmafehérjékhez. Az eribulin plazmafehérje-kötődése (100–1000 ng/ml) humán plazmában a 49% és 65% közötti tartományba esett.
Biotranszformáció
14C-eribulin betegeknek történt beadása után a változatlan eribulin volt a fő keringő speciesz a plazmában. A metabolitok koncentrációi az anyavegyület kevesebb mint 0,6%-át tették ki, ami megerősíti, hogy az eribulinnak nincsenek jelentősebb humán metabolitjai.
Elimináció
Az eribulin clearance-e alacsony (az átlagok tartománya 1,16–2,42 l/h/m2). Heti alkalmazás mellett nem figyelhető meg az eribulin jelentős akkumulációja. A farmakokinetikai tulajdonságok az eribulin 0,22–3,53 mg/m2-es dózistartományában nem dózis- vagy időfüggőek.
Az eribulin elsősorban az epével választódik ki. A kiválasztódásában szerepet játszó transzportfehérje jelenleg nem ismert. In vitro preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az eribulint a P-gp transzportálja. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az eribulin klinikailag jelentős koncentrációkban in vitro nem P-gp-gátló. Továbbá a P-gp-gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolja az eribulin expozícióját (AUC és Cmax). Az in vitro vizsgálatok azt is jelezték, hogy az eribulin nem szubsztrátja a szerveskation-transzporter 1-nek (OCT1).
14C-eribulin betegeknek történt adása után a dózis körülbelül 82%-a választódott ki a széklettel és 9%
a vizelettel, ami azt jelzi, hogy a renalis clearance nem jelentős útja az eribulin eliminációjának.
A teljes radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan eribulin tette ki a székletben és a vizeletben. Májkárosodás
Egy vizsgálat során értékelték az eribulin farmakokinetikáját májmetasztázisok miatt enyhe (Child–Pugh A stádium; n = 7) és közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium; n = 4) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A normál májműködésű betegekhez (n = 6) képest az eribulin-expozíció enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8-szeresére, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél pedig 3-szorosára emelkedett. Az Eribulin Baxter enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,97 mg/m2-es dózisban, és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,62 mg/m2-es dózisban történt beadása valamelyest magasabb eribulin-expozíciót eredményezett, mint amely normál májműködésű betegnél 1,23 mg/m2-es dózis beadása után létrejött. Az Eribulin Baxter alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Cirrhosis miatt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatot. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.
Vesekárosodás
Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél fokozott eribulin-expozíciót észleltek nagy mértékű interindividuális változékonyság mellett. Az eribulin farmakokinetikáját egy
-
fázisú vizsgálat során értékelték, amelybe normál veseműködésű (kreatinin-clearance: ≥ 80 ml/perc; n = 6), közepes fokú (30–50 ml/perc; n = 7) vagy súlyos fokú (15–<30 ml/perc; n = 6) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. A kreatinin-clearance-et a Cockcroft–Gault-képlettel határozták meg. Közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5-szer (90%-os
CI: 0,9–2,5) magasabb dózisnormalizált AUC(0-inf)-értéket figyeltek meg. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.
Gyermekek és serdülők
Eribulin plazmakoncentrációjára vonatkozó mintákat vettek le 83 refrakter/relabáló és kiújult szolid tumorban és limphomában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegtől (korcsoport: 2–17 év), akik eribulin-kezelést kaptak a 113., 213. és 223. vizsgálatban. Az eribulin farmakokinetikája összevethető volt az STS-ben és más tumortípusokban szenvedő felnőtt betegekkel. Az eribulin expozíciója a gyermek- és serdülőkorú betegeknél hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalt expozícióval. Az egyidejűleg adagolt irinotekán nem volt hatással az eribulin farmakokinetikájára a refrakter/relabáló és kiújult szolid tumorban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - ERIBULIN 0,44 MG/ML
vízmentes etanol injekcióhoz való víz
tömény sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt
gyógyszerekkel keverhető.
Bontatlan injekciós üvegek
2 év.
Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam
A hígítatlan oldat kémiai és fizikai stabilitása fecskendőben tárolva 15 °C – 25 °C-on 4 órán át, illetve 2 °C – 8 °C-on 24 órán át igazolt.
A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 15 °C – 25 °C-on 24 órán át, illetve 2 °C – 8 °C-on 72 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az időszak normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C – 8 °C-on, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
2 ml oldatot tartalmazó, egyadagos, 5 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg,
teflonbevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal. Kiszerelés: 1 db injekciós üveget tartalmazó doboz.
Az Eribulin Baxter citotoxikus daganatellenes gyógyszer, és mint minden toxikus vegyületet, óvatosan kell kezelni. Kesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Eribulin Baxtert csak a citotoxikus szerek kezelésében megfelelő képzettséggel rendelkező személyzet készítheti el és adhatja be. A személyzet terhes tagja
nem dolgozhat Eribulin Baxterrel.
Aszeptikus technika alkalmazásával az Eribulin Baxter legfeljebb 100 ml-re hígítható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Beadást követően ajánlott átöblíteni az infúziós szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval, ezzel biztosítva, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem hígítható 5%-os glükóz oldatos infúzióval.
Ha a készítmény beadásához adagolótüskét alkalmaz, akkor tekintse meg az eszköz gyártója által mellékelt használati utasítást. Az Eribulin Baxter injekciós üvegek 13 mm-es dugóval vannak ellátva. A kiválasztott eszköznek kompatibilisnek kell lennie a kis injekciós üvegekhez való dugókkal.
Az Eribulin Baxter injekciós üvegek egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Semmisítse meg az Eribulin Baxter megmaradt részeit.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.