EVRYSDI 0,75 MG/ML POR BELSŐLEGES OLDATHOZ
- risdiplam
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EVRYSDI 0,75 MG/ML
Az Evrysdi az 5q spinalis muscularis izomatrophia (SMA) kezelésére javallott olyan betegeknél, akiknél 1-es, 2-es vagy 3-as típusú SMA klinikai diagnózist állítottak fel vagy egy–négy SMN2-kópia megléte esetén.
A riszdiplám-kezelést az SMA kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás
A riszdiplám egyszeri napi dózisát az SMA-ban szenvedő beteg életkora és testtömege alapján kell
meghatározni (lásd 1. táblázat).
-
táblázat. Evrysdi por belsőleges oldathoz adagolási útmutató életkor és testtömeg szerint
Életkor* és testtömeg Ajánlott napi dózis < 2 hónapos korig 0,15 mg/ttkg 2 hónapos kortól < 2 éves korig 0,20 mg/ttkg ≥ 2 éves kor (< 20 kg) 0,25 mg/ttkg ≥ 2 éves kor (≥ 20 kg) 5 mg * a koraszülöttek korrigált életkora alapján Elérhető egy alternatív, filmtabletta adagolási forma 2 éves vagy annál idősebb és 20 kg-os vagy annál
nagyobb testtömegű betegek számára. Lásd az Evrysdi 5 mg filmtabletta alkalmazási előírását.
A kezelőorvos fogja meghatározni a megfelelő gyógyszerformát, a szükséges dózisnak és a beteg szükségleteinek megfelelően, beleértve a beteg nyelési képességét is. Azoknál a betegeknél, akik a tablettát nehezen nyelik le egészben, vagy akiknél nazogasztrikus vagy gasztrosztómiás szondán
keresztül szükséges beadni, a filmtabletta diszpergálható vízben, vagy a por belsőleges oldathoz
gyógyszerforma választható.
Az 5 mg-ot meghaladó napi adagolást nem vizsgálták.
Halasztott vagy kihagyott dózisok
Ha egy tervezett dózis kimarad, és még nem telt el 6 óra a beadás tervezett időpontjától, a dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Egyéb esetben hagyja ki az elfelejtett dózist, és adja be a következő dózist a következő napon, a tervezett időpontban.
Ha a dózist a beteg nem nyeli le teljesen vagy a riszdiplám dózisának bevétele után hányás jelentkezik, ne adjon be még egy dózist a hiányos dózis pótlására. A következő dózist a tervezett időpontban adja be.
Idősek
A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása 65 éves és annál
idősebb betegeknél. (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Ebben a populációban a riszdiplámot nem vizsgálták. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél
várhatóan nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a riszdiplámot nem vizsgálták és esetükben fokozódhat a riszdiplám expozíció (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A riszdiplám farmakokinetikájáról nem állnak rendelkezésre 16 naposnál fiatalabb betegektől
származó adatok.
Az alkalmazás módja
Orális alkalmazásra.
A gyógyszer kiadása előtt az Evrysdi porból egészségügyi szakembernek (például gyógyszerésznek) kell elkészítenie a belsőleges oldatot. Az első dózis beadása előtt ajánljuk, hogy a beteg vagy a gondozója beszélje meg egy egészségügyi szakemberrel, hogyan kell elkészíteni a felírt napi dózist.
Az Evrysdit naponta egyszer, szájon át kell beadni a mellékelt újrahasználható szájfecskendő alkalmazásával, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban, étkezéskor vagy attól függetlenül. Az Evrysdi-t nem szabad tejjel vagy tápszerrel keverni.
Az Evrysdi-t az orális szájfecskendőbe történő felszívás után azonnal be kell adni. Ha ez nem történik meg 5 percen belül, a szájfecskendőből el kell távolítani és egy új dózist kell előkészíteni. Ha az Evrysdi kiömlik vagy a bőrre kerül, szappannal és vízzel le kell mosni a bőrfelületet.
Az Evrysdi bevétele után a beteg igyon vizet, hogy a gyógyszert teljesen lenyelje. Ha a beteg nem tud nyelni, és nazogasztrikus szondája vagy in situ gasztrosztómája van, akkor az Evrysdi porból készített belsőleges oldatot a szondán keresztül kell beadni. Az Evrysdi beadása után a szondát vízzel át kell öblíteni.
A felírt napi dózisnak megfelelő fecskendő kiválasztása:
Fecskendő mérete Dózis térfogata Fecskendő beosztása 1 ml 0,3 ml-től 1,0 ml-ig 0,01 ml 6 ml 1,0 ml-től 6,0 ml-ig 0,1 ml 12 ml 6,2 ml-től 6,6 ml-ig 0,2 ml A dózis térfogatának kiszámításához figyelembe kell venni a fecskendő beosztását. A dózis térfogatát a kiválasztott szájfecskendő legközelebbi beosztásához kell kerekíteni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Potenciális embriofoetalis toxicitás
Állatokkal végzett vizsgálatokban embriofoetalis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3. pont). A reproduktív potenciállal rendelkező betegeket tájékoztatni kell a kockázatokról, és ezeknek a betegeknek a kezelés alatt, valamint nők esetében az utolsó dózis bevétele után még legalább
1 hónapig, férfiak esetében az utolsó dózis bevétele után még legalább 4 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A riszdiplám-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a reproduktív potenciállal rendelkező női betegek terhességi állapotát (lásd 4.6 pont).
A férfiak termékenységére gyakorolt potenciális hatások
Állatkísérletek adatai alapján a férfiak a riszdiplám-kezelés alatt és a kezelés után még 4 hónapig nem adhatnak spermát. A kezelés megkezdése előtt a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegekkel meg kell beszélni a termékenység megőrzésére irányuló stratégiát (lásd 4.6 és 5.3 pont.). A riszdiplám férfiak termékenységére gyakorolt hatását emberen nem vizsgálták.
Segédanyagok
Izomaltitol
Az Evrysdi izomaltitolt tartalmaz (2,97 mg/ml). Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.
Nátrium
Az Evrysdi 0,375 mg nátrium-benzoátot tartalmaz ml-ként. A nátrium-benzoát fokozhatja a sárgaságot
(a szemfehérje és a bőr sárgás elszineződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt).
Az Evrysdi kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Egyéb gyógyszerek riszdiplámra gyakorolt hatása
A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott naponta kétszeri 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) nem fejtett ki klinikailag releváns hatást a riszdiplám farmakokinetikai (PK) paramétereire (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése). A riszdiplám CYP3A-gátlókkal való együttes alkalmazásakor dózismódosítás nem szükséges.
Az FMO1 és az FMO3 útvonalon gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatás nem valószínű.
A riszdiplám egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatásai
A riszdiplám gyenge CYP3A-gátló. Egészséges felnőtteknél a riszdiplám 2 héten át naponta egyszer, szájon át adott dózisa enyhén növelte az érzékeny CYP3A-szubsztrát midazolám expozícióját (az AUC 11%-os növekedése; a Cmax 16%-os növekedése). Az interakció mértéke nem számít klinikailag relevánsnak, ezért a CYP3A-szubsztrátok esetében dózismódosítás nem szükséges.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszdiplám és fő M1 metabolitja nem gátolja szignifikánsan a humán MDR1-et, az OATP1B1 és az OATP1B3 organikus anion transzporter polipeptidet, valamint az OAT 1 és 3 organikus anion transzportert. A riszdiplám és metabolitja in vitro azonban gátolja a humán organikus kation transzporter 2-t (organic cation transporter 2, OCT2) és a multidrug és toxin kiválasztó transzportereket (MATE1 és MATE2-K). Terápiás gyógyszerkoncentrációknál az OCT2-szubsztrátokkal való interakció nem várható. A riszdiplám egyidejű alkalmazásának hatása a MATE1-és MATE2-K-szubsztrátok farmakokinetikájára emberek esetén nem ismert. In vitro adatok alapján a riszdiplám növelheti a MATE1 és MATE2-K által eliminált gyógyszerek, mint például a metformin plazmakoncentrációját. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a gyógyszerrel összefüggő toxicitást monitorozni kell, és amennyiben szükséges, az együtt alkalmazott gyógyszer dózisát csökkenteni kell.
Nincs hatásossági vagy biztonságossági adat a riszdiplám és nuszinerszen egyidejű alkalmazásának
alátámasztására.
Reproduktív potenciállal rendelkező betegek
Fogamzásgátlás férfi- és nőbetegeknél
A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegeknek az alábbi fogamzásgátlási feltételeknek
kell eleget tenniük:
-
Fogamzóképes korú nőbetegeknek a kezelés során és az utolsó dózis beadása után még legalább
1 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
-
Férfi betegeknek, valamint fogamzóképes korú nőpartnereiknek, a kezelés során és az utolsó dózis beadása után még legalább 4 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk.
Terhességi tesztek
Fogamzóképes nőbetegeknél a riszdiplám-terápia megkezdése előtt meg kell győződni róla, hogy fennáll-e terhesség. A terhes nőket egyértelműen tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.
Terhesség
A riszdiplám alkalmazásáról terhes nőkre vonatkozóan klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A riszdiplám alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem
alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont). Szoptatás
Nem ismert, hogy a riszdiplám kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a riszdiplám kiválasztódott a tejbe (lásd 5.3 pont). Mivel a szoptatott csecsemőre gyakorolt kockázat nem ismert, a kezelés ideje alatt a szoptatás nem ajánlott.
Termékenység
Férfi betegek
Nem klinikai eredmények alapján a kezelés a férfiak termékenységét veszélyezteti. Patkányok és majmok reproduktív szerveiben a spermiumok degenerációját és a spermiumszám csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). Állatkísérletekből származó megfigyelések alapján a spermiumsejtekre gyakorolt hatás a riszdiplám szedésének abbahagyásával visszafordítható.
A férfiak a kezelés megkezdése előtt vagy legalább 4 hónapos kezelésmentes időszak után megfontolhatják spermájuk konzerválását. Azoknak a férfiaknak, akik gyermeket szeretnének, legalább 4 hónapra meg kell szakítaniuk a kezelést. A fogamzás után a kezelés folytatható.
Nőbetegek
Nem klinikai adatok alapján (lásd 5.3 pont) a riszdiplám a nők termékenységét várhatóan nem
befolyásolja.
A riszdiplám nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Azon csecsemőknél, ahol az SMA csecsemőkorban kezdődik a riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a láz (54,8%), a bőrkiütés (29,0%) és a hasmenés (19,4%) volt.
A később kezdődő SMA-val élő betegeknél a riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a láz (21,7%), a fejfájás (20,0%), a hasmenés (16,7%) és a bőrkiütés (16,7%) volt.
A fent említett mellékhatások azonosítható klinikai vagy időbeli mintázat nélkül fordultak elő és általában megszűntek a csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-val élő betegeknél is a folyamatos kezelés ellenére.
A nemkívánatos reakciók táblázatos összefoglalása
A nemkívánatos mellékhatások gyakoriságának osztályozása az alábbi konvenció alapján történt:
nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 –< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos mellékhatásokat (2. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriái (SOC) szerint soroljuk fel.
-
táblázat. A csecsemőkorban kezdődő és később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a
riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások
Szervrendszeri kategória Csecsemőkorban kezdődőSMA(1-es típus) Később kezdődő SMA(2-es és 3-as típus) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés(beleértve a cystitist) Gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nem értelmezhető Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hányinger Nem értelmezhető Gyakori Szájnyálkahártya-fekélyek és aftás fekélyek Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés* Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr vasculitis** Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nem értelmezhető Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz (beleértve a hyperpyrexiát) Nagyon gyakori Nagyon gyakori *Ideértve a dermatitist, az acneiform dermatitist, az allergiás dermatitist, az erythemát, a folliculitist, a
bőrkiütést, az erythemás kiütést, a maculopapularis kiütéseket és a papuláris kiütéseket
** A forgalomba hozatalt követően mellékhatásként a bőr vasculitises elváltozását jelentették. A riszdiplám-kezelés végleges megszakítása után a tünetek elmúltak. A mellékhatás előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
Biztonságossági profil preszimptómás betegeknél
A RAINBOWFISH vizsgálat elsődleges elemzéséből származó biztonságossági adatok alapján az Evrysdi biztonságossági profilja a preszimptómás betegeknél összhangban van a szimptómás, csecsemőkorban és később kezdődő SMA-s betegek biztonságossági profiljával. A RAINBOWFISH vizsgálatba 26, az első dózis időpontjában 16 és 41 napos kor közötti, preszimptómás SMA-ban szenvedő beteget vontak be (testtömeg tartomány 3,1 és 5,7 kg között). Az expozíció medián időtartama 20,4 hónap volt (tartomány: 10,6-41,9 hónap). Korlátozottan érhetők el 20 naposnál fiatalabb újszülöttektől származó – a forgalomba hozatal után szerzett – adatok.
Biztonságossági profil más SMA-módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél
A riszdiplám biztonságossági profilja korábban már kezelt (beleértve a nuszinerszennel vagy onaszemnogén abeparvovekkel kapott kezelést) SMA-s betegek körében konzisztens az SMA elleni kezelésben még nem részesült, a FIREFISH, SUNFISH és RAINBOWFISH klinikai vizsgálatokban riszdiplámmal kezelt betegeknél tapasztalt biztonságossági profillal (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - EVRYSDI 0,75 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX10
Hatásmechanizmus
A riszdiplám egy SMN2 (survival of motor neuron 2) pre-mRNS-splicing-módosító, amelyet az
5q kromoszómán lévő SMN-1 génmutációi okozta SMN-fehérjehiány által kiváltott SMA kezelésére terveztek. A működő SMN-fehérje hiánya közvetlenül kapcsolódik az SMA patofiziológiai mechanizmusához, beleértve a motoros neuronok progresszív elvesztését és az izomgyengeséget. A riszdiplám az SMN2 splicingját korrigálja úgy, hogy az exon 7 kizárása helyett az exon 7 mRNS transzkripcióba való inklúziója irányába tolja el az egyensúlyt, így megnő a működő és stabil SMN-fehérje termelése. Így a riszdiplám az SMA-t a működő SMN-fehérje szintjének megemelésével és szinten tartásával kezeli.
Farmakodinámiás hatások
A csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-s betegeken végzett FIREFISH (2–7 hónapos betegeket beválogató), SUNFISH (2–25 éves betegeket beválogató) és JEWELFISH (1–60 éves betegeket beválogató) vizsgálatokban a riszdiplám-kezelés elkezdését követő 4 héten belül a vér SMN-fehérje-szint mediánja a kiinduláshoz képest legalább 2-szeresére emelkedett, függetlenül az SMA típusától. A megemelkedett szint a kezelési periódus (legalább 24 hónap) során végig fennmaradt.
Szív elektrofiziológia
A riszdiplám korrigált QT (QTc) -szakaszra gyakorolt hatását egy 47 egészséges felnőtt alanyon végzett vizsgálatban értékelték. Terápiás expozíció mellett a riszdiplám nem nyújtotta meg a QTc-szakaszt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A csecsemőkorban (1-es típusú) és később kezdődő (2-es és 3-as típusú) SMA-ban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott riszdiplám hatásosságát 2 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, a FIREFISH és a SUNFISH vizsgálatban értékelték. A riszdiplám preszimptómás SMA-betegek kezelésében mutatott hatásossági adatait a RAINBOWFISH klinikai vizsgálatban értékelték. A klinikai diagnózis szerint 4-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.
Csecsemőkorban kezdődő SMA
A BP39056 (FIREFISH) vizsgálat egy nyílt, 2 részes vizsgálat, amely a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálja 1-es típusú SMA-ban
szenvedő szimptomatikus betegeknél (valamennyi beteg az SMN2 gén 2 kópiájával rendelkező genetikailag igazolt betegségben szenvedett). A FIREFISH vizsgálat 1. része dóziskereső rész volt. A FIREFISH vizsgálat megerősítő, 2. része a riszdiplám-kezelés hatásosságát értékelte. A vizsgálat
-
részében részt vevő betegek nem vettek részt a 2. részben.
A fő hatásossági végpont az volt, hogy a beteg 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig támasz nélkül tudjon ülni, a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve.
FIREFISH 2. rész
A FIREFISH 2. részébe 41, 1-es típusú SMA-ban szenvedő beteget vontak be. Az 1-es típusú SMA klinikai jeleinek és tüneteinek megjelenésekor a betegek medián életkora 1,5 hónap volt (tartomány: 1,0–3,0 hónap), a betegek 54%-a nő, 54%-a kaukázusi és 34%-a ázsiai volt. Bevonáskor a medián életkor 5,3 hónap volt (tartomány: 2,2–6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 3,4 hónap volt (tartomány: 1,0–6,0 hónap). Kiinduláskor a medián CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 22,0 pont (tartomány: 8,0–37,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 1,0 pont (tartomány: 0,0–5,0) volt.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül (BSID-III nagymotoros skála, 22. tétel). A riszdiplámmal kezelt betegek fő hatásossági végpontjait a 3. táblázat mutatja be.
-
táblázat. A kulcsfontosságú hatásossági eredmények összefoglalása a 12. és 24. hónapban (FIREFISH 2. rész)
Hatásossági végpontok Betegek arányaN=41 (90%-os CI) 12. hónap 24. hónap Motoros funkció és fejlődési mérföldkövek BSID-III: támasz nélkül ül, legalább 5 másodpercig 29,3%(17,8%–43,1%) p < 0,0001a 61,0%(46,9%–73,8%) CHOP-INTEND: 40-es vagy magasabb pontszám 56,1%(42,1%–69,4%) 75,6%(62,2%–86,1%) CHOP-INTEND: ≥ 4 pontos növekedés a kiindulási értékhez képest 90,2%(79,1%–96,6%) 90,2%(79,1%–96,6%) HINE-2: motoros mérföldkőre vonatkozóanreszponderekb 78,0%(64,8%–88,0%) 85,4%(73,2%–93,4%) HINE-2: támasz nélkül ülc 24,4%(13,9%–37,9%) 53,7%(39,8%–67,1%) Túlélés és eseménymentes túlélés Eseménymentes túlélésd 85,4%(73,4%–92,2%) 82,9%(70,5%–90,4%) Életben maradt 92,7%(82,2%–97,1%) 92,7%(82,2%–97,1%) Táplálás Szájon át történő táplálásra alkalmase 82,9%(70,3%–91,7%) 85,4%(73,2%–93,4%) Rövidítések: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders/a philadelphiai gyermekkórház neuromuscularis rendellenességeket vizsgáló tesztje csecsemők számára; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination/a Hammersmith-féle csecsemőneurológiai vizsgálat 2. modulja.
a A p-érték egy egyoldalas, pontos binomális vizsgálaton alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják.
b Az elemzés szempontjából válaszadónak akkor volt tekinthető a beteg, ha a HINE-2 szerint a rúgásra való képesség
≥ 2 pontos növekedése [vagy maximális pontszám], VAGY a motoros mérföldkövek, azaz a fej kontrollja, gördülés, ülés, mászás, állás vagy járás ≥ 1 pontos növekedése következett be, ÉS a motoros mérföldkövek közül több mérföldkő tekintetében mutatott javulást, mint amennyinél romlást.
c A támasz nélküli ülés csoportba beleértjük azt a beteget, aki „stabilan ül” (24%, 10/41) és forog (gördül) (29%, 12/41) a HINE-2 szerint értékelve a 24. hónapnál.
d Egy esemény akkor érte el a tartós lélegeztetés végpontot, ha a tracheostomiára vagy a napi ≥ 16 órás nem invazív lélegeztetésre vagy > 21 egymást követő napon intubációra került sor, akut visszafordítható esemény hiányában , vagy annak megoldását követően. Három beteg meghalt a vizsgálatba való bevonástól számított 3 hónapon belül, és a
24. hónap előtt 4 beteg érte el a tartós lélegeztetés végpontot. Ez a 4 beteg CHOP-INTEND pontszáma legalább 4 ponttal
nőtt a kiindulási értékhez képest.
e Ideértve azokat a betegeket, akiket kizárólag szájon át tápláltak (összesen 29 beteg), valamint azokat is, akiket szájon át, tápláló szondával kombinálva tápláltak (összesen 6 beteg) a 24. hónapban.
A 24. hónapban a betegek 44%-a képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID-III, 26. tétel). A betegek további, HINE-2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban;
80,5%-a képes volt a gördülésre és a betegek 27%-a képes volt megállni (12%-uk saját testtömegét megtartani és 15%-uk segítséggel állni).
A csecsemőkorban kezdődő SMA-ban szenvedő betegek soha nem lennének képesek támasz nélkül
ülni, és tartós lélegeztetés hiányában várhatóan csak 25%-uk lenne életben 14 hónapos kor után.
-
ábra. Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (FIREFISH 1. és 2. rész)
+ Cenzorált: a 2. részben két beteget cenzoráltak, mert a betegek a 24. havi viziten korán jelentek meg, egy beteget az 1. részben cenzoráltak a kezelés megszakítása után, aki 3,5 hónap múlva meghalt.
-
ábra. A kiinduláshoz viszonyított átlagos változás a CHOP-INTEND összesített pontszámban (FIREFISH 2. rész)
FIREFISH 1. rész
A riszdiplám hatásosságát az 1-es típusú SMA-ban szenvedő betegeknél a FIREFISH vizsgálat 1. részének eredményei is alátámasztják. Az 1. részben résztvevő 21 beteg kiindulási jellemzői konzisztensek voltak az 1-es típusú SMA-ban szenvedő, tüneteket mutató betegek jellemzőivel. Bevonáskor a medián életkor 6,7 hónap volt (tartomány: 3,3–6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 4,0 hónap volt (tartomány: 2,0–5,8 hónap).
Összesen 17 beteg kapta a terápiás dózist (a 2. részhez kiválasztott dózist). 12 hónap kezelés után a betegek 41%-a (7/17) tudott magától legalább 5 másodpercig ülni (BSID-III, 22. tétel). 24 hónap kezelés után a terápiás dózisban részesülő további 3 beteg volt képes legalább 5 másodpercig magától ülni, melynek értelmében összesen 10 beteg (59%) érte el ezt a motoros mérföldkövet.
12 hónapos kezelés után a betegek 90%-a (19/21) volt életben és volt egyben eseménymentes (tartós lélegeztetés nélkül), valamint elérte a 15 hónapos vagy annál idősebb életkort. Legalább 33 hónapos kezelés után a betegek 81%-a (17/21) volt életben és volt egyben eseménymentes, valamint elérte a 37 hónapos vagy annál idősebb életkort (medián 41 hónap, tartomány 37–53 hónap), lásd 1. ábra. A kezelés során három beteg, egy beteg pedig 3,5 hónappal a kezelés megszakítása után meghalt.
Később kezdődő SMA
A BP39055 (SUNFISH) egy 2 részes, multicentrikus vizsgálat volt, amely a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálta a 2-es vagy 3-as típusú SMA-ban szenvedő 2-25 év közötti betegeknél. Az 1. rész a feltáró dóziskereső rész, a 2. rész pedig a randomizált, kettős vak, placebokontrollos megerősítő rész volt. Az 1. részbe bevont betegek a
-
-
-
részben nem vettek részt.
Az elsődleges végpont a kiindulási pontszámhoz képest bekövetkező változás volt a 12. hónapban, a motoros funkciókat mérő 32-es skálán (MFM32). Az MFM32 skála a motoros funkciók széles skáláját képes mérni, sokféle SMA-betegeknél. Az MFM32 összesített értékét a maximális pontszám százalékában fejezik ki (tartomány: 0–100), ahol a magasabb százalékarány nagyobb mértékű motoros funkciót jelöl.
SUNFISH 2. rész
A SUNFISH 2. része a SUNFISH vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos része, amelyben összesen 180 nem ambuláns, 2-es típusú (71%) és 3-as típusú (29%) SMA-ban szenvedő beteg vett részt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a terápiás dózisú (lásd 4.2 pont) riszdiplám-karra vagy a placebokarra. A randomizációt korcsoportonként stratifikálták (2–5, 6–11, 12–17 és 18–
25 éves kor).
A betegek medián életkora a kezelés megkezdésekor 9,0 év (tartomány: 2–25 év), az SMA első tüneteinek megjelenése és az első kezelés között eltelt medián idő 102,6 hónap volt (tartomány: 1–275 hónap). Összességében a vizsgálatba történő bevonáskor a betegek 30%-a volt 2–5 éves, 32%-a 6–11 éves, 26%-a 12–17 éves, és 12%-a 18–25 éves. A vizsgálatba bevont 180 beteg közül 51% nő, 67% fehér bőrű és 19% ázsiai volt. A kiinduláskor a betegek 67%-ának volt scoliosisa (a betegek 32%-a szenvedett súlyos scoliosisban). Kiinduláskor a betegek MFM32-pontszámának átlaga 46,1 volt, felülvizsgált felsővégtag-modul (Revised Upper Limb Module, RULM) pontszámuk pedig 20,1 volt. A kiindulási demográfiai jellemzők eloszlása a riszdiplám- és a placebokar között
kiegyensúlyozott volt, kivéve a scoliosisban szenvedő betegeket (a riszdiplám-karon a betegek 63%-a, a placebokaron a betegek 73%-a).
A SUNFISH 2. részének elsődleges elemzése, az MFM32 összesített pontszámának a kiinduláshoz képest bekövetkezett változása a 12. hónapban klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a riszdiplámmal és a placebóval kezelt betegek között. Az elsődleges elemzés eredményeit és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az 4. táblázat és a 3. és 4. ábra foglalják össze.
-
táblázat. A hatásosság összefoglalása később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a kezelés
12. hónapjában (SUNFISH 2. rész)
Végpont Riszdiplám (N = 120) Placebo (N = 60) Elsődleges végpont: Az MFM32 összesített pontszámának változása a kiinduláshoz képest1 a 12. hónapbanLS átlag (95%-os CI) 1,36(0,61–2,11) –0,19 (–1,22-tól0,84-ig) Eltérés a placebóhoz képest 1,55 Becslés (95%-os CI) (0,30–2,81) p-érték2 0,0156 Másodlagos végpontok: Az MFM32 összesített pontszámában1 a kiinduláshoz képest 3 vagy annál több pont változást mutató betegek aránya a 12. hónapban 38,3% 23,7% (95%-os CI)1 (28,9–47,6) (12,0–35,4) Teljes válasz esélyhányadosa (95%-os CI) 2,35 (1,01–5,44) Korrigált (nem korrigált) p-érték3,4 0,0469 (0,0469) A RULM összesített pontszámának5 változása a kiinduláshoz képest a 12. hónapbanLS átlag (95%-os CI) 1,61(1,00–2,22) 0,02(–0,83-tól0,87-ig) Eltérés a placebo becsült értékétől (95%-os CI) 1,59 (0,55–2,62) Korrigált (nem korrigált) p-érték2,4 0,0469 (0,0028) LS=legkisebb négyzetek
1. Az MFM32 adathiányszabálya szerint az elemzésből 6 beteget kizártak (riszdiplám n=115; placebokontroll n=59).
2. Vegyes modell szerint, ismételt mérések mellett elemzett adatok: kiinduláskor összesített pontszám, kezelés, vizit, korcsoport, kezelés vizitkor és kiindulás vizitkor.
3. Logisztikus regresszióval elemzett adatok: kiinduláskori összesített pontszám, kezelés és korcsoport.
4. A korrigált p-értéket a hierarchikus tesztelésbe bevont végpontokra számították ki, és a végpontokból kapott összes p-
értékből, a jelenlegi végpontig felépülő hierarchia sorrendjében kapták meg.
5. A RULM adathiányszabálya szerint az elemzésből 3 beteget kizártak (riszdiplám n=119; placebokontroll n=58).
A 12 hónapos kezelés befejezése után 117 beteg folytatta a riszdiplám-kezelést. A 24 hónapos elemzés időpontjában azok a betegek, akik 24 hónapig riszdiplám-kezelésben részesültek, összességében a javulás megtartását tapasztalták a motoros funkciókban 12 hónap és 24 hónap között. A kiindulási értékhez képest történő átlagos változás az MFM32 értékében 1,83 (95%-os CI: 0,74–2,92), a RULM értékében 2,79 (95%-os CI: 1,94–3,64) volt.
-
ábra. Az összesített MFM32-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest 12 hónap alatt a SUNFISH 2. részében1
1Az MFM32-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek módszere (LS) szerinti átlagos különbsége [95%-os CI]
-
ábra. Az összesített RULM-pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest 12 hónap alatt a SUNFISH 2. részében1
1A RULM-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek (LS) módszere szerinti átlagos különbsége [95%-os CI].
SUNFISH 1. rész
A később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél tapasztalt hatásosságot a SUNFISH dóziskereső
1. részének eredményei is alátámasztották. Az 1. részben 51, 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő, 2–25 év közötti beteget vontak be (ideértve 7 ambuláns beteget is). 1 évig tartó kezelés után az MFM32-pontszámmal mért motoros funkcióban klinikailag jelentős javulás mutatkozott: a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változás 2,7 pont volt (95%-os CI: 1,5–3,8). Az MFM32 érték javulása kezeléssel akár 2 évig fenntartható volt (átlagos változás: 2,7 pont [95%-os CI: 1,2–4,2]).
Alkalmazás más SMA-módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél (JEWELFISH)
A BP39054 (JEWELFISH, n = 174) egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat, amely során a riszdiplám biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikáját és farmakodinámiáját tanulmányozzák csecsemőkorban kezdődő, illetve később kezdődő SMA-s betegeknél (medián életkor 14 év [tartomány: 1–60 év]), akiket már kezeltek egyéb engedélyezett (nuszinerszen: n = 76, onaszemnogén abeparvovek: n = 14) vagy vizsgálati SMA-módosító terápiákkal. Kiinduláskor a 2–60 éves korú,
168 beteg 83%-ánál állt fenn scoliosis, 63%-uknál pedig a kiterjesztett Hammersmith motorosfunkció-skála (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) pontszáma < 10 pont volt.
A kezelés 24. hónapjában végzett elemzés időpontjában általánosságban stabilizálódott a 2–60 éves betegek MFM-32 (n = 137) és a RULM (n = 133) értékek segítségével kifejezett motoros funkciója. A 2 évesnél fiatalabb betegek (n = 6) megtartották, illetve sikerült elérniük a mozgásfejlődés mérföldköveit, például a fej tartását, az átfordulást és az önálló ülést. Az összes ambuláns beteg (életkor: 5–46 év, n = 15) megőrizte járóképességét.
Preszimptómás SMA (RAINBOWFISH)
A BN40703 (RAINBOWFISH) egy nyílt, egykarú, multicentrikus klinikai vizsgálat a riszdiplám hatásosságának, biztonságosságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának vizsgálatára olyan, (az első adag beadásakor) születés és 6 hetes kor közötti csecsemőknél, akiket genetikailag diagnosztizáltak SMA-val, de még nem jelentkeztek tünetek.
A preszimptómás SMA-betegeknél a hatásosságot a riszdiplám-kezelés 12. hónapjában 26 betegnél értékelték (beválasztás szerinti populáció [intent-to-treat population – ITT populáció]): nyolc betegnél 2 kópia volt az SMN2 génből, 13 betegnél 3 SMN2 gén kópia, 5 betegnél pedig 4 vagy több SMN2 gén kópia volt. Ezen betegek átlagos életkora az első adag beadásakor 25 nap volt (tartomány: 16–41 nap), 62%-a nő, 85%-a kaukázusi volt. Kiinduláskor a medián CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 51,5 pont (tartomány: 35,0–62,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 2,5 pont (tartomány: 0,0–6,0) volt, valamint az ulnáris ideg összetett izom akciós potenciáljának (compound muscle action potential, CMAP) medián amplitúdója 3,6 mV (tartomány: 0,5–6,7 mV) volt.
Az elsődleges hatásossági populációba (N=5) olyan betegek tartoztak, akiknél 2 SMN2 gén kópia volt jelen és a kiindulási CMAP amplitúdó ≥1,5 mV volt. Ezeknél a betegeknél kiinduláskor a medián CHOP-INTEND pontszám 48,0 (taromány: 36,0–52,0) pont, a medián HINE-2 pontszám 2,0 (tartomány: 1,0–3,0) pont volt, valamint a medián CMAP amplitúdó 2,6 mV (tartomány: 1,6–3,8 mV) volt.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt az elsődleges hatásossági populációban, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve. A betegek statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős hányada érte el ezt a mérföldkövet az előre meghatározott 5%-os teljesítménykritériumhoz képest.
A riszdiplámmal kezelt betegek fő hatásossági végpontjait az 5. és 6. táblázat, valamint az 5. ábra mutatja be.
-
táblázat. A BSID-III 22. tétele szerinti ülési képesség preszimptómás SMA-ban szenvedő
betegeknél a kezelés 12. hónapjában
Hatásossági végpont Betegpopuláció Elsődleges hatásosságipopuláció (N=5) 2 SMN2 gén kópiávalrendelkező betegeka(N=8) ITT-populáció (N=26) Azon betegek aránya, akik legalább5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül (BSID-III 22. tételeszerint) (90%-os CI) 80%(34,3–99,0)p < 0,0001b 87,5%(52,9–99,4) 96,2%(83,0–99,8) Rövidítések: BSID-III = Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and
Toddler Development), Cl = konfidenciaintervallum, ITT = beválasztás szerinti (intent-to-treat)
a A 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek kiindulási medián CMAP amplitúdója 2,0 mV (tartomány: 0,5–3,8 mV) volt.
b A p-érték egy egyoldalas, pontos binomiális próbán alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják.
Továbbá, az elsődleges hatásossági populáció betegeinek 80%-a (4/5), a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek 87,5%-a (7/8) és az ITT-populáció betegeinek 80,8%-a (21/26) képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID-III, 26. tétel).
Az ITT-populáció betegei (N=25) további, HINE-2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban a kezelés 12. hónapjában. Az ebbe a populációba tartozó betegek 96,0%-a képes volt ülni (1 beteg [1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül] stabil ülést ért el és 23 beteg [6/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 13/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 4/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül] tudott fordulni/gördülni). Továbbá, a betegek 84%-a tudott állni: a betegek 32%-a (N=8) tudott segítséggel állni (3/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 3/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül) és 52%-a (N=13) tudott segítség nélkül állni (1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 10/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül). Emellett a betegek 72%-a tudott egyhelyben állva rugózni, támasztékkal vagy anélkül járni: a betegek 8%-a (N=2) tudott egyhelyben állva rugózni (2/8 beteg a
-
SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül), 16%-a (N=4) tudott támasztékkal járni (3/13 beteg a
-
SMN2 gén kópiával rendelkező és 1/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül), valamint a betegek 48%-a (N=12) tudott támaszték nélkül járni (1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 9/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül). Hét beteg járóképessége nem volt vizsgálva a 12. hónapban.
-
-
táblázat. A fő hatásossági végpontok összefoglalása preszimptómás SMA-ban szenvedő
betegeknél a kezelés 12. hónapjában
Hatásossági végpontok ITT-populáció(N=26) Motoros funkció CHOP-INTEND szerinti 50-es vagy magasabb összpontszámotelérő betegek aránya (90%-os Cl) 92%a (76,9–98,6) CHOP-INTEND szerinti 60-as vagy magasabb összpontszámotelérő betegek aránya (90%-os Cl) 80%a (62,5–91,8) Táplálás Szájon át történő táplálásra alkalmas betegek aránya (90%-os Cl) 96,2%b (83,0–99,8) Egészségügy igénybevétele Azon betegek aránya akiknél nem volt szükség hospitalizációrac (90%-os Cl) 92,3%(77,7–98,6) Eseménymentes túlélésd Eseménymentes túlélésű betegek aránya (90%-os Cl) 100%(100–100) Rövidítések: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders/a philadelphiai
gyermekkórház neuromuscularis rendellenességeket vizsgáló tesztje csecsemők számára; Cl = konfidenciaintervallum
a N=25 beteg alapján
b Egy beteg nem került értékelésre.
c Hospitalizáció alatt minden olyan, legalább 2 benntartózkodási nappal járó kórházi felvétel értendő, mely nem a klinikai
vizsgálati követelmények céljából történt.
d Az esemény elhalálozásra vagy tartós lélegeztetésre vonatkozik. Tartós lélegeztetés alatt értendő, ha a tracheostomiára vagy a napi ≥ 16 órás nem invazív lélegeztetésre vagy > 21 egymást követő napon intubációra került sor, akut visszafordítható esemény hiányában, vagy annak megoldását követően.
-
-
ábra: Medián CHOP-INTEND összesített pontszám a betegvizitek idejének és az SMN2 gén kópia számának függvényében (az ITT-populációban)
Rövidítések: IQR = interquartile range – interkvartilis tartomány; SMN2 = survival of motor neuron 2
A farmakokinetikai tulajdonságokat egészséges felnőtteknél és SMA-ban szenvedő betegeknél
jellemezték.
A belsőleges oldat szájon át történő beadása után a riszdiplám farmakokinetikája (PK) 0,6 mg és
18 mg között megközelítőleg lineáris volt. A riszdiplám PK-ja leginkább három-tranzit-kompartment abszorpciós populációs PK-modellel, két-kompartment diszpozícióval és elsőrendű eliminációval írható le. A testtömeg és az életkor jelentős hatást gyakorolt a PK-ra.
A becsült expozíció (átlagos AUC0-24h) a csecsemőkorban kezdődő SMA-betegeknél (bevonáskor
2-7 hónapos) a 0,2 mg/ttkg napi egyszeri terápiás dózis mellett 1930 ng×h/ml volt. A RAINBOWFISH vizsgálatban a preszimptómás csecsemőknél (16 napostól 2 hónapos korig) 2 hetes, 0,15 mg/ttkg napi egyszeri adagolás mellett a becsült átlagos expozíció 2020 ng×h/ml volt. A becsült expozíció később kezdődő SMA-betegeknél (bevonáskor 2–25 éves) a SUNFISH vizsgálatban (2. rész) a terápiás dózis (0,25 mg/ttkg napi egyszer < 20 kg testtömegű betegeknél; 5 mg napi egyszer ≥ 20 kg testtömegű betegeknél) mellett 2070 ng×h/ml volt egy év kezelést követően és 1940 ng×h/ml volt öt év kezelést követően. A becsült expozíció (átlagos AUC0-24h) SMA-kezelésben már részesült betegeknél (életkor beválasztáskor 1–60 év) 1700 ng×h/ml volt 0,25 mg/ttkg vagy 5 mg terápiás dózis mellett. A megfigyelt maximális koncentráció (átlagos Cmax) a FIREFISH vizsgálatban 0,2 mg/ttkg mellett
194 ng/ml volt, a SUNFISH vizsgálat 2. részében 140 ng/ml, a JEWELFISH során pedig 129 ng/ml volt. A RAINBOWFISH vizsgálatban 0,15 mg/ttkg mellett a számított maximális koncentráció
111 ng/ml volt. Felszívódás
A riszdiplám porból készített belsőleges oldat szájon át éhgyomorra történő beadása után gyorsan felszívódott, 1-5 óra között változó plazma-tmax mellett. A 47 egészséges vizsgálati alanytól rendelkezésre álló adatok alapján az étel (magas zsír- és kalóriatartalmú reggeli) nem gyakorolt releváns hatást a riszdiplám expozíciójára. Klinikai vizsgálatokban a riszdiplámot a reggeli étkezéskor vagy szoptatás után alkalmazták.
Eloszlás
A riszdiplám az egész szervezetben egyenletesen oszlik el, a vér-agy gáton átjut a központi idegrendszerbe is, így az SMN-fehérje szintje a központi idegrendszerben és az egész szervezetben megemelkedik. A riszdiplám plazmában, illetve az SMN-fehérje vérben mért koncentrációja tükrözi az eloszlást és az egyes szövetekben, például az agyban vagy az izmokban megfigyelt farmakodinámiás hatásokat.
A populációs farmakokinetikai paraméterbecslés a látszólagos centrális eloszlási térfogatra 98 l, a perifériás térfogatra 93 l, az inter-kompartment clearance értékre pedig 0,68 l/óra volt.
A riszdiplám elsősorban a szérumalbuminhoz kötődik, az alfa-1-savas glikoproteinhez való kötődés
nélkül, 11%-os szabad frakcióval. Biotranszformáció
A riszdiplámot elsősorban a flavin-monooxigenáz 1 és 3 (FMO1 és FMO3), továbbá az 1A1, 2J2, 3A4, és 3A7 CYP-enzim metabolizálja.
A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott, naponta kétszer 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) nem mutatott klinikailag releváns, a riszdiplám PK-paramétereire gyakorolt hatást (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése).
Elimináció
A populációs PK-elemzések a riszdiplám látszólagos clearance-t (CL/F) 2,6 l/h értékre becsülte. A riszdiplám effektív felezési ideje az SMA-betegeknél megközelítőleg 50 óra volt.
A riszdiplám nem szubsztrátja a humán multidrugrezisztencia-protein 1- (MDR1) transzporternek.
A székletbe a dózis körülbelül 53%-a (14% változatlan riszdiplám), a vizeletbe pedig a dózis körülbelül 28%-a (8% változatlan riszdiplám) választódott ki. A plazmában talált fő komponens az anyavegyület volt, amely a vérkeringésben talált, a gyógyszerből származó anyag 83%-át tette ki. Fő keringő metabolitként az M1 farmakológiailag inaktív metabolitot azonosították.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Gyermekek és serdülők
Populációs PK-elemzésekben a testtömeget és az életkort kovariánsként azonosították. Ilyen modell alapján annak érdekében, hogy különböző életkor és testtömeg esetén is hasonló expozíciót lehessen elérni, a dózist életkor (2 hónapos kornál fiatalabb és 2 éves kornál idősebb) és testtömeg (legfeljebb 20 kg-ig) szerint módosították. Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre
20 naposnál fiatalabb betegekre vonatkozóan, klinikai vizsgálatokban ugyanis csak egy 16 napos újszülött kapott riszdiplámot alacsonyabb, 0,04 mg/ttkg dózisban.
Idősek
A 60 évesnél idősebb, SMA-ban szenvedő betegekre vonatkozóan külön PK-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai PK-vizsgálatokban legfeljebb 69 éves korig vettek részt nem SMA-ban szenvedő alanyok, ami azt jelzi, hogy 69 éves korig dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
A riszdiplám farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A riszdiplám
a vesén keresztül változatlan formában kismértékben (8%) választódik ki.
Májkárosodás
A riszdiplám PK-jára az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás nem volt jelentős hatással. 5 mg riszdiplám orális beadása után hasonló tulajdonságokkal rendelkező, egészséges kontroll személyekhez (n=10) képest enyhe májkárosodás (n=8) esetén a Cmax átlagos aránya 0,95, az AUC átlagos aránya 0,80 volt, közepesen súlyos májkárosodás (n=8) esetén pedig ugyanez a két érték 1,20 és 1,08 volt. A biztonságosságot és a PK-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Etnikai hovatartozás
A riszdiplám PK-ja japán és kaukázusi alanyok esetében nem tér el.
Gyógyszerészeti jellemzők - EVRYSDI 0,75 MG/ML
mannit (E 421)
izomaltitol (E 953)
eperaroma: természetes aromaanyag(ok), aromakészítmény(ek), kukorica maltodextrin, módosított
viaszos kukoricakeményítő (E1450) borkősav (E 334)
nátrium-benzoát (E 211)
makrogol 6000 (E 1521) szukralóz
aszkorbinsav (E 300) dinátrium-edetát-dihidrát
Por belsőleges oldathoz
2 év
Elkészített belsőleges oldat
64 nap hűtőben tárolva (2 °C–8 °C).
Amennyiben szükséges, a beteg vagy gondozója a belsőleges oldatot szobahőmérsékleten (40 °C alatt), legfeljebb összesen 120 órán keresztül (5 napig) tárolhatja. A belsőleges oldatot vissza kell tenni a hűtőszekrénybe, ha már nem szükséges az üveget szobahőmérsékleten tartani. Figyelni kell a hűtőszekrényen kívül (40 °C alatt) eltöltött teljes idő hosszát.
A belsőleges oldatot meg kell semmisíteni, ha szobahőmérsékleten (40 °C alatt) összesen több mint 120 órán keresztül (5 napig), vagy bármennyi ideig 40 °C feletti hőmérsékleten tárolták.
Por belsőleges oldathoz
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa jól lezárva. Elkészített belsőleges oldat
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A fénytől való védelem érdekében tartsa a belsőleges oldatot az eredeti, borostyánszínű üvegben, és az
üveget mindig szájával felfelé, álló helyzetben, jól lezárva tárolja.
III-as típusú borostyánsárga üveg, gyermekbiztonsági csavaros kupakkal ellátva.
Mindegyik doboz egy üveget, egy benyomható üveg-adaptert, két 1 ml-es újrahasználható, két 6 ml-es újrahasználható és egy 12 ml-es újrahasználható, beosztással ellátott borostyánsárga szájfecskendőt tartalmaz.
A riszdiplám-porból a gyógyszer kiadása előtt egészségügyi szakembernek (pl. gyógyszerésznek) kell a belsőleges oldatot elkészíteni.
A belsőleges oldat elkészítése
A belsőleges oldathoz való Evrysdi-port elővigyázatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont). Kerülje el a por belélegzését és a por, illetve az elkészített oldat bőrrel vagy nyálkahártyákkal való közvetlen érintkezését.
Az elkészítés során, továbbá az üveg/kupak külső felületének és a munkafelületnek az elkészítés utáni letörlésekor viseljen egyszer használatos kesztyűt. A gyógyszerrel való érintkezés esetén a bőrfelületet mossa le alaposan vízzel és szappannal; a szemet vízzel öblítse ki.
Utasítás a belsőleges oldat elkészítéséhez:
-
Óvatosan ütögesse meg a zárt üveg alját, hogy a por fellazuljon.
-
Távolítsa el a kupakot. A kupakot ne dobja ki.
-
A 0,75 mg/ml koncentrációjú belsőleges oldat készítéséhez óvatosan öntsön 79 ml tisztított vizet vagy injekcióhoz való vizet a riszdiplám-üvegbe.
-
Egy kézzel tartsa a gyógyszeres üveget az asztalon. A benyomható üveg-adaptert a másik kezével nyomja be a nyílásba. Győződjön meg róla, hogy az adapter teljesen hozzá van nyomódva az üveg szájához.
-
Tegye vissza a kupakot az üvegre, és zárja vissza szorosan az üveget. Győződjön meg róla, hogy az üveget jól lezárta-e, és rázza fel alaposan 15 másodpercig. Várjon 10 percet. Ekkor tiszta, áttetsző, egyenletes eloszlású oldatot kell kapnia. Ha az oldat nem tiszta, rázza fel újra alaposan 15 másodpercig.
-
Írja rá az üveg címkéjére és a dobozra az oldat „Felhasználható” dátumát. (A „Felhasználható” dátum az elkészítés utáni 64. nap, ahol az elkészítés napja a 0. napnak számít). Tegye vissza az üveget az eredeti dobozba a (tasakban lévő) fecskendőkkel, a betegtájékoztatóval és a használati útmutatót tartalmazó füzettel együtt. A doboz hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C).
A fel nem használt dózisokat 64 nappal az elkészítés után ki kell dobni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.