FEBUXOSTAT SANDOZ 80 MG FILMTABLETTA
- febuxostat
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - FEBUXOSTAT 80 MG
A Febuxostat Sandoz filmtabletta krónikus hyperurikaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy köszvényes ízületi gyulladás kórelőzményét vagy fennállását).
A Febuxostat Sandoz filmtabletta felnőttek kezelésére javallott.
Adagolás
Köszvény: A Febuxostat Sandoz filmtabletta javasolt per os adagja naponta egyszer 80mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4hét elteltével 6mg/dl (357mikromol/l) felett van, megfontolható a naponta egyszer 120mg Febuxostat Sandoz filmtabletta adása.
A Febuxostat Sandoz filmtabletta elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint ismételt meghatározását 2hét elteltével. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6mg/dl (357mikromol/l) alá csökkentése és ezen az értéken tartása.
A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4pont).
Idősek
Időseknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance <30ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2pont).
Az enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.
Májkárosodás
A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.
Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.
Gyermekek és serdülők
A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Febuxostat Sandoz filmtablettát szájon át kell szedni, a gyógyszer étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8pont).
Szív- és érrendszeri betegségek
Krónikus hyperurikaemia kezelése
A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében.
A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve.
E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell.
A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1pontban.
Gyógyszerallergia/túlérzékenység
A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/sokk-ot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Ezen betegek közül néhányan, de nem mindegyikük, vesekárosodásról és/vagy előzetesen ismert allopurinol-túlérzékenységről számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.
A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta jelekről és tünetekről, valamint gondosan figyelni kell a tünetek esetleges kialakulására (lásd 4.8pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/sokk lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.
Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)
A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor legalább 6hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolhicint adni (lásd 4.2pont).
Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát‑kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát‑kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.
Xantin-lerakódás
Azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen fokozott a húgysav képződés (pl. rosszindulatú daganatos betegségben és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.
Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, alkalmazása Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott.
Merkaptopurin/azatioprin
A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén emelkedett merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációt okozhat, ami súlyos toxicitást eredményezhet.
Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).
A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.
Szervátültetésen átesett betegek
Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1pont).
Teofillin
Egészséges önkénteseknél 80mg febuxosztát és egyszeri, 400mg teofillin adag együttadása nem idézett elő semmilyen farmakokinetikai kölcsönhatást (lásd 4.5pont). A febuxosztát 80mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható.
Nem állnak rendelkezésre adatok 120mg febuxosztátra vonatkozóan.
Májbetegségek
Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhén rendellenes értékeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1pont).
Pajzsmirigy-betegségek
A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5mikroNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartósan febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegeknél alkalmazzák a febuxosztátot, akiknél megváltozott a pajzsmirigyműködés (lásd 5.1pont).
A Febuxostat Sandoz filmtabletta laktózt tartalmaz
A Febuxostat Sandoz filmtabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Febuxostat Sandoz filmtabletta nátriumot tartalmaz
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Merkaptopurin/azatioprin
A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely myelotoxicitáshoz vezet.
A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).
A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt.
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.
Febuxostat Sandoz 80mg filmtabletta: Nincs adat más citotoxikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.
Roziglitazon/CYP2C8 szubsztrátok
A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120mg febuxosztát együttadása egyszeri 4mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik hatóanyag dózisának módosítását sem.
Teofillin
Egy egészséges önkéntesek bevonásával, febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, amint arról más XO gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80mg febuxosztát és napi egyszeri 400mg teofillin egyidejű alkalmazásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Naproxen és más glükuronidáció-gátlók
A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyéneknél febuxosztát és naponta kétszer 250mg naproxen egyidejű alkalmazása kapcsolatba hozható volt az emelkedett febuxosztát expozícióval (cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID‑ok/COX‑2‑gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.
A febuxosztát alkalmazható együtt naproxennel, és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.
Glükuronidáció-induktorok
Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének monitorozása javasolt 1-2héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.
Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin
A febuxosztát adható együtt kolhicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.
Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.
Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. Febuxosztát (napi egyszer 80mg vagy 120mg) és warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyoknál nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való egyidejű alkalmazás.
Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok
A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy, egészséges alanyokkal végzett vizsgálat során a naponta egyszeri, 120mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6 szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.
Antacidok
Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó antacidok bizonyítottan (kb. 1órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a cmax-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható antacidok mellett.
Terhesség
A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). Az emberekre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.
Termékenység
A reprodukciós állatkísérletek 48mg/ttkg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.
A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a Febuxostat Sandoz filmtabletta nem rontja a teljesítőképességüket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban (4072beteget kezeltek legalább 10mg és 300mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001 beteget kezeltek legalább 80 mg és 120 mg közötti dózissal), és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatások: a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100) és ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.
Febuxostat Sandoz 120mg filmtabletta
A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat: Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások köszvényes betegeknél
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia# |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Ritka Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer túlérzékenység* |
| Endokrin betegségek és tünetek | Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje, hypothyreosis# |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nem gyakori Homályos látás Ritka Retinalis artéria elzáródása# |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori*** Köszvényes roham Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testtömeg-növekedés Ritka Testtömeg-csökkenés, fokozott étvágy, anorexia |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori Csökkent libidó, álmatlanság Ritka Idegesség, depressziós hangulat#, alvászavar# |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori Fejfájás, szédülés Nem gyakori Paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, letargia#, ízérzés megváltozása, hypesthesia, hyposmia Ritka Ageusia#, égő érzés# |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Nem gyakori Tinnitus Ritka Vertigo# |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, arrhythmia#Ritka Hirtelen szívhalál* |
| Érbetegségek és tünetek | Nem gyakori Hypertonia, kipirulás, hőhullám Ritka A keringés összeomlása# |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori Nehézlégzés Nem gyakori Bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés#, köhögés, orrfolyás#Ritka Tüdőgyulladás# |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori: Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom#, a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort, szájnyálkahártya fekély, ajakduzzanat#, pancreatitis Ritka Gastrointestinalis perforáció#, stomatitis# |
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis# |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), pruritus Nem gyakori Dermatitis, urticaria, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma#, erythema, éjszakai verejtékezés#, psoriasis#, viszketéssel járó kiütés#Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori Arthralgia, myalgia, végtagfájdalom#Nem gyakori Arthritis, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat#, hátfájás#, muskuloskeletalis merevség#, ízületi merevség Ritka Rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma#, polymyalgia rheumatica# |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés#Ritka Tubulointerstitialis nephritis* |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nem gyakori Erectilis dysfunctio |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori Oedema, fáradtság Nem gyakori Mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom#, rossz közérzet#Ritka Szomjúság, forróságérzet# |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Nem gyakori A vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatinszint emelkedése, a vérkreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) -szint, a vér káliumszintjének emelkedése, INR emelkedése#Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin-idő, vörösvértestszám-csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz-szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje* |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Nem gyakori Contusio# |
* A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások
**A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolhicinnel is kezelt betegeknél.
*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1pontban.
#A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások
Kiválasztott mellékhatások leírása
A forgalomba hozatal után ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat (Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és anaphylaxiás reakciót/sokk-ot észleltek febuxosztáttal kapcsolatban. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak. A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eosinophiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4pont).
Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - FEBUXOSTAT 80 MG
Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények,
ATC kód: M04AA03
Hatásmechanizmus
A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, a hypoxantin → xantin → húgysav kaszkád során keletkezik. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát egy 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Köszvény
A febuxosztát hatásosságát három, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT kulcsfontosságú vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101, hyperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával. A febuxosztát mindegyik III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3havi szérumhúgysavszintje < 6,0mg/dl (357mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű, III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.4pont).
APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤1,5mg/dl illetve napi egyszeri 100mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin >1,5mg/dl és ≤2,0mg/dl volt. A biztonságos adag kiértékelésére 240mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszeresét) alkalmaztak.
Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80mg febuxosztát és a napi egyszeri 120mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300mg-os (n = 258) /100mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0mg/dl (357mikromol/l) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).
FACT vizsgálat: A „febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80mg febuxosztát- (n = 256), napi egyszeri 120mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300mg allopurinol (n = 253) kezelésre.
A FACT vizsgálat kimutatta, hogy mind a napi egyszeri 80mg, mind a napi egyszeri 120mg febuxosztát kar statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos, 300mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentésében és fenntartásában.
Az elsődleges hatékonysági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:
2.táblázat: Azon betegek részaránya, akiknek szérumhúgysavszintje < 6,0mg/dl (357mikromol/l) az utolsó 3hónap felülvizsgálatai során
| Vizsgálat | Febuxosztát 80mg napi egyszer | Febuxosztát 120mg napi egyszer | Allopurinol 300 / 100mg napi egyszer1 |
| APEX (28hét) | 48% * (n = 262) | 65% *, # (n = 269) | 22% (n = 268) |
| FACT (52hét) | 53%* (n = 255) | 62%* (n = 250) | 21% (n = 251) |
| Összevont eredmények | 51 %* (n = 517) | 63%*, # (n = 519) | 22% (n = 519) |
| 1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérumkreatininszint > 1,5 – ≤ 2,0mg/dl) vagy 300mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80mg | |||
A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0mg/dl (357mikromol/l) alá csökkent a második heti felülvizsgálatra, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.
1.ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatokban
Megjegyzés: 509beteg napi egyszer 300mg allopurinolt kapott; 10beteg, akik szérum-kreatininszintje > 1,5 és ≤ 2,0mg/dl napi egyszer 100mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.
CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél a 40mg, illetve 80mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300mg, illetve 200mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezer-kettőszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300mg vagy 200mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérumkreatininszint 30-89ml/perc). A 26hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40mg febuxosztát, 67% volt a 80mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200mg) csoportban.
Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában
Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40, vesekárosodásban szenvedő betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 mg/dl és ≤ 2,0mg/dl) értékelte. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100mg allopurinol- és a placebocsoportokban.
Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysav koncentráció százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a súlyos vesekárosodásban szenvedők csoportjában).
A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300mg, illetve 200mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).
Elsődleges végpont a ≥ 10mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában
A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint ≥10mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatékonysági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0mg/dl az utolsó 3 ellenőrzés alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300mg-os /100mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebocsoportban.
A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0mg/dl az utolsó felülvizsgálat során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300mg, illetve 200mg allopurinollal kezelt csoportokban.
Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya
APEX vizsgálat: A 8hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80mg-os febuxosztát (28%), a 300mg-os allopurinol (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolása gyakoribb volt a profilaxis periódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8.hét és a 28.hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4hetében (24-28.hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120mg), 14%-ánál (allopurinol 300mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.
FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80mg-os febuxosztát (22%) és a 300mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent (A 8.hét és az 52.hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést.). A vizsgálat utolsó 4hetében (49-52.hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál (febuxosztát 80, 120mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300mg) volt megfigyelhető.
A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6mg/dl, < 5mg/dl vagy < 4mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥6mg/dl volt a kezelés utolsó 32hetében (a 20.-24.héttől a 49.-52.hétig tartó intervallum).
A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40mg illetve a 80mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.
Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok
EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300mg vagy 100mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához.
Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.
A szérumhúgysav értékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6mg/dl szérumhúgysavszinteket).
A 3év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96% nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36.hónapban.
A fenntartó kezelésként napi egyszeri 80mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.
A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4-hetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80mg febuxosztátkezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, míg a betegek 38%-ánál volt szükséges az adag módosítása a fenntartó kezelés beállításához.
Az utolsó vizsgálatkor <6mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).
A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a febuxosztáttal kezelt betegek májfunkciós paramétereiben (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5mikroNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4pont).
Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok
A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischaemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták.
A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.
Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten. Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n=3092).
Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,87-1,23).
A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát és az allopurinol csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26).
Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).
A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischaemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.
A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a
febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus
hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és
cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy
egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek
allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a
kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinolkezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i)MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték. Összességében6128beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinolkezelésre. Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100 betegév), illetve 241allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p=0,202.
A febuxosztátkezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás).
A febuxosztátkezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.
Egészséges egyéneknél a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10mg - 120mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120 - 300mg dózistartományban a febuxosztát AUC‑értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240mg-os adagokat 24óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8óra.
Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat 211, hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240mg febuxosztát adagokkal kezelt beteggel végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.
Felszívódás
A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80mg, ill. napi 120mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a cmax kb. 2,8-3,2mikrogramm/ml, ill. 5,0‑5,3mikrogramm/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.
A napi 80mg adagot ismételten, a napi 120mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.
Eloszlás
Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos dinamikus eloszlási térfogata (Vss/F) 29‑75liter 10-300mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82-91%.
Biotranszformáció
A febuxosztát több úton metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.
Elimináció
A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxostat szájon át adott 80mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.
Vesekárosodás
A febuxosztát 80mg-os adagját ismételten enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz-AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5mikrogramm ×óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2mikrogramm ×óra/ml-re. Az aktív metabolitok cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
A febuxosztát 80mg-os adagját, enyhe- (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak cmax és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
Életkor
Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételt, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.
Nem
Az ismételt adagolásban, per os alkalmazott febuxosztát cmax-értéke 24%-kal, AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál. Mindazonáltal, a testtömegre korrigált cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlónak bizonyultak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.
Gyógyszerészeti jellemzők - FEBUXOSTAT 80 MG
Tablettamag
Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Hidroxipropilcellulóz (E463)
Kroszkarmellóz-nátrium
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
Magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat:
Poli(vinil-alkohol) (E1203)
Talkum (E553b)
Titán-dioxid (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) (A típusú)
Sárga vas-oxid (E172)
Nátrium-hidrogén-karbonát (E500(ii))
Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelések: 14, 28, 30, 42, 56, 84 és 98db filmtabletta
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható