FINGOLIMOD MSN 0,5 MG KEMÉNY KAPSZULA

A Fingolimod MSN betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló sclerosis multiplex kezelésére a következő felnőttek esetében:

• azon betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelő betegségmódosító terápiával történt kezelés ellenére a betegség nagyon aktív (a kivételekről is a kiürülési időkről lásd a 4.4 és az 5.1pontot);

vagy

• azon betegeknél, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolínium-dúsulással járó lézió látható volt az agyi MR-vizsgálattal, vagy jelentős növekedés volt a T2léziókban a legutóbbi MR-lelethezhez képest.

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Felnőtteknél a Fingolimod MSN javasolt adagja naponta egyszer egy 0,5mg-os kapszula, szájon át bevéve.

Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakították:

• 1 vagy több napra a kezelés első 2hete alatt.

• több mint 7napra a kezelés 3. és 4.hete alatt.

• több mint 2hétre, egy hónapos kezelés után.

Ha a kezelés megszakítása a fentieknél rövidebb ideig tart, akkor a kezelést a következő dózissal az eredeti terv szerint kell folytatni (lásd 4.4pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó elégtelen mennyiségű adat miatt a fingolimodot a 65éves és annál idősebb betegeknél óvatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás

A fingolimodot a sclerosis multiplexben végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A fingolimodot a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh Cstádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3pont). Noha az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, a kezelés elkezdésekor ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

A fingolimod biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

A fingolimod 10éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél is alkalmazható. Gyermekeknél és serdülőknél az Európai Unióban engedélyezett más fingolimod hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. A 40kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek és serdülők számára 0,25mg fingolimodot tartalmazó kapszula hozzáférhető az európai uniós kereskedelmi forgalomban.

Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer szájon át alkalmazandó.

A Fingolimod MSN étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A kapszulákat mindig egészben kell lenyelni, nem szabad felnyitni.

Immunhiányos szindróma.

• Olyan betegeknél, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata, beleértve a legyengült immunrendszerű betegeket is (köztük azokat, akik jelenleg immunszuppresszív kezelést kapnak vagy azokat, akiknek az immunrendszere korábbi kezelés miatt gyengült le).

• Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.4 pont).

• Súlyos, aktív fertőzések, aktív, krónikus fertőzések (hepatitis, tuberculosis).

• Aktív malignus megbetegedések.

• Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh Cstádium).

• Azok a betegek, akik az előző 6hónapban myocardialis infarctusban (MI), instabil angina pectorisban, stroke-ban/transiens ischaemiás attackban (TIA), dekompenzált (kórházi kezelést igénylő) szívelégtelenségben vagy New York Heart Association (NYHA) III./IV.stádiumú szívelégtelenségben szenvedtek (lásd 4.4pont).

• Az Iaosztályú vagy IIIosztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett antiarrhythmiás kezelést igénylő, súlyos szívritmuszavarokban szenvedő betegek (lásd 4.4pont).

• Másodfokú, Mobitz IItípusú atrioventricularis (AV) blokkban vagy harmadfokú AV-blokkban vagy sick-sinus szindrómában szenvedő betegek, ha nincs pacemakerük (lásd 4.4pont).

• Azok a betegek, akiknek a kiindulási QTc-távolságuk ≥500ms (lásd 4.4pont).

• Terhesség során, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bradyarrhythmia

A kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, amely lelassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, beleértve az átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált jelentéseket is (lásd 4.8 és 5.1pont).

Az első dózis után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik és 6órán belül a legkifejezettebb. Ez a bevételt követő hatás a következő napokban fennáll, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában mérséklődik. Az alkalmazás folytatása mellett az átlagos szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a szívfrekvencia az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemzően átmenetiek és tünetmentesek voltak. A kezelésükre általában nem volt szükség, és a kezelés első 24óráján belül megszűntek. Ha szükséges, a szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A fingolimod első dózisa előtt és 6órával azt követően minden betegnél EKG-vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél óránkénti pulzusszám- és vérnyomásméréssel 6órán keresztül monitorozni kell a bradycardia jeleit és tüneteit. Ez alatt a 6órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozás javasolt.

A 0,25mg-ról 0,5mg napi dózisra történő átállítás során az első dózis bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megismételni.

Amennyiben a bevételt követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózissal járó monitorozási stratégiát a fingolimod második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a szívfrekvencia az első dózis beadását követő 6.órában a legalacsonyabb (ami arra utal, hogy lehet, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki), akkor a monitorozást legalább 2órával meg kell hosszabbítani, mindaddig, amíg a pulzusszám újra emelkedni nem kezd. Ezen kívül, ha 6óra múlva a percenkénti szívfrekvencia felnőtteknél <45, 12éves vagy annál idősebb gyermekeknél <55, illetve 10–12éves gyermekeknél <60, vagy az EKG újonnan kialakuló másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥500ms-os QTc-távolságot mutat, akkor hosszabb ideig (legalább egy egész éjszakán át) tartó monitorozást kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk esetén szintén hosszabb ideig (legalább egy egész éjszakán át) tartó monitorozás szükséges.

A szívfrekvenciára és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a fingolimod-kezelés ismételt elkezdésekor újra visszatérhetnek a fingolimod-kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakították (lásd 4.2pont).

Nagyon ritka esetekben T-hullám inverzióról számoltak be fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám inverzió esetén a gyógyszert rendelő orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek társuló, myocardialis ischaemiára utaló jelek vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemia gyanúja áll fenn, kardiológus tanácsának kikérése javasolt.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a fingolimod nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek sino-atrialis blokkja van, az anamnézisében tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy olyan betegeknél, akiknél a QT-távolság jelentősen megnyúlt (QTc>470ms [felnőtt nők], QTc>460ms [lányok] vagy >450ms [felnőtt férfiak és fiúk]), nem kezelt hypertonia vagy súlyos alvási apnoe szerepel (lásd még 4.3pont). Ezeknél a betegeknél a fingolimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat és a kezelés megkezdése előtt a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kérik. A kezelés megkezdéséhez legalább egy egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Iaosztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a IIIosztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Iaosztályba és a IIIosztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelést torsadesdepointes esetekkel hozták összefüggésbe (lásd 4.3pont).

A fingolimoddal szerzett tapasztalat korlátozott azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg béta-blokkolókkal, pulzusszámcsökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz gyógyszerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod-kezelés elkezdése is a szívfrekvencia lassulásával jár (lásd még 4.8pont, Bradyarrhythmia), ezeknek a hatóanyagoknak a fingolimod elkezdésével történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5pont). Ezeknél a betegeknél a fingolimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A fingolimod-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást illetően. Ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, az első fingolimod-dózis megfelelő monitorozásának meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni, legalább egy egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5pont).

QT-távolság

A QT-távolságnak a 1,25mg-os vagy 2,5mg-os fingolimod-dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban – amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt – történt alapos vizsgálatában a fingolimod-kezelés a QTcI (egyénileg korrigált QT-szakasz [individual-specific QT])-megnyúlását idézte elő, ≤13,0ms-os, 90%-os konfidencia intervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI megnyúlás között nincs dózis-válasz vagy expozíció-válasz összefüggés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod-kezelés a QTcI-eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplexben végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc-távolság megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT-távolság megnyúlásának kockázata.

Azoknál a betegeknél, akiknek releváns kockázati tényezőik vannak, pl. hypokalaemia vagy a QT-távolság veleszületett megnyúlása, legjobb elkerülni azokat a gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QTc-távolságot.

Immunszuppresszív hatások

A fingolimodnak immunszuppresszív hatása van, ami a betegeket fertőzés kockázatára predisponálja, beleértve az opportunista fertőzéseket is, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek, valamint növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a cutan malignitások kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak körültekintően monitorozniuk kell a betegeket, különösen azokat, akiknek kísérőbetegségeik vannak vagy ismert kockázati tényezők állnak fent náluk, például korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha ennek a kockázatnak fennáll a gyanúja, akkor az orvosnak betegenként kell mérlegelnie a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4pont, „Fertőzések” és „Bőrmalignitások”, és 4.8pont, „Lymphomák”).

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocyta-szám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20–30%-ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzibilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1pont).

A fingolimod-kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata javasolt, a 3.hónapban, és azután legalább évenként, valamint fertőzésre utaló tünetek esetén. Ha az abszolút lymphocyta-szám megerősítés után is 2×10⁹/l alatti, akkor annak normalizálódásáig a kezelést meg kell szakítani, mert a klinikai vizsgálatok alatt az olyan betegeknél, akiknél az abszolút lymphocyta-szám <0,2×10⁹/l volt, megszakították a fingolimod-kezelést.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek fingolimod-kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát is (lásd 4.8pont). A kezelés ideje alatt a fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Az olyan beteg vizsgálatakor, akinél olyan fertőzés feltételezhető, amely súlyos lehet, mérlegelendő a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz irányítása. A kezelés alatt a betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzéses tüneteiket.

Meg kell fontolni a fingolimod-kezelés felfüggesztését, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt az előny-kockázat arányt mérlegelni kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8pont). Ezért a kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Az olyan beteg vizsgálatakor, akinél olyan fertőzést feltételzünk, amely súlyos lehet, mérlegelendő a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz irányítása. A kezelés alatt a betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit. A fingolimod felfüggesztését kell mérlegelni, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt az előny-kockázat arányt mérlegelni kell.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ezalatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod-kezelés abbahagyása után még legfeljebb 2hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpesvírus okozta fertőzés

A fingolimod-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életet veszélyeztető, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.

A fingolimod-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a fingolimod-kezelés megkezdése előtt a kórtörténetben egészségügyi szakember által igazoltan szereplő bárányhimlő, vagy a varicella elleni vakcinával dokumentáltan megtörtént teljes oltási sorozat hiányában a betegeknél megtörténjen a varicella zoster vírus (VZV) ellenes antitestek vizsgálata. Antitestnegatív betegeknél a fingolimod-kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása javasolt (lásd 4.8pont). A fingolimod-kezelés megkezdését 1hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon.

Cryptococcus meningitis

A forgalomba hozatalt követően cryptococcus okozta meningitis (egy gombás fertőzés) olykor halálos kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2-3éves kezelés után, jóllehet a pontos kapcsolat a kezelés időtartamával nem ismert (lásd 4.8pont). Azoknak a betegeknek, akiknél cryptococcus meningitisre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (pl. fejfájás, amit mentális változások, például zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus okozta meningitist diagnosztizálnak, a fingolimod adását fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ha a fingolimod alkalmazásának ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A forgalomba hozatali engedély megadása óta a fingolimod-kezelés alatt PML-ról számoltak be (lásd 4.8pont). A progresszív multifokális leukoencephalopathia egy, a John Cunningham-vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami halálos kimenetelű is lehet, vagy súlyos fogyatékosságot okozhat.

A PML-esetek többsége 2 éves vagy hosszabb ideig tartó fingolimod-kezelés után fordult elő. A fingolimod-expozíció időtartama mellett a PML további lehetséges rizikófaktora a korábbi immunszuppresszáns- vagy immunmoduláns-terápia, és/vagy a súlyos intenzitású lymphopenia (<0,5×10⁹/l). A nagyobb kockázatnak kitett betegeknél a PML jeleire vagy tüneteire irányuló, szoros monitorozást kell végezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia csak JCV-fertőzés jelenlétében fordul elő. Ha JCV-vizsgálatot végeznek, figyelembe kell venni, hogy fingolimoddal kezelt betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia hatását a JCV-ellenes antitest vizsgálat pontosságára. A negatív JCV-ellenes antitest vizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási MR-lelet kell, hogy rendelkezésre álljon (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi). A rutinszerűen végzett MR-vizsgálat alkalmával (a nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően) az orvosoknak figyelniük kell a PML-re utaló léziókra. Lehetséges, hogy MR-vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. Különösen az olyan betegeknél, akiknél a PML kockázata emelkedett, az éves MR-vizsgálat a fokozott monitorozás részének tekinthető. Fingolimoddal kezelt betegeknél MR-vizsgálati eredmények és JCV DNS-re pozitív cerebrospinalis folyadék alapján beszámoltak tünetmentes PML eseteiről is. Ha progresszív multifokális leukoencephalopathiára van gyanú, az MR-vizsgálatot diagnosztikus célból azonnal el kell végezni, és a fingolimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Amennyiben PML igazolódik, a fingolimod-kezelést végleg abba kell hagyni (lásd még 4.3 pont).

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindrómáról (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) számoltak be szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátor hatóanyagokkal – a fingolimodot is beleértve – kezelt betegeknél, akiknél PML alakult ki, ezt követően pedig abbahagyták a kezelést. Az IRIS a beteg állapotának klinikai romlásában manifesztálódik. Ez a klinikaiállapot-romlás gyorsan végbemehet, súlyos neurológiai szövődményekhez vagy halálhoz vezethet, valamint gyakran társul MR-vizsgálattal kimutatható, jellegzetes elváltozásokkal. A PML-ben szenvedő betegeknél az IRIS rendszerint néhány héttel vagy hónappal az S1P-receptor-modulátor alkalmazásának abbahagyása után alakult ki. A betegeket monitorozni kell az IRIS kialakulására irányulóan, és megfelelő kezelést kell alkalmazni az azzal járó gyulladás ellen.

Humán papillomavírus fertőzés

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganatos betegség kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a 0,5mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3-4hónapja alatt (lásd 4.8pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, a fundus, és ezen belül a macula vizsgálatát is el kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, illetve a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a macula oedema kockázata fokozott (lásd 4.8pont). A fingolimodot egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálaták. A sclerosis multiplexben szenvedő diabetes mellitusos betegeknél vagy azoknál, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálaton essenek át és a kezelés ideje alatt kontrollvizsgálatok történjenek náluk.

A macula oedemás betegeknél a fingolimod-kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a fingolimod abbahagyása javasolt. A fingolimod-kezelésnek a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Emelkedett májenzimszint (különösen glutamát-piruvát transzamináz- [GPT vagy ALAT]), de ezen kívül gamma-glutamiltranszferáz- [GGT] és glutamát-oxálacetát transzamináz- [GOT vagy ASAT]) értékeket jelentettek fingolimod-kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek – például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint – már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatokban a 0,5mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GPT-szint a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a placebóval kezelt betegek 1,9%-ához képest a felnőtt betegek 8,0%-ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimoddal kezelt betegek 1,8%-ánál, a placebót kapó betegek 0,9%-ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatokban abbahagyták a fingolimod adását, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. A klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12hónapon belül történt. A szérum transzaminázszintek a fingolimod abbahagyását követően kb. 2hónap múlva normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akik súlyos (Child-Pugh Cstádium), már fennálló májkárosodásban szenvednek, és a gyógyszert ezeknél a betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.3pont).

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell. A kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a hepaticus transzaminázok szintjét és a szérum bilirubinszintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként monitorozni kell a fingolimod abbahagyása után 2hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a hepaticus transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, de elmarad annak 5-szörösétől, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, gyakoribb monitorozást kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének meghatározását. Ennek célja megállapítani azt, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterében. Amennyiben a hepaticus transzaminázok szintje legalább 5-szörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább 3-szorosan meghaladja azt, és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a fingolimod alkalmazását

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint például a megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a májenzimek és a bilirubin szintjét haladéktalanul ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincs arra utaló adat, hogy a fingolimodot szedő, már fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának kockázata, a fingolimodot óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniája volt, kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokban való részvételből, és a nem kezelt magas vérnyomású betegek fingolimoddal történő kezelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1Hgmm volt, amit először mintegy 1hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki és a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebokontrollos vizsgálatban a nemkívánatos eseményként jelentkező magas vérnyomásról a 0,5mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál, a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. Ezért a kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások

A fingolimod-kezelés mellett a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben észlelt csekély, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A fingolimodot a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonális fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd még 4.8pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették a 0,5mg-os dózis alkalmazásakor (lásd 4.8pont). A beszámolók szerint a tünetek a következők voltak: hirtelen kialakuló súlyos fejfájás, hányinger, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsrohamok. A PRES tünetei általában reverzibilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a fingolimod-kezelést abba kell hagyni.

Korábbi kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetil-fumarátról vagy alemtuzumabról állították át fingolimodra. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség-reaktiváció kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról fingolimodra történő átállítás esetén figyelembe kell venni a korábban alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A fingolimod alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése javasolt annak biztosítása érdekében, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (pl. cytopenia) már megszűntek.

A fingolimod-kezelés általában elkezdhető közvetlenül az interferon-, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil-fumarát esetén a kimosási időszaknak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt a fingolimod-kezelés megkezdődik.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában 2-3hónapig tart a kezelés abbahagyását követően. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance-sze több hónaptól 2évig is eltarthat. Javasolt gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása (a teriflunomid alkalmazási előírásában leírt módon), ennek hiányában a kimosási időtartam nem lehet rövidebb, mint 3,5hónap. Tekintettel az esetleges egyidejű immunológiai hatásokra, óvatosság ajánlott, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át fingolimodra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel ezeknek a hatásoknak a tényleges időtartama nem ismert, a fingolimod-kezelés indítása az alemtuzumab-kezelés után nem javasolt, kivéve, ha ennek előnyei egyértelműen meghaladják a beteg egyéni kockázatát.

A kortikoszteroidokkal végzett tartós, egyidejű kezelésről gondos mérlegelést követően lehet döntést hozni.

Egyidejű alkalmazás potens CYP450-induktorokkal

A fingolimod és a potens CYP450-induktorok kombinációját óvatossággal kell alkalmazni.

A fingolimod közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5pont).

Malignitások

Bőrmalignitások

A fingolimoddal kezelt betegeknél bazálsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi-sarcomáról és Merkel-sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a kezelés elkezdésekor, valamint ezután a klinikai kép függvényében 6–12havonta a bőr orvosi vizsgálata javasolt. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utani.

Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegeket óvatosságra kell inteni, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napfényt. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.

Lymphomák

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8pont). A bejelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főként non-Hodgkin lymphoma (beleértve a B-sejtes és T-sejtes lymphomákat is) fordult elő. Bőr eredetű T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben halálos, Epstein–Barr-vírus (EBV) -pozitív B-sejtes lymphomát is megfigyeltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását.

Fogamzóképes nők

A magzatra gyakorolt kockázat miatt a fingolimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatra gyakorolt kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6pont, valamint az orvosoknak szóló információs csomagban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók

A forgalomba hozatalt követően relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka eseteit jelentették. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni a tumefaktív léziók kizárása érdekében.

A beteg egyéni előny-kockázat értékelése alapján mérlegelni kell a fingolimod-kezelés megszakítását.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbációja fordult elő egyes betegeknél. Ezt általában a fingolimod leállítását követő 12héten belül figyelték meg, de a fingolimod-kezelés megszakítását követően akár 24hétig is beszámoltak róla. A fingolimod-terápia leállításakor ezért óvatosság szükséges. Amennyiben a fingolimod-kezelés leállítását szükségesnek ítélik, figyelembe kell venni a a betegségaktivitás kiújulásának kivételesen magas arányát, a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén megfelelő kezelést kell indítani (lásd alább „A kezelés leállítása”).

A kezelés leállítása

Ha a fingolimod-kezelés leállítása mellett döntenek, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből történő kiürüléséhez 6hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2pont). A lymphocyta-szám a kezelés leállítása után a legtöbb betegnél 1-2hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba (lásd 5.1pont), habár egyes betegeknél a teljes gyógyulás jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ez alatt az időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű fingolimod-expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsok alkalmazása röviddel a fingolimod abbahagyása után az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosságra van szükség.

A fingolimod PML miatti abbahagyását követően javasolt monitorozni a betegeket az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (PML-IRIS) kialakulására irányulóan (lásd fentebb: „Progresszív multifocalis leukoencephalopathia”).

A rebound kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod-terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: „A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után”). Ha a fingolimod abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez alatt az idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redisztribúció következtében csökkenti a vérben a lymphocyta-számot, a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocyta-szám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges.

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések

Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákat nem szabad a fingolimoddal egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a betegeket immunrendszeri hatásokkal bíró hosszú hatású kezelésekről, például natalizumabról, teriflunomidról vagy mitoxantronról állítják át (lásd 4.4pont). A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a relapszusoknak kortikoszteroidokkal történő, rövid ideig tartó egyidejű kezelése nem járt a fertőzések gyakoriságának növekedésével.

Vakcináció

A fingolimod-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 2hónapig előfordulhat, hogy az oltás kevésbé hatásos. Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azokat kerülni kell (lásd 4.4 és 4.8pont).

Bradycardiát indukáló hatóanyagok

A fingolimodot atenolollal és diltiazemmel kombinációban vizsgálták. Amikor a fingolimodot egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban atenolollal együtt alkalmazták, a szívfrekvencia további 15%-os csökkenése lépett fel, de ezt a hatást a diltiazem esetén nem észlelték. A béta-blokkolókat vagy a szívfrekvenciát esetleg csökkentő egyéb hatóanyagokat, például az Ia és a IIIosztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket, kalciumcsatorna-blokkolókat (például verapamilt vagy diltiazemet), ivabradint, digoxint, antikolinészteráz gyógyszereket vagy pilokarpint kapó betegeknél a szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatások miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8pont). A fingolimod-kezelés ilyen betegeknél történő mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően; ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, legalább egy egész éjszakán át tartó monitorozás javasolt.

Más hatóanyagok fingolimodra gyakorolt farmakokinetikai hatásai

A fingolimod elsősorban a CYP4F2-n keresztül metabolizálódik. Más enzimek, például a CYP3A4 is részt vehetnek a metabolizmusban, különösképpen erős CYP3A4-indukció esetén. A transzportproteinek potens inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a fingolimod eloszlását. A fingolimod ketokonazollal történő együttes alkalmazása a CYP4F2 gátlásán keresztül a fingolimod és a fingolimod-foszfát-expozíció (AUC) 1,7-szeres emelkedését eredményezte. Elővigyázatosság szükséges azoknál a hatóanyagoknál, amelyek gátolhatják a CYP3A4-et (proteáz-inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, néhány makrolid, például a klaritromicin vagy a telitromicin).

Dinamikus egyensúlyi állapotban naponta kétszer 600mg karbamazepin és a fingolimod egyszeri, 2mg-os adagjának együttes alkalmazása a fingolimod és metabolitja AUC-jét megközelítőleg 40%-kal csökkentette. Más erős CYP3A4 enziminduktorok, például a rifampicin, a fenobarbitál, a fenitoin, az efavirenz és a közönséges orbáncfű legalább ilyen mértékben csökkentheti a fingolimod és metabolitja AUC-jét. Mivel ez potenciálisan csökkentheti a fingolimod hatásosságát, egyidejű alkalmazásuk során óvatossággal kell eljárni. A fingolimod közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazása azonban nem javasolt (lásd 4.4pont).

A fingolimod más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai hatásai

Nem valószínű, hogy a fingolimod kölcsönhatásba lép az elsősorban a CYP450 enzim által metabolizált hatóanyagokkal vagy a fő transzportproteinek szubsztrátjaival.

A fingolimod ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást a ciklosporin- vagy a fingolimod-expozícióban. Ezért a fingolimod várhatóan nem változtatja meg a CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek farmakokinetikáját.

A fingolimod orális fogamzásgátlókkal (etinilösztradiollal és levonorgesztrellel) történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást az orális fogamzásgátló expozíciójában. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a fingolimod hatással lenne azok expozíciójára.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetén

A fingolimod ellenjavallt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Ezért a kezelés megkezdése előtt fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és felvilágosítást kell adni a magzatra gyakorolt súlyos kockázatokat illetően. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fingolimod-kezelés ideje alatt és a kezelés leállítását követő 2hónapon keresztül, mivel a kezelés leállításától számítva megközelítőleg 2hónapig tart, amíg a fingolimod kiürül a szervezetből (lásd 4.4pont).

Az orvosoknak szóló információs csomag specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket a fingolimod nőknek történő felírása előtt, valamint a kezelés során végre kell hajtani.

A fingolimod-terápia terhesség tervezése céljából történő leállítása esetén számolni kell a betegségaktivitás kiújulásának lehetőségével (lásd 4.4pont).

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, a forgalomba hozatalt követően megismert adatok szerint a terhesség során alkalmazott fingolimod az általános populációban megfigyelt arány (2-3%; EUROCAT) kétszeresére növelte a jelentős fejlődési rendellenességek kockázatát.

A következő jelentős malformációkról számoltak be a leggyakrabban:

• veleszületett szívbetegség, például pitvari és kamrai sövénydefektus, Fallot-tetralógia,

• vese-rendellenességek,

• mozgásszervi rendellenességek.

A fingolimod vajúdásra és szülésre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Az állatkísérletek reproduktív toxicitást, ezen belül magzatvesztést és szervkárosodásokat mutattak, elsősorban nyitott truncus arteriosus Botalli-t és ventricularis septum defectust (lásd 5.3pont). Ezen felül ismert, hogy a fingolimod által érintett receptor (szfingozin 1-foszfát-receptor) az embryogenesis alatt részt vesz az érképződésben.

Következésképpen a fingolimod terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont). A fingolimod alkalmazását a terhesség tervezése előtt 2hónappal le kell állítani (lásd 4.4pont). Ha egy nő a kezelés alatt esik teherbe, a fingolimod-kezelést meg kell szakítani. A beteget fel kell világosítani a kezelés magzatra gyakorolt ártalmas hatásainak kockázatáról és ultrahangvizsgálatot kell végezni.

Szoptatás

A fingolimod a szoptatás alatt kiválasztódik a kezelt állatok tejébe (lásd 5.3pont). Annak lehetősége miatt, hogy a fingolimod a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatásokat okozhat, a fingolimodot kapó nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a fingolimod a termékenység csökkenésének fokozott kockázatával járna (lásd 5.3pont).

A fingolimod nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A kezelés elkezdésekor azonban esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 6órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4pont, Bradyarrhythmia).

A biztonságossági profil összefoglalása

A 0,5mg-os dózis esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10%) a fejfájás (24,5%), az emelkedett májenzimszintek (15,2%), a hasmenés (12,6%), a köhögés (12,3%), az influenza (11,4), a sinusitis (10,9%) és a hátfájás (10,0%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokban jelentett, valamint a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentésekből vagy szakirodalmi esetekből származó mellékhatások alább kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

Az egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5mg-os dózis mellett a fertőzések összesített aránya (65,1%) hasonló volt a placebo mellett észlelthez. Ugyanakkor az alsó légúti fertőzések, elsősorban a bronchitis, és kisebb mértékben a herpes simplex fertőzés, valamint a pneumonia gyakoribb volt a fingolimoddal kezelt betegeknél.

Disszeminált herpes fertőzés néhány esetét, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek, akár 0,5mg-os dózis mellett is.

A forgalomba hozatalt követően opportunista kórokozók, például vírusok (pl. varicella zoster vírus [VZV], progresszív multifokális leukoencephalopathiát okozó John-Cunningham vírus [JCV], herpes simplex vírus [HSV]), gombák (pl. cryptococcusok, a cryptococcalis meningitist is beleértve) vagy baktériumok (pl. atípusos mycobacterium) okozta fertőzésekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4pont).

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganatos betegségek kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, figyelembe véve az oltással kapcsolatos ajánlásokat. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés elvégzése javasolt, beleértve a Papanicolau-tesztet is.

Macula oedema

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban macula oedema a 0,5mg-os javasolt dózissal kezelt betegek 0,5%-ánál, a magasabb, 1,25mg-os dózissal kezelt betegek 1,1%-ánál fordult elő. Az esetek többsége a kezelés első 3-4hónapja alatt alakult ki. Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség-csökkenés jelentkezett, de mások tünetmentesek voltak, és a betegség rutin szemészeti vizsgálaton került diagnosztizálásra. A macula oedema a fingolimod elhagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt adást követő recidíva kockázatát nem értékelték.

A macula oedema előfordulási gyakorisága magasabb volt azoknál a sclerosis multiplexes betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel (17% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt uveitis, míg 0,6% volt azoknál, akiknél nem). A fingolimodot a macula oedema fokozott kockázatával járó diabetes mellitusban szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4pont). A veseátültetett betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, amelyben diabetes mellitusban szenvedő betegek is részt vettek, a 2,5mg-os és 5mg-os fingolimod-kezelés a macula oedema előfordulási gyakoriságának kétszeres emelkedését okozta.

Bradyarrhythmia

A fingolimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, és lelassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat. A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a szívfrekvencia maximális csökkenését a kezelés megkezdését követő 6órán belül észlelték, és a csökkenés a 0,5mg fingolimod mellett átlagosan 12-13szívverés volt percenként. Felnőtteknél percenként 40, gyermekeknél és serdülőknél pedig percenként 50ütés per alatti szívfrekvenciát ritkán észleltek a 0,5mg fingolimodot kapó betegeknél. Az átlagos szívfrekvencia a tartós adagolás mellett 1hónapon belül visszatért a kiindulási szintre. A bradycardia rendszerint tünetmentes volt, de néhány beteg enyhe, közepesen súlyos tüneteket észlelt, köztük hypotensiot, szédülést, fáradtságot és/vagy palpitációkat, amelyek a kezelés megkezdését követő első 24órán belül megszűntek (lásd még 4.4 és 5.1pont).

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés megkezdését követően elsőfokú atrioventricularis blokkot (a PR-távolság megnyúlását az EKG-n) figyeltek meg felnőtteknél. A felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban ezt a 0,5mg fingolimodot kapó betegek 4,7%-ánál, az intramuscularis béta-1a interferont kapó betegek 2,8%-ánál, a placebót kapó betegek 1,6%-ánál észlelték. Másodfokú atrioventricularis blokkot a 0,5mg fingolimodot kapó felnőtt betegek kevesebb mint 0,2%-ánál észleltek. A forgalomba hozatalt követően a fingolimod első dózisának beadása utáni hatórás monitorozási periódus alatt átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált eseteket figyeltek meg. A betegek állapota spontán rendeződött. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően egyaránt megfigyelt vezetési zavarok jellemzően átmeneti jellegűek és tünetmentesek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 24órán belül megszűntek. Bár a legtöbb betegnek nem volt szüksége orvosi beavatkozásra, egy 0,5mg fingolimodot kapó beteg a tünetmentes másodfokú MobitzI atrioventricularis blokkra izoprenalint kapott.

A forgalomba hozatalt követően izolált, késői megjelenésű események, köztük tranziens asystolia és tisztázatlan eredetű halál fordultak elő az első dózis után 24órán belül. Ezeknek az eseteknek a megítélését egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy már fennálló betegségek zavarták. Az ilyen események és a fingolimod közti összefüggés bizonytalan.

Vérnyomás

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5mg fingolimod-kezelés a szisztolés vérnyomás mintegy 3Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás megközelítőleg 1Hgmm-es átlagos emelkedésével járt, ami mintegy 1hónappal a kezelés megkezdését követően manifesztálódott. Ez az emelkedés a kezelés folytatásakor fennmaradt. Magas vérnyomásról a 0,5mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál, a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. A forgalomba hozatalt követően a kezelés elkezdését követő első hónapban és a kezelés első napján kialakuló hypertoniás esetekről számoltak be, ami vérnyomáscsökkentő-kezelést vagy a fingolimod abbahagyását teheti szükségessé (lásd még 4.4pont, A vérnyomásra gyakorolt hatások).

Májfunkció

A fingolimoddal kezelt, sclerosis multiplexben szenvedő felnőtteknél emelkedett májenzimszint-értékeket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a 0,5mg fingolimoddal kezelt felnőtt betegek 8,0%-ánál észlelték a GPT (ALAT)-szérumszint normálérték felső határának legalábbháromszorosára, és 1,8%-ánál észlelték annak legalábbötszörösére történő emelkedését. A hepaticus transzamináz-szintek emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a gyógyszerrel való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzamináz-szintek emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12hónapon belül történt. A GPT (ALAT)-szintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2hónap elteltével normalizálódtak. Kis számú (az 1,25mg-ot kapóknál N=10, a 0,5mg-ot kapóknál N=2) olyan betegnél, akiknél a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának legalábbötszörösére történő emelkedését észlelték, és akik folytatták a fingolimod-kezelést, a GPT (ALAT)-szint megközelítőleg 5hónapon belül normalizálódott (lásd még 4.4pont, Májfunkció).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban a magasabb fingolimod-adagokkal (1,25mg vagy 5,0mg) kezelt betegeknél ritkán idegrendszert érintő események fordultak elő, beleértve az ischaemiás és haemorrhagiás stroke-ot és az atípusos neurológiai kórképeket is, például az akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM)-szerű eseményeket.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően görcsrohamok, köztük status epilepticus előfordulásáról számoltak be a fingolimod alkalmazásával összefüggésben.

Érbetegségek és tünetek

A nagyobb fingolimod dózisokkal (1,25mg) kezelt betegeknél ritka esetben perifériás verőérszűkület alakult ki.

Légzőrendszer

A fingolimod-kezelés mellett a forszírozott expirációs volumen (FEV1) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben csekély, dózisfüggő csökkenést észleltek, amely az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A 24.hónapban a százalékos előrejelzett FEV1 értékben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított csökkenés 2,7% volt a 0,5mg fingolimod és 1,2% volt a placebo esetén, és ez a különbség a kezelés abbahagyását követően megszűnt. A szén-monoxid diffúziós kapacitás csökkenése a 24.hónapban 3,3% volt a 0,5mg fingolimod és 2,7% volt a placebo esetén (lásd még 4.4pont, Légzőrendszeri hatások).

Lymphomák

Mind a klinikai vizsgálatokban, mind a forgalomba hozatalt követően előfordultak különböző fajta lymphoma esetek, beleértve egy halálos kimenetelű Epstein-Barr vírus (EBV) pozitív, B-sejtes lymphoma esetet is. A non-Hodgkin lymphoma (B-sejtes és T-sejtes) előfordulási gyakorisága magasabb volt a klinikai vizsgálatokban, mint ahogy az az átlagpopulációban várható. A forgalomba hozatalt követően néhány T-sejtes lymphoma, köztük cutan T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) esetet is jelentettek (lásd még 4.4pont, Malignitások).

Haemophagocytás szindróma

A fingolimoddal kezelt betegeknél fertőzéssel összefüggő haemophagocytás szindróma (HPS) nagyon ritka eseteit jelentették, halálos kimenetellel. A HPS egy ritka betegség, amit fertőzésekkel, immunszuppresszióval és különböző autoimmun betegségekkel összefüggésben írtak le.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egészséges felnőtt önkéntesek az ajánlott (0,5mg-os) dózis akár nyolcvanszorosát is jól tolerálták. A 40mg-os dózis mellett 6alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.

A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A szívfrekvencia csökkenése rendszerint az első dózis bevétele után egy órán belül kezdődik és 6órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjaiban progresszíven gyengül (a részletekért lásd a 4.4pontot). Beszámoltak lassú atrioventricularis átvezetésről és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV-blokk izolált esetekről (lásd 4.4 és 4.8pont).

Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója során fordul elő, akkor fontos a beteg folyamatos (valós idejű) EKG-val történő monitorozása, valamint a pulzusszám és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6órában (lásd 4.4pont).

Ezen kívül, ha 6óra múlva a percenkénti szívfrekvencia <45 felnőtteknél, <55 12éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél, illetve <60 10–12éves gyermekeknél, vagy ha 6órával az első dózis után az EKG másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig, legalább egy éjszakán át kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk szintén meghosszabbított monitorozást indokol, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is. Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.