FLUOROURACIL ACCORD 50 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ VAGY INFÚZIÓ

A fluorouracil felnőttek számára javallt.

A fluorouracil a következő malignus folyamatok és betegségek kezelésére javallott:

• áttéteket adó colorectalis daganat kezelésére

• vastagbél- és végbélrák adjuváns kezelésére

• előrehaladott gyomorrák kezelésére

• előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelésére

• előrehaladott nyelőcsőrák kezelésére

• előrehaladott vagy áttéteket adó emlőrák kezelésére

• adjuváns kezelésként olyan betegeknek, akik operálható, elsődleges invazív emlőrákban szenvednek

• a fejet és a nyakat érintő, nem operálható, helyben előrehaladott squamosus sejtes carcinoma kezelésére olyan betegeknél, akiket korábban nem kezeltek

• a fejet és a nyakat érintő, helyben kiújuló vagy áttétes squamosus sejtes carcinoma kezelésére

Adagolás

5-fluorouracilt csak olyan szakorvos felügyelete alatt alkalmazzanak, aki jelentős tapasztalattal rendelkezik a citotoxikus kezelés terén.

A kezelés során gondos és gyakori megfigyelés alatt kell tartani a betegeket. Az egyes betegeket érintő kockázatokat és várható előnyöket minden kezelés előtt alaposan meg kell fontolni.

Az alkalmazás módja

Az 5-fluorouracil adható intravénás injekcióként bólusban, infúzióként vagy akár több napig tartó folyamatos infúzió formájában.

Ezek általános javaslatok. Kérjük, több (és aktuálisabb) ajánlásért olvassa el a helyi vagy nemzetközi irányelveket.

A készítmény előkészítése és alkalmazása előtti óvintézkedések

A készítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

Intravénás alkalmazás:

Az 5-fluorouracil adagja és a kezelési rend a kiválasztott kezelési sémától, a javallattól, valamint a beteg általános állapotától és korábbi kezelésétől függ. A kezelési sémák az 5-fluorouracillal kombinált egyéb citotoxikus szerekben, vagy a párhuzamosan alkalmazott folinsav adagjában térnek el egymástól.

A kezelési ciklusok számát a kezelést végző klinikai szakembernek kell meghatároznia a helyi kezelési protokollok és irányelvek szerint; figyelembe kell vennie a kezelés sikerét és tolerálhatóságát az egyes betegeknél.

A bevezető kezelést kórházban kell beadni.

Adagcsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik a következő állapotok bármelyikében szenvednek:

1. Cachexia

2. Nagy műtét az előző 30napban

3. Csökkent csontvelőműködés

4. Károsodott máj- vagy vesefunkció

Az 5-fluorouracilt kapó felnőtt vagy idős betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell, hogy nem alakult-e ki hematológiai (vérlemezke-, leukocita- és granulocitaszám), gastrointestinalis (stomatitis, hasmenés, gastrointestinalis eredetű vérzés) vagy neurológiai toxicitás, az 5-fluorouracil adagját pedig szükség esetén csökkenteni kell, vagy nem szabad beadni.

Az adagolás módosítása vagy a gyógyszerkészítmény alkalmazásának megszüntetése a nemkívánatos hatások előfordulásától függ. A hematológiai toxicitások, mint a leukociták számának csökkenése (≤3500/mm³) és/vagy a vérlemezkeszám csökkenése (≤100000/mm³) a kezelés megszakítását teheti szükségessé. A kezelés újrakezdéséről az azt végző klinikai szakorvos dönt az adott klinikai helyzet függvényében.

Colorectalis daganat:

Az 5-fluorouracilt számos kezelési séma részeként használják a vastagbél- és a végbélrák kezelésére. Az 5-fluorouracilt folinsavval javasolt alkalmazni. A gyakran alkalmazott kezelési sémákban az 5‑fluorouracilt és folinsavat más kemoterápiás szerekkel, például irinotekánnal (FOLFIRI vagy FLIRI), oxaliplatinnal (FOLFOX), vagy irinotekánnal és oxaliplatinnal (FOLFIRINOX) is kombinálják.

Az 5-fluorouracilt rendszerint 200‑600mg/testfelszín‑m² közötti dózistartományban alkalmazzák. Az adag aszerint is változik, hogy a készítményt intravénás bólus vagy folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazzák.

Az adagolási időpontok szintén változnak a kemoterápiás sémától függően; az 5-fluorouracil alkalmazható hetenként, kéthavonta vagy havonta.

A ciklusok száma az alkalmazott kezelési sémától, valamint a kezelés sikerén és tolerálhatóságán alapuló klinikai döntéstől függ.

Emlőrák:

A kemoterápiás kezelési sémákban az 5-fluorouracilt gyakran alkalmazzák ciklofoszfamiddal és metotrexáttal (CFM), epirubicinnel és ciklofoszfamiddal (FEC) vagy metotrexáttal és leukovorinnal (MFL) kombinálva. A szokásos dózistartomány intravénás bólus alkalmazása esetén 500‑600mg/testfelszín‑m², szükség szerint 3‑4hetenként ismételve. Elsődleges invazív emlőrák adjuváns kezelésében alkalmazva a kezelés rendszerint 6cikluson keresztül tart.

Gyomorrák és a gastroesophagealis junctio daganata:

Jelenleg az ECF‑kezeléssel (epirubicin, ciszplatin, 5-fluorouracil) végzett perioperatív kemoterápia javasolt. Az 5-fluorouracil javasolt adagja naponta 200mg/testfelszín‑m², folyamatos intravénás infúzióként, 3héten keresztül. 6ciklus adása javasolt, ez azonban függ a kezelés sikerétől és attól, hogy a beteg hogyan tolerálja a gyógyszert.

Nyelőcsőrák:

Az 5-fluorouracilt gyakran alkalmazzák ciszplatinnal, vagy ciszplatinnal és epirubicinnel vagy epirubicinnel és oxaliplatinnal kombinálva. Az adag napi 200‑1000mg/testfelszín‑m² között változik, amit több napon keresztül alkalmazott folyamatos intravénás infúzióként adnak, a kezelési sémától függően ciklusosan ismételve.

A nyelőcső alsó szakaszát érintő daganatok esetében rendszerint az ECF‑kezeléssel (epirubicin, ciszplatin, 5-fluorouracil) végzett perioperatív kemoterápia javasolt. Az 5-fluorouracil javasolt adagja naponta 200mg/testfelszín‑m² folyamatos intravénás infúzióként, 3héten keresztül, ciklusosan ismételve.

Az 5-fluorouracil/ciszplatin sugárkezeléssel kombinált alkalmazásával kapcsolatban, kérjük, tanulmányozza a szakirodalmat.

Hasnyálmirigyrák:

Az 5-fluorouracilt lehetőleg folinsavval vagy gemcitabinnal kombinálva ajánlott alkalmazni. Az adag a kezelési sémától függően napi 200‑500mg/testfelszín‑m² között változik, intravénás bólus injekcióként vagy intravénás infúzióként adva, ciklusosan ismételve.

A fej és a nyak daganata:

Az 5-fluorouracilt ciszplatinnal vagy karboplatinnal kombinálva javasolt alkalmazni. Az adag a kezelési sémától függően napi 600‑1200mg/testfelszín‑m² között változik, több napig alkalmazott intravénás infúzióként adva, ciklusosan ismételve.

Az 5-fluorouracil/ciszplatin vagy karboplatin sugárkezeléssel kombinált alkalmazásával kapcsolatban, kérjük, tanulmányozza a szakirodalmat.

Különleges betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodás

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt és az adag csökkentésére is szükség lehet.

Gyermekek és serdülők

A fluorouracil alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a gyógyszer hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.

Idősek

Nincs szükség az adagolás módosítására, de figyelembe kell venni bármilyen, az idős korral járó állapotot az adag meghatározásakor.

A fluorouracil alkalmazása ellenjavallott olyan betegeknél, akiknél fennállnak a következők:

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Potenciálisan súlyos fertőzésekben szenvednek (pl. herpes zoster, bárányhimlő).

• Súlyosan leromlott az állapotuk.

• Sugárkezelés vagy más antineoplasztikus készítmény alkalmazása után kialakult csontvelő‑depresszióban szenvednek.

• Nem‑malignus betegség kezelése alatt állnak.

• Súlyos májkárosodásban szenvednek.

• Kezelést kaptak brivudinnal, szorivudinnal vagy hasonló kémiai szerkezetű analógjaikkal kombinálva, amelyek az 5-FU metabolizmusát végző enzim, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) erős gátlói (lásd 4.5pont). Legalább 4hétnek el kell telnie a fluorouracil alkalmazása és a brivudin, a szorivudin vagy azok hasonló kémiai szerkezetű analógjaival végzett kezelés között.

• A fluorouracil (5-FU) nem alkalmazható olyan betegeknél, akik homozigóták a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) tekintetében.

• Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD)-aktivitás hiányban szenvednek (lásd 4.4 pont).

• Szoptató nőknél (lásd 4.6pont).

Javasolt, hogy a fluorouracil csak olyan gyakorlott szakorvos által kerüljön beadásra vagy legfeljebb az ő szoros felügyelete alatt, aki ismeri az erős antimetabolitok alkalmazását és rendelkezésére állnak a megfelelő eszközök a klinikai, biokémiai és hematológiai hatások alkalmazás alatti és utáni rendszeres ellenőrzésére.

A bevezető kezeléshez minden beteget kórházba kell utalni.

Hematológiai hatások

A fluorouracil myelosuppressiót idézhet elő (beleértve a teljesség igénye nélkül a következőket: leukopenia, granulocytopenia, pancytopenia és thrombocytopenia).

A megfelelő fluorouracil‑kezelést rendszerint leukopenia követi. A legalacsonyabb fehérvérsejtszámot (FVS) rendszerint az első kezelés 7. és 14.napja között észlelik, azonban alkalomszerűen ez kitolódhat akár a 20.napig is. A fehérvérsejtszám rendszerint a 30.napon tér vissza a normális értékre. Javasolt a vérlemezke- és FVS-szám mindennapos ellenőrzése, és a kezelést meg kell szakítani, ha a vérlemezkeszám 100000/mm³ alá, vagy a FVS-szám 3500/mm³ alá esik. Ha a teljes mennyiség kevesebb, mint 2000/mm³, és különösen granulocytopenia esetében javasolt, hogy a beteget helyezzék protektív, izolált környezetbe a kórházon belül, és a megfelelő kezelésekkel megóvják a szisztémás fertőzésektől.

Fertőzések is lehetnek a súlyos fokú myelosuppressio klinikai következményei. Ezek a fertőzések lehetnek enyhék, ugyanakkor súlyos intenzitásúak és időnként akár halálos kimenetelűek is.

Gastrointestinalis hatások

A kezelést le kell állítani a száj kifekélyesedésének első jelére, vagy ha gastrointestinalis mellékhatások, mint stomatitis, hasmenés, gastrointestinalis vérzés, vagy bármi mást érintő haemorrhagia alakulnak ki. A hatásos és a toxikus adag közötti arány kicsi és nem valószínű, hogy a terápiás válasz bizonyos mértékű toxicitás nélkül kialakulna. Ezért a betegek kiválasztásánál és az adag beállításakor elővigyázatossággal kell eljárni. Súlyos toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést.

Különleges kockázatnak kitett betegek

A fluorouracilt rendkívüli elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik korábban nagy dózisú kismedencei besugárzást vagy alkilálószereket kaptak, valamint akiknél metasztatizáló daganat miatt a csontvelő kiterjedt érintettsége áll fenn. A fluorouracil-kezelés súlyosbíthatja a sugárzás okozta necrosist.

A fenitoint és a fluorouracilt egyidejűleg kapó betegeket rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy nem emelkedett-e meg a fenitoin-plazmaszintjük (lásd 4.5pont).

Különös elővigyázatosság szükséges idős vagy legyengült betegek kezelése során, ezeknél a betegeknél ugyanis fokozott lehet a súlyos toxicitás kockázata.

Vese- és májkárosodás

A fluorouracilt elővigyázatossággal kell alkalmazni a csökkent vese- vagy májfunkcióban, illetve sárgaságban szenvedő betegeknél.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-kezelés kapcsán kardiotoxicitásról számoltak be, beleértve a myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiákat, myocarditist, cardiogen shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és EKG-eltéréseket (köztük a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit). Ezek a mellékhatások gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak a bólus injekció helyett. A kórelőzményben szereplő koszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes, a szívvel kapcsolatos nemkívánatos hatások tekintetében. Ezért azoknál a betegeknél, akik mellkasi fájdalmat tapasztalnak a kezelések alatt, vagy kórelőzményükben szívbetegség szerepel, fokozott figyelemmel kell eljárni a kezelés során. A fluorouracil-kezelés alatt a szívfunkciót monitorozni kell. Súlyos kardiotoxicitás esetén azt le kell állítani.

Immunszuppresszáns hatások

Az 5‑fluorouracilt alkalmazó betegek nem kaphatnak élő vakcinát a súlyos vagy végzetes kimenetelű fertőzések kockázata miatt. Kerülni kell az érintkezést a közelmúltban poliovírus elleni vakcinával kezelt személyekkel. Elölt vagy inaktivált vakcinák beadhatóak; azonban az ilyen vakcinákra adott reakció kisebb mértékű lehet.

Kéz-láb szindróma

A fluorouracil alkalmazását összefüggésbe hozták palmoplantaris erythrodysesthesia szindróma, más néven kéz-láb szindróma kialakulásával. A folytonos infúzió formájában beadott fluorouracil növelheti a palmoplantaris erythrodysesthesia incidenciáját és súlyosságát. A kezelés megszakítása után fokozatosan, 5-7nap leforgása alatt rendeződik a beteg állapota.

Encephalopathia

Encephalopathia (beleértve a hyperammonaemiás encephalopathiát, leukoencephalopathiát, posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát [PRES], Wernicke-encephalopathiát) eseteiről számoltak be az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggésben a forgalomba hozatalt követően. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, a confusio, a dezorientáció, a coma vagy az ataxia. Ha egy betegnél bármelyik tünet jelentkezik, a kezelést fel kell függeszteni és azonnal ellenőrizni kell a szérum ammónia- és B1‑vitamin‑szintjét. Magas ammóniaszint vagy B1‑vitamin-hiány esetén megfelelő kezelést kell kezdeni. Ahyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő.

Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hyperammonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata.

Tumorlízis-szindróma

Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. azokat, akiknél vesekárosodás, hyperurikaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió mutatható ki) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány

A DPD aktivitása lassítja az 5 fluorouracil katabolizmusát (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01–0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a fluorouracil injekció ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3–9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a fluorouracil injekcióval történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A vesekárosodás a vér emelkedett uracilszintjéhez vezethet, ami miatt nagyobb eséllyel diagnosztizálnak tévesen DPD-hiányt a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6–6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07–0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ≥ 16 ng/ml és <150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥150ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával. A vér uracilszintjét vesekárosodásban szenvedő betegek esetén fokozott figyelemmel kell kiértékelni (lásd fent „A DPD-hiány szűrése” című részt).

5-fluorouracil terápiás gyógyszerszint-monitorozása (therapeutic drug monitoring, TDM)

Az 5 fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatásosság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5 fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg × óra/l között van.

Fényérzékenységi reakciók

Egyes betegeknél fényérzékenységi reakciók léphetnek fel fluorouracil alkalmazását követően. Javasolt figyelmeztetni a betegeket arra, hogy ne tartózkodjanak hosszú ideig a napon (lásd 4.8pont).

Az 5-fluorouracil és folinsav kombinálása

A folinsav fokozhatja vagy módosíthatja az 5-fluorouracil toxicitási profilját. A toxicitás leggyakrabban leukopenia, mucositis, stomatitis és/vagy hasmenés formájában manifesztálódik, ami dóziskorlátozó lehet. Amikor kombinációban alkalmaznak 5-fluorouracilt és folinsavat, toxicitás kialakulásakor a fluorouracil adagját nagyobb mértékben kell csökkenteni, mint amikor önmagában adnak fluorouracilt. A kombinációval kezelt betegeknél a toxicitások minőségileg hasonlóak azokhoz, amelyeket a csak 5-fluorouracillal kezelt betegeknél észlelnek.

Gyakrabban tapasztalhatók gastrointestinalis toxicitások, amelyek súlyosabbak vagy akár életet veszélyeztetők lehetnek (különösen a stomatitis és a hasmenés). Súlyos esetekben le kell állítani az 5‑fluorouracilt és a folinsavat, és intravénás támogató kezelést kell kezdeni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal beszéljék meg kezelőorvosukkal, ha stomatitis (enyhe vagy középsúlyos fekélyek) és/vagy naponta kétszeri hasmenés (vizes széklet vagy székelés) jelentkezik.

Nátrium:

A Fluorouracil Accord injekció 7,78mmol (178,2mg) nátriumot tartalmaz a maximális napi adagban (600mg/m²). Ezt figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik ellenőrzött nátriumtartalmú diétán vannak.

Brivudin és szorivudin

A brivudin, a szorivudin vagy azok hasonló kémiai szerkezetű analógjai a DPD irreverzibilis gátlását okozzák, aminek eredményeként szignifikánsan megnő a fluorouracil expozíciója. Ennek következtében fokozódnak a fluoropirimidinnel kapcsolatos, potenciálisan végzetes kimenetellel járó toxikus hatások. Emiatt vagy másik antivirális terápia használandó, vagy várni kell legalább 4hetet a brivudin, a szorivudin és analógjaik alkalmazása, illetve a fluorouracil-kezelés megkezdése között (lásd 4.3pont). Amennyiben fluorouracillal kezelt betegnél véletlenül a DPD aktivitását gátló nukleozid-analógok alkalmazására kerül sor, megfelelő intézkedéseket kell tenni a fluorouracil toxicitásának mérséklésére. Azonnali kórházi felvétel javasolt.

Citotoxikus szerek

Számos hatóanyag esetében számoltak be arról, hogy biokémiailag módosítja a fluorouracil tumorellenes hatásosságát vagy toxicitását. Ezen gyakori gyógyszerek közé tartozik a metotrexát, a metronidazol, a folinsav, az alfa-interferon és az allopurinol.

Kalcium-folinát (folinsav)

A folinsav fokozza a fluorouracil kötődését a timidilát-szintázhoz. Az 5-fluorouracil hatásossága és toxikussága is növekedhet, ha folinsavval együtt alkalmazzák. Kifejezettebben jelentkezhetnek a mellékhatások, és súlyos hasmenés fordulhat elő. Életet veszélyeztető hasmenéses eseteket figyeltek meg, ha 600mg/m² fluorouracilt (heti egy iv. bólus) adtak folinsavval együtt.

Más mieloszuppresszív szerekkel kombinálva szükséges az adagolás megváltoztatása. Az egyidejűleg vagy korábban alkalmazott sugárkezelés miatt szükség lehet a dózis csökkentésére. Fokozódhat az antraciklinek kardiotoxicitása.

A fluorouracil nem alkalmazható klozapinnal kombinálva, mert fokozott az agranulocytosis kockázata.

Az agyi infarktus fokozott előfordulásáról számoltak be olyan oropharyngealis daganatos megbetegedésben szenvedő páciensek esetében, akiket fluorouracillal és ciszplatinnal kezeltek.

Fenitoin

A fenitoin szintjét rendszeresen monitorozni kell a fluorouracilt kapó betegeknél, továbbá szükség lehet a fenitoin dózisának csökkentésére. Fenitoin és fluorouracil, illetve analógjai egyidejű alkalmazása esetén beszámoltak a fenitoin megemelkedett plazmakoncentrációjával összefüggő toxicitásról. Nem végeztek formális vizsgálatokat a gyógyszerek közti kölcsönhatás tanulmányozására fenitoinnal, azonban a kölcsönhatás feltételezett mechanizmusa a CYP2C9 vagy a CYP2C19 izoenzim fluorouracil általi gátlása (lásd 4.4pont).

Warfarin

A protrombinidő és az INR jelentős emelkedéséről számoltak be néhány olyan betegnél, akiknél a fluorouracil adagolásának megkezdése után warfarin-terápiát állítottak be. A fluorouracilt alkalmazó betegeknél rendszeresen monitorozni kell a warfarinnal vagy egyéb kumarinszármazékkal végzett kezelésre adott megfelelő véralvadás-gátlási választ.

Cimetidin, metronidazol és interferon hatására nőhet az 5-fluorouracil plazmaszintje, és ezért fokozódhat az 5-fluorouracil toxicitása.

A fluorouracil fokozza az egyéb citosztatikus gyógyszerek és a sugárkezelés hatását (lásd 4.2pont).

Ciklofoszfamidot, metotrexátot és 5-fluorouracilt kapó betegeknél a tiazid diuretikumok alkalmazása a granulociták számának kifejezettebb csökkenését eredményezte azokhoz a betegekhez viszonyítva, akik nem kaptak tiazidokat.

Gyakran figyeltek meg hepatotoxicitást (az alkalikus foszfatázok, transzaminázok vagy a bilirubin szintjének emelkedése) azoknál a betegeknél, akik levamizollal kombinált 5-fluorouracilt kaptak.

Emlőrákos betegeknél arról számoltak be, hogy ciklofoszfamidot, metotrexátot, 5-fluorouracilt és tamoxifént tartalmazó kombinált kezelés fokozza a thromboemboliás események kockázatát.

Súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető mucositis fordulhat elő vinorelbin és 5-fluorouracil/folinsav együttes alkalmazása után.

Az immunológiailag legyengült betegek nem olthatók be élő vakcinával.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne essenek teherbe a fluorouracil-kezelés során, továbbá alkalmazzanak nagy hatásosságú fogamzásgátlási módszert a fluorouracil-kezelés ideje alatt és utána még legalább 6hónapig. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt teherbe esik, a beteget teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyről, továbbá genetikai tanácsadás ajánlott, amennyiben indokolt és elérhető.

Terhesség

A fluorouracil terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Terhes nőknél nem végeztek megfelelő és jól szabályozott vizsgálatokat, mindazonáltal beszámoltak magzati defektusokról és vetélésekről. Az állatokkal végzett vizsgálatokban megfigyelt teratogén hatások alapján a fluorouracilt olyan szernek kell tekinteni, amely magzati malformációkat okozhat (lásd 5.3pont). A fluorouracil terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál. Beszámoltak sikeres terhességről olyan betegeknél, akik a második és a harmadik trimeszter során részesültek kemoterápiában.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a fluorouracil átjut-e az anyatejbe, ezért abba kell hagyni a szoptatást, ha az anya fluorouracil-kezelésben részesül (lásd 4.3pont).

Termékenység

A fluorouracil gonádokra és reprodukciós képességekre embernél kifejtett hatásai nem teljesen ismertek. Állatokkal végzett vizsgálatok alapján azonban a termékenység károsodására lehet számítani férfiaknál és nőknél egyaránt (lásd 5.3pont). Emellett a DNS-, az RNS- és a fehérjeszintézist gátló szerek (mint amilyen a fluorouracil is) feltehetőleg befolyásolják a gametogenezist.

A fluorouracillal kezelt férfiaknak tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől a kezelés alatt és a befejezése után még 3hónapig. A kezelés megkezdése előtt férfiaknak és nőknek is javasolt a termékenység megőrzését célzó módszerek alkalmazása, mert a fluorouracil‑kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat.

Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a készítmény hatásai hogyan befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A fluorouracil mellékhatása hányinger és hányás is lehet. A készítmény idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és látásbeli változásokat válthat ki, amelyek akadályozhatják a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

A következő mellékhatásokat észlelték és jelentették a fluorouracil injekcióval végzett kezelés során, az alábbi gyakorisággal:

Nagyon gyakori (≥1/10),

Gyakori (≥1/100 – <1/10),

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100),

Ritka (≥1/10000 – <1/1000),

Nagyon ritka (<1/10000),

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

c. Kiválasztott mellékhatások leírása

Myelosuppressio

Az előforduló myelosuppressiók kialakulásának ideje 7-10 nap között változott, nadír 9-14 nap között és a gyógyulás 21-28 nap alatt következett be.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A kardiotoxikus nemkívánatos események többnyire az első kezelési ciklus alatt vagy az azt követő órákban alakulnak ki. Fokozott a kardiotoxicitás kockázata azoknál a betegeknél, akiknek korábban szívkoszorúér-betegsége vagy cardiomyopathiája volt (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Májnekrózis halálos kimenetelű eseteit is jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A nagy dózisú, illetve hosszan tartó fluorouracil-kezelés életet veszélyeztető mérgezéses tüneteket eredményezhet, mint például: hányás, hányinger, hasmenés, gastrointestinalis fekélyesedés és vérzés, csontvelő-depresszió (beleértve: thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis).

A kezelés a készítmény alkalmazásának megszakításából és a szupportív kezelés megkezdéséből áll (lásd 4.4pont).

A fluorouracil-túladagolásnak kitett betegeket legalább 4hétig hematológiai megfigyelés alatt kell tartani. Rendellenességek kialakulása esetén meg kell tenni a megfelelő terápiás lépéseket.